JP2009504668A - Taci融合分子を用いた異常細胞増殖の処置及び予防のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
3つのレセプター、TACI(膜貫通アクチベーター又はCAML−インターラクター(interactor)、BCMA(B細胞成熟抗原)及びBAFF−R(TNFファミリーに属する、B細胞活性化因子のためのレセプター)は、2つの成長因子であるBlyS(B−リンパ球刺激因子)及びAPRIL(増殖誘導性リガンド)に対して独特の結合親和性を有するものとして同定された(Marsters et al.Curr Biol 2000;10(13):785−788;Thompson et al.Science 2001;293−21 08−2111)。TACI及びBCMAは、BLyS及びAPRILの双方に結合し、一方、BAFF−Rは、BLySのみに高い親和性で結合することができるようである(Marsters et al.Curr Biol 2000;10(13):785−788;Thompson et al. Science 2001;293:2108−2111)。結果として、BLySは3つの全てのレセプターを通してシグナル伝達することができ、一方、APRILは、TACI及びBCMAを通してシグナル伝達することができるようである。更に、BLyS及びAPRILの循環するヘテロ三量体複合体(3つのタンパク質のグループ化、BLyS及びAPRILの1つ又は2つのコピーを含む)は、全身性免疫ベースリウマチ性疾患を有する患者から採取した血清試料中で同定され、インビトロでB細胞増殖を誘導することが示された(Roschke et al. J Immunol 2002;169:4314−4321)。
多発性骨髄腫(MM)は、骨髄中のモノクローナル形質細胞の集積により特徴付けられる形質細胞新生物であり、モノクローナル免疫グロブリンの合成及び溶骨性骨病変の多発に関連する。MM細胞の過成長は、多発性腫瘍部位において、免疫不全及び骨皮質の破壊をもたらす。従来、MMは高齢者の疾病であったが、若年患者においても次第にみられるようになってきた。診断された患者は、一般的に平均余命は短い。従来の化学療法で処置された患者の平均生存期間は、約42ヶ月である。自己幹細胞移植による高用量治療の使用は、若年患者において平均生存期間を60ヶ月まで増大させる。しかし、この疾病は未だ治療不能である。
ヴァルデンストレームマクログロブリン血症(WM)は、MMに関連する症状であり、モノクローナルIgMを産生するリンパ球及び形質細胞の増殖の結果である。提示の年齢中央値は63歳であり、患者の60%以上は男性である。多くの臨床的特徴は、上昇したIgM濃度による血液の過粘稠の結果である。WMは、血清中のIgMの過剰分泌により特徴付けられる;骨髄中の過剰のリンパ形質細胞様細胞、及び肝臓及び脾臓を含む内臓器官の関与。全身性治療を必要とする患者に対する主な治療法としては、アルキル化剤又はヌクレオシドアナログ、例えばクラドリビン及びフルダラビンが挙げられる。ステロイドは、単独で又はアルキル化剤と併用して用いることができる。プラズマフェレーシスは、症候性過粘稠の処置に適応される。現在、WM患者のための治療法は存在しない。従って、WMを処置又は改善するための新規の方法を開発することが長年必要とされている。
本発明は、癌又は免疫疾患、例えば多発性骨髄腫及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症を処置又は改善する方法を含む。この方法において、患者に、ヒト免疫グロブリン定常鎖並びにBlyS及び/又はAPRILに結合するTACI細胞外ドメイン又はそのフラグメントを含んで成る、融合ポリペプチド分子、TACI−Igを含んで成る有効量の組成物を投与する。
本発明は様々な形態で具体化することができるが、以下のいくつかの実施態様に関する説明は、本開示が本発明の例示として考慮され、本発明を説明される具体的な実施態様に限定することを意図するものでないという理解の下でなされる。見出しは便宜のためだけに提供され、本発明を限定するものとして解釈されるべきでない。任意の見出しの下で説明される実施態様は、任意の他の見出しの下で説明される実施態様と組み合わせることができる。
実験動物モデルにおいてTACI−Fc5の薬理作用、毒性及び薬物動態を試験する
TACI−Fc5の呼吸パラメータへの効果を試験するために、覚醒マウスにおけるTACI−Fc5の呼吸パラメータへの無影響量(NOEL)を試験し、皮下経路により投与した場合に少なくとも80mg/kgであることを見出した。
健康なボランティアにおけるTACI−Fc5耐容量の測定
単回漸増用量試験を、健康なボランティアにおいて実施した。具体的には、TACI−Fc5を、二重盲検法でヒトにおいて試験した(健康な男性ボランティアにおける単回漸増用量試験)。この試験において、TACI−Fc5は、2.1mg、70mg、210mg及び630mg(約0.03、1、3及び9mg/kgの容量と同等)の容量で、安全且つ十分に耐性であることが示された。この試験の詳細については、以下の表1において概説する。
TACI−Fc5組成物を用いて多発性骨髄腫(MM)患者及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症(WM)患者を処置する
MM患者及びWM患者は、図1に示したプロトコルにより、連続5週間のTACI−Fc5の投与を受けた。処置は、図2に概要を示した逐次用量漸増コホート設計に従った。3人の患者は、最初の用量レベル(2mg/kg)で登録された。いったん最後の患者が彼/彼女の5回の注射を受けると、用量は増大された。
TACI−Fc5処置に対する患者の応答の評価
TACI−Fc5薬剤の初回投与の前に、以下の評価を実施した:病状に対する身体検査、例えば体重及びバイタルサインECOG一般状態、ルーチンの実験室試験、例えば血液学、血液化学尿検査、PK/PDパラメータを決定するための血液採取、併用薬の記録及び有害事象の記録。
Taci−Fc5処置に対して初期の有益な応答を有する患者の更なる処置
疾病の改善又は少なくとも安定化を示した患者は、TACI−Fc5による少なくとも更に2ラウンドの注射を受けた(図4)。初期に投与された用量レベルは、2、4、7又は10mg/kgであった(図4)。57日間のサイクルの1、8、15、22及び29日目に、TACI−Fc5を皮下注射により投与した(図5)。各サイクルを通して患者を観察した。一般的な毒性はCTCAE基準を用いて評価し、血液毒性は、Cheson(1996)基準を用いて評価した。用量規定毒性は、リンパ球減少に関連するものを除いて、グレード3の非血液学的又はグレード3の血液学的毒性を含む。1回目及び5回目の注射の後に、完全なPKプロファイルを評価した。生物学的パラメータ評価は、Mタンパク質、血清及び尿遊離軽鎖、可溶性シンデカン−1、ベータ2−ミクログルブリン、ポリクローナル免疫グロブリン、C−応答性タンパク質及びFACS分析によるリンパ球亜集団のカウントを含んでいた。通常の安全性パラメータ、例えば潜在的な抗TACI抗体を評価した。応答性の評価を、サイクル1及び3の最後に、改良したBlade基準を用いて評価した。以下のいずれかが検出された場合に、患者の症状が改善又は少なくとも安定化したと分類した:患者血液試料中の免疫グロブリンIgA、IgG、IgM又はIgD遊離軽鎖の減少;患者血液試料中の免疫固定により測定したMタンパク質の減少;患者血液試料中の電気泳動法により測定したMタンパク質の減少;患者血液試料中のLDH、可溶性シンデカン−1又はベータ−2ミクログロブリンの減少;患者のリンパ球数のフローサイトメトリーにより測定した場合の減少;患者の尿試料中の免疫固定又は電気泳動法により検出した場合のベンス・ジョーンズタンパク質の減少;患者の骨髄試料中の形質細胞又はリンパ球、PCLI、Ki−67又はBlyS/APRILレセプターの比率の減少。
Claims (12)
- (i)BlySに結合するTACI細胞外ドメイン又はそのフラグメント;及び
(ii)多発性骨髄腫を処置するのに有効な量のヒト免疫グロブリン定常領域、
を含んで成る融合分子を含んで成る組成物を患者に投与することを含んで成る、多発性骨髄腫を処置する方法。 - (iii)BlySに結合するTACI細胞外ドメイン又はそのフラグメント;及び
(iv)ヴァルデンストレームマクログロブリン血症を処置するのに有効な量のヒト免疫グロブリン定常領域、
を含んで成る融合分子を含んで成る組成物を患者に投与することを含んで成る、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症を処置する方法。 - TACI細胞外ドメインが配列番号:1の配列を有する、請求項1又は2に記載の方法。
- TACI細胞外ドメインが、配列番号:1と少なくとも50%の同一性である、請求項1又は2に記載の方法。
- ヒト免疫グロブリン定常領域が、配列番号:2の配列を有する、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記組成物を、患者の体重1kgあたり0.01mgから患者の体重1kgあたり10mgの量で投与する、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記組成物を、4週間の間隔の間に5回、前記の量で投与する、請求項6に記載の方法。
- 前記組成物を、多サイクルの間、前記の量で投与し、各サイクルが、4週間の間隔の間に5回、前記の量の組成物を投与することを含んで成る、請求項6に記載の方法。
- 前記方法が、薬剤を患者に投与することを更に含んで成る、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記薬剤が、ビスフォスフォネート、エリスロポエチン、顆粒球成長因子、顆粒球コロニー刺激因子、疼痛の管理のための薬剤、メルファラン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、サリドマイド、ヌクレオシドアナログ、及びボルテゾミブを含むがこれに限定されないプロテアソーム阻害剤から成る群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記組成物を、皮下、経口又は静脈内投与する、請求項1又は2に記載の方法。
- 患者がヒトである、請求項1又は2に記載の方法。
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