JP2009502883A - C型肝炎ウイルスの大環式インヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
ターフェロン−アルファ(IFN−α)に基づく。この併用療法は1型遺伝子のウイルスに感染した40%以上の患者に、そして2および3型遺伝子に感染したおよそ80%の患者に持続的なウイルス学的応答を生じる。1型HCVに及ぼす効果が限られている上、この併用療法には重大な副作用があり、そして多くの患者によく耐容されない。主な副作用には、インフルエンザ様症状、血液学的異常、および神経精神学的症状がある。したがって、より効果的で、便利で、しかもよく良く耐容される処置が必要とされている。
各破線(−−−−−により表される)は場合により存在しうる二重結合を表し;
XはN、CHであり、そしてXが二重結合を有する場合、これはCであり;
R1はアリールまたは飽和、一部不飽和もしくは完全に不飽和の5もしくは6員の単環式または9〜12員の二環式複素環式環系であり、ここで該環系は1個の窒素を含み、そして場合により酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで残る環員は炭素原子であり;ここで該環系は場合により任意の炭素または窒素環原子上で、C3−7シクロアルキル、アリール、Het、−C(=O)−NR4aR4b、−C(=O)R6、−C(=O)OR5a、および場合によりC3−7シクロアルキル、アリール、Het、−C(=O)NR4aR4b、−NR4aR4b、−C(=O)R6、−NR4aC(=O)R6、−NR4aSOpR7、−SOpR7、−SOpNR4aR4b、−C(=O)OR5または−NR4aC(=O)OR5aで置換されてもよいC1−6アルキルから各々が独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されることができ;そしてここで、複素環式環の任意の炭素原子上の置換基はまた−OR8、−SR8、ハロ、ポリハロ−C1−6アルキル、オキソ、チオ、シアノ、ニトロ、アジド、−NR4aR4b、−NR4aC(=O)R6、−NR4aSOpR7、−SOpR7、−SOpNR4aR4b、−C(=O)OHおよび−NR4aC(=O)OR5aから選択されることもでき;
Lは直接結合、−O−、−O−C1−4アルカンジイル−、−O−C(=O)−、−O−C(=O)−NR4a−または−O−C(=O)−NR4aC1−4アルカンジイル−であり;
R2は水素、−OR5、−C(=O)OR5、−C(=O)R6、−C(=O)NR4aR4b、−C(=O)NHR4c、−NR4aR4b、−NHR4c、−NR4aSOpNR4aR4b、−NR4aSOpR7またはB(OR5)2を表し;
R3は水素であり、そしてXはCまたはCHである場合、R3はまたC1−6アルキルであることもでき;
nは3、4、5または6であり;
pは1または2であり;
各R4aおよびR4bは独立して水素、C3−7シクロアルキル、アリール、Het、場合によりハロ、C1−4アルコキシ、シアノ、ポリハロC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、アリールもしくはHetで置換されてもよいC1−6アルキルであり;あるいはR4aおよびR4bはそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニル−ピペラジニル、およびモルホリニルを形成し;ここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されること
ができ;
R4cはC3−7シクロアルキル、アリール、Het、−O−C3−7シクロアルキル、−O−アリール、−O−Het、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり、ここで該C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは各々場合により−C(=O)OR5、C3−7シクロアルキル、アリールまたはHetで置換されることができ;
R5は水素;C2−6アルケニル;Het;場合にC1−6アルキルで置換されてよいC3−7シクロアルキル;または場合によりC3−7シクロアルキル、アリールまたはHetで置換されてもよいC1−6アルキルであり;
R5aはC2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、Het、または場合によりC3−7シクロアルキル、アリールまたはHetで置換されてもよいC1−6アルキルであり;
R6は水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキルまたはアリールであり;
R7は水素;ポリハロC1−6アルキル;アリール;Het;場合によりC1−6アルキルで置換されてもよいC3−7シクロアルキル;または場合によりC3−7シクロアルキル、アリールまたはHetで置換されてもよいC1−6アルキルであり;
基または基の一部としてのアリールはフェニル、ナフチル、インダニルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフチルであり、その各々は場合によりハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ポリハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル、アジド、メルカプト、C3−7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されることができ;ここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されることができ;そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されることができ;
基または基の一部としてのHetは窒素、酸素および硫黄から各々が独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の飽和、一部飽和もしくは完全に不飽和の複素環式環であり、該複素環式環は場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで全体として基Hetは場合によりハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ポリハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルよりなる群から各々が独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されることができ;ここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されることができ;そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されることができる]
により表すことができるHCV複製のインヒビター、そのN−オキシド、塩および立体化学的異性体に関する。
とが予想されるという現在では一般的な考え方とは反対である。
また本発明はHCV複製を阻害する薬剤を製造するための式(I)の化合物、そのN−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体または立体化学的異性体の使用に関する。あるいは本発明は温血動物におけるHCV複製の阻害法に関し、該方法は有効量の式(I)の化合物、またはそのN−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体または立体化学的異性体を投与することを含んでなる。
ルボキシアセチルがある。ベンゾイル上の置換基の例には、環の窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の3−もしくは4−位に結合されるモルホリノおよびピペラジノがある。
(a)R3が水素であり;
(b)Xが窒素であり;
(c)Lが−O−であり;
(d)二重結合が炭素原子7と8との間に存在する。
(a)R3が水素であり;
(b)XがCHであり;
(c)Lが−O−であり;
(d)二重結合が炭素原子7と8との間に存在する。
(a)R1はフェニル、ナフチル(ナフタ−1−イルまたはナフタ−2−イルのような)、キノリニル(特にキノリン−4−イル)、イソキノリニル(特にイソキノリン−1−イル)、キナゾリニル(特にキナゾリン−4−イル)、ピリジル(特に3−ピリジル)、ピリミジニル(特にピリミジン−4−イル)、ピリダジニル(特にピリダジン−3−イルおよびピリダジン−2−イル)、[1,8]ナフチリジニル(特に[1,8]ナフチリジン−4−イル)である;
(a)(b)R1がトリアゾリル(特にトリアゾ−ル−1−イル、トリアゾ−ル−2−イル)、テトラゾリル(特にテトラゾール−1−イル、テトラゾール−2−イル)、6−オキソ−ピリダジン−1−イル、ピラゾリル(特にピラゾール−1−イル)またはイミダゾリル(特にイミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル)である;
(c)R1が
aR4b、−C(=O)NR4aR4b、フェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、ハロフェニル、ピリジル、C1−4アルキルピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、C1−4アルキルピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、C1−6アルキル−ピラゾリル、チアゾリル、C1−6アルキルチアゾリル、シクロプロピルチアゾリル、またはモノもしくはジC1−6アルキル−アミノチアゾリルでモノ、ジまたはトリ置換されてもよく;そしてここでモルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル基は、場合により1もしくは2個のC1−C6アルキル(特に1もしくは2個のメチル)基で置換されることができる式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループである。
(d−1)式
(d−2)式
(d−3)式
(d−4)式
あるいは特に(d−4−a)式
(d−5)式
式中、基(d−1)〜(d−5)、ならびに(d−4−a)および(d−5−a)において:
各R1a、R1b、R1b’、R1d、R1d’、R1e、R1fは、独立して式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループの定義において特定するR1の単環式もしくは二環式環系上の可能な置換基として挙げたものから選択される任意の置換基であり;
あるいは特に、式中、基(d−1)〜(d−5)、ならびに(d−4−a)および(d−5−a)において:
R1bおよびR1b’は独立して水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NR4aR4b(特にアミノまたはモノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ)、−C(=O)NR4aR4b、(特にアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル)、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−C(=O)OHまたは−C(=O)OR5a(特に式中、R5aがC1−6アルキルである)であることができ;
式中、上で、またはこれから挙げる各R4a、R4b、R5aは独立して、式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループの定義で定める通りであり;
あるいは特に、式中、基(d−1)〜(d−5)、ならびに(d−4−a)および(d−5−a)において:
R1aは水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、モノC1−6アルキルアミノ、アミノ、C3−7シクロアルキル、アリールまたはHetであり;
さらに具体的にはR1aはC1−6アルコキシ、アリールまたはHetであり;中でも興味深いのは、式中、R1aがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニル、ピリジル、
チアゾリル、ピラゾリルである態様であり、各々が式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループの定義で特定するように置換され;具体的態様では、該アリールまたはHetは各々独立して場合により、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニルで置換されてもよく;そしてここで、モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されることができ;そして特にR1aは基Hetであることができ;ここでHetはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニルを含むことができ;そしてここでモルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されることができる;
本発明の態様は、式中、R1aが基
具体的には各R1cは水素、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ポリハロC1−6アルキル(特にトリフルオロメチル)、−NR4aR4b(特にアミノまたはモノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ)、−C(=O)NR4aR4b、(特にアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル)、ニトロ、ヒドロキシ、−C(=O)OHまたは−C(=O)OR5a(特に式中、R5aがC1−6アルキルである)、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル(特に4−メチルピペラジニル)であることができ;そしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されることができ;
さらに具体的には、各R1cは水素、ハロ、C1−6アルキル、アミノ、またはモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニルであることができ;そしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換さ
れることができ;そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合により、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノから各々独立して選択される1、2もしくは3個の(特に1もしくは2個の)置換基で置換されることができ;
さらに具体的には、各R1cは水素、ハロ、C1−6アルキル、アミノ、またはモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニルであることができ;そしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されることができ;
そしてR1cが窒素原子上で置換される場合、置換基は好ましくは炭素原子またはその炭素原子の1つを介して窒素に結合される炭素含有の置換基であり;
具体的には各R1dおよびR1d’は独立して水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロであることができるか:
あるいはさらに具体的には(d−3)中の各R1dは水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロであることができ;
具体的にはR1eは水素、C1−6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル(特に4−メチルピペラジニル)であることができ;そしてここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されることができ;
好ましくは各R1bはC1−6アルコキシ、より好ましくはメトキシであり;
具体的にはR1fは水素、C1−6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル(特に4−メチルピペラジニル)またはモルホリニルであることができる。
(e)場合により式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループの定義で特定するようなR1の単環式または二環式環系上の可能な置換基として挙げたものの中から選択される1、2、3もしくは4(または1、2もしくは3)個の置換基で置換されてもよいイソキノリニル(特に1−イソキノリニル)である、
式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループである。
(e−1)式
R9a、R9b、R9cは互いに独立して、式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループの定義で特定するようなR1の単環式または二環式環系上の可能な置換基として挙げたものの中から選択される任意の置換基であり;特に
R9aは上で特定したR1aと同じ意味を有し:特にこれはアリールまたはHetであることができ、そのいずれも場合により式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループの定義で特定するようなアリールまたはHetの置換基として挙げた任意の基で置換されてもよく(置換基の数も含む);具体的には該アリールまたはHetは、1、2もしくは3(特に1)個の基または基R10で置換されることができ;ここで該R10は上記で定義するような式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループの定義で特定するようなアリールまたはHetの置換基として挙げた任意の基であり;すなわち特にR10は水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、場合によりC1−6アルキルでモノもしくはジ置換されてもよいアミノ、またはアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニルであり;ここでまたHetは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル(例えば4−メチルピペラジニル)またはモルホリニルを含み;そしてここでモルホリニルまたはピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されることができ;そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノから各々独立して選択される1、2もしくは3(特に1もしくは2)個の(置換基で置換されることができ;
R9bは上で特定したようなR1bと同じ意味を有することができ;特にこれは水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、Het、ハロ(例えばブロモ、クロロまたはフルオロ)であることができ;
R9cは上で特定したようなR1cと同じ意味を有することができ;特にこれは水素またはC1−6アルコキシであることができる。
、上で特定した任意の基(q)、(q’)、(q’−1)、(q−1)、(q−2)、(q−3)、(q−4)、ならびに
式中、R9bが水素またはハロ(例えばブロモ)であり、そしてR9cが水素またはC1−6アルコキシ(例えばメトキシ)である式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループである。
R9bが水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、メチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルである式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループである。
(f)場合により式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループの定義で特定されるようなR1の単環式もしくは二環式環系上の可能な置換基として挙げたものから選択される1、2、3もしくは4(または1、2もしくは3)個の置換基で置換されてもよいキナゾリニル(特にキナゾリン−4−イル)である式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループである。
(f−1)
(f−1−a)
R9a、R9bおよびR9cは、イソキノリニルであるR1と関連して上に述べた意味を有する(基(e−1)、(e−1−a)等のような)。
R10は、水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−メチルピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニルであり;ここでピペリジニル、モルホリニルは場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されることができ;そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合により、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノから各々独立して選択される(特にC1−6アルキルから選択される)1、2もしくは3(特に1もしくは2)個の置換基で置換されることができ;
R9bは水素、ハロゲン、C1−6アルキル(好ましくはメチル)、C3−7シクロアルキル、アリール、Het、ハロ(特にブロモ、クロロまたはフルオロ)であり;
R9cは水素またはC1−6アルコキシである。
ここでこれらの基におけるR10は上記定義の通りであるか、または特に水素、C1−6アルキル(メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルのような)、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、N−メチルピペラジニルまたはモルホリニル、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノまたはアミノカルボニル、モノまたはジC1−6アルキルアミノ−カルボニルである。
R9bが水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、メチル、エチル、プロピルまたはトリフルオロメチルである式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループである。
R1hは水素、−NR4aR4b、C3−7シクロアルキル、アリール、Het、または場合によりC3−7シクロアルキル、アリールまたはHetで置換されてもよいC1−6アルキルであり;そして
R4a、R4b、R6およびR7は上記定義の通りである、
式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループである。
式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループである。
R9eは水素、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルまたはハロであり;
R9fは−COOH−、−C(=O)OR6a、ハロ、Hetまたはアリールであり;ここでHetおよびアリールは本明細書に定義する通りであり、そして
R6aはHまたはC1−6アルキルであり、好ましくはR6aはメチルまたはエチルである、
式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループである。
式中、Lが−O−(C=O)−NHであり、そしてR1が式:
WはアリールまたはHetであるか、あるいはWは−COOHまたは−COOR6aであり、ここでR6aはC1−6アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループである。
(a)R2が−NHR4cであり、特に式中、R4cがC1−6アルキル、アリール、Het、C1−6アルコキシ、−O−アリールまたは−O−Hetであり;
(b)R2が−OR5であり、特に式中、R5がメチル、エチルまたはtert−ブチルのようなC1−6アルキルであり、そして好ましくは式中、R5が水素であり;
(c)R2が−NHS(=O)2R7であり、特に式中、R7がC1−6アルキル、場合によりC1−6アルキルで置換されてもよいC3−7シクロアルキル、またはアリールであり、例えば式中、R7はメチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピルまたはフェニルであり;
(d)R2が−CO(=O)OR5、−C(=O)R6、−C(=O)NR4aR4bまたは−C(=O)NHR4cであり、式中、R4a、R4b、R4c、R5またはR6は上記定義の通りであり、そしてR2は好ましくは−C(=O)NHR4cであり、ここでR4cはシクロプロピルであり;
(e)R2が−NHS(=O)2NR4aR4bであり、特に式中、R4aおよびR4bは互いに独立して、水素、C3−7シクロアルキルまたはC1−6アルキル、例えばNHS(=O)2N(C1−3アルキル)2である、
式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループである。
(a)R3が水素であり;
(b)R3がC1−6アルキル、好ましくはメチルである、
式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループである。
(a)XがN、C(Xは二重結合を介して結合されている)またはCH(Xは単結合を介して結合されている)であり、そしてR3が水素であり;
(b)XがC(Xは二重結合を介して結合されている)であり、そしてR3がC1−6アルキル、好ましくはメチルである、
式(I)の化合物または式(I)の化合物の任意のサブグループである。
製造することができる。第1にエステル(I−d−2−a)(これはR6がC1−4アルキルである式(I−d−2)の中間体である)を、対応するアルコール(3)に、例えばLiAlH4またはNaBH4のような水素化金属錯体を用いて還元し、続いて穏やかな酸化剤、例えばMnO2を用いた酸化反応に供し、これにより中間体(I−d−3)を得る。
チルオキシ−1,2−ジヒドロキノリン(IIDQ)を使用して行われる。古典的な無水物の手順とは異なり、EEDQおよびIIDQは塩基も低温反応も必要としない。典型的にはこの手順には有機溶媒(広い種類の溶媒を使用することができる)中、等モル量のカルボキシルおよびアミン成分を反応させることが関与する。次いでEEDQまたはIIDQが過剰で加えられ、そして混合物は室温で撹拌される。
1)ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびp−トルエンスルホニルのようなアシル基;
2)ベンジルオキシカルボニル(CbzまたはZ)および置換ベンジルオキシカルボニル、および9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)のような芳香族カルバメート基;
3)tert−ブトキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニルおよびアリルオキシカルボニルのような脂肪族カルバメート基;
4)シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルのような環式アルキルカルバメート基;
5)トリフェニルメチル、ベンジルまたは4−メトキシベンジルのような置換ベンジルのようなアルキル基;
6)トリメチルシリルまたはt.Buジメチルシリルのようなトリアルキルシリル;および
7)フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルのようなチオール含有基
のような種々のN−保護基により保護されることができる。
P1およびP2基礎単位は、上記の手順に従いアミド形成反応を使用して結合される。P1基礎単位はカルボキシル保護基PG2((12b)でのような)を有することができ、またはすでにP1’基に結合されてもよい((12c)のように)。L2は上で特定したようなN−保護基(PG)または基(b)である。L3はヒドロキシ、−OPG1または上に特定する基−L−R1である。以下の任意の反応スキームにおいて、L3がヒドロキシである場合、各反応工程の前に、これは基−OPG1として保護することができ、そして所望により続いて遊離のヒドロキシ官能基に脱保護して戻される。上記と同様に、ヒドロキシ官能基は基−L−R1に転換され得る。
つ炭素が単結合により結合されている場合(P2はシクロペンタン部分である)、PG2aおよびL3は一緒になって結合を形成し、そしてP2基礎単位は式:
ピロリジン部分を有するP2基礎単位に関して、P3およびP2またはP3およびP2−P1基礎単位は、(5a)と(5b)とのカップリングについて上に記載した手順に従い、カルバメート形成反応を使用して結合される。ピロリジン部分を有するP2基礎単位のカップリングに関する一般手順は、L3が上に特定され、そしてL4が基−O−PG2、基
P2基礎単位は、基−L−R1で置換したピロリジン、シクロペンタンまたはシクロペンテン部分のいずれかを含む。
分割することができ、そして生じた立体異性体はさらに上記のように処理することができる。(17d)のOHおよびCOOH基は、シスの位置である。トランスの類似体は、例えばミツノブ反応を適用することによるように、立体化学を逆転するOPG1またはLR1を導入する反応において、特異的な試薬を使用することによりOH官能基を持つ炭素で立体化学を逆転することにより製造することができる。
キシ、カルボキシル保護基−OPG2または−OPG2aを表すことができ、あるいはL5は上に特定するような基(d)または(e)のようなP1基を表すこともでき、あるいはL5aは上に特定するような基(b)のようなP3基を表すこともできる。基PG2およびPG2aは上で特定した通りである。基L5およびL5aがPG2またはPG2aである場合、それらは各基が他方に向けて選択的に開裂可能となるように選択される。例えばL5およびL5aの1つはメチルまたはエチル基であることができ、そして他方がベンジルまたはt.ブチル基であることができる。
ニリン(22a)を得る。
礎単位段階、または基礎単位を集成および/または環化した後に行うことができる。1つの手順では、ピロリジン誘導体(4a)、(XI)、(XVI)、(XXV)またはヒドロキシであるL3基を有する任意の中間体を、ハロゲン化剤、例えば塩化ホスホリル等、またはアリールスルホニルクロライド、例えばトシルクロライドのような脱離基導入試薬と反応させる。このように形成された中間体を次いで、水素で置換された環の窒素(すなわちN−H)を有する複素環と反応させる。
そのようなイソキノリンの合成法は、N.Briet et al.,Tetrahedron,2002,5761に記載され、そして以下に示され、ここでR1a、R1bおよびR1b’は、R1基上の置換基について本明細書に定める意味を有するイソキノリン部分上の置換基である。
P1断片の製造に使用したシクロプロパンアミノ酸は市販されているか、または技術的に知られている手順を使用して製造することができる。
P3基礎単位は市販されているか、または当業者に知られている方法に従い生成することができる。
するジアステレオマー塩に転換することができる。該ジアステレオマー塩形は、続いて例えば選択的または分別的結晶化により分離され、そしてエナンチオマーはそれらからアルカリまたは酸により遊離される。式(I)の化合物のエナンチオマー形を分離する代替的様式には、液体クロマトグラフィー、特にキラルな固定相を使用した液体クロマトグラフィーが関与する。該純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起こるならば、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもできる。好ましくは特異的な立体異性体を望む場合、該化合物は立体特異的な製造法により合成され得る。これらの方法にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を有利に使用する。
、口を通して吸入または通気により投与するために適合した製薬学的組成物も提供する。好ましくは本発明の化合物は、噴霧化またはエーロゾル化された用量で溶液の吸入を介して投与される。
ができる。薬剤または処置法としての該使用は、ウイルス感染、特にHCV感染に関連する状態を克服するために、ウイルスに感染した個体またはウイルス感染が疑われる個体への有効量の全身投与を含んでなる。
)、Alfaferon(商標)、IFN−ベータ(商標)、Feron(商標)等のようなα−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、ω−インターフェロン等を含む天然および組換えインターフェロンのアイソフォーム化合物;PEGインターフェロン−α−2a(Pegasys(商標))、PEGインターフェロン−α−2b(PEG−Intron(商標))、ペグ化IFN−α−con1等のようなポリエチレングリコール誘導化(ペグ化)インターフェロン化合物;アルブミン融合インターフェロンであるアルブフェロン(albuferon)α等のようなインターフェロン化合物の長期作用製剤および誘導化;レシクモド(resiquimod)のような細胞中のインターフェロンの合成を刺激する化合物;インターロイキン;SCV−07等のような1型ヘルパーT細胞応答の発生を強化する化合物;CpG−10101(アクチロン:actilon)、イサトリビン(isatoribine)等のようなトル(TOLL)様受容体アゴニスト;サイモシンα−1;ANA−245;ANA−246;ヒスタミンジヒドロクロライド;プロパゲルマニウム;テトラクロロデカオキシド;アンプリゲン(ampligen);IMP−321;KRN−7000;シバシル、XTL−6865等のような抗体;およびInnoVac C、HCV E1E2/MF59等のような予防用および治療用ワクチンを含む。
分は別個に配合され、そして製剤を同時に投与することができ、あるいは両方を含有し、そして所望によりさらなる有効成分を含有する1つの製剤を提供することができる。
投与間隔の間に測定される最低(最少)濃度と定義する。Cmaxは投与間隔の間に測定される最高(最大)濃度と定義する。AUCは定めた期間に関する血漿濃度−時間曲線下の面積と定める。
1,3−ジクロロ−6−メトキシイソキノリン(6)の合成
工程A
工程B
工程C
工程D
工程E
4−ブロモ−1−ヒドロキシ−6−メトキシイソキノリン(7)の合成
O−(ヘキサ−5−エニル)−O−(スクシンイミジル)カーボネート(8)の合成
O−(ヘキサ−5−エニル)−O−(4−ニトロフェニル)カーボネート(9)の合成
洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(AcOEt/ヘキサン勾配、10:90から15:85)、0.97g(73%)の目的生成物9をわずかに黄色い油として得た:1H NMR(CDCl3,at 298K)8.28(m,2H),7.38(m,2H),5.81(m,1H),5.02(m,2H),4.30(t,2H),2.13(m,2H),1.78(m,2H),1.54(m,2H)。
工程A
工程B
工程C
工程D
工程E
工程F
工程A
工程B
工程C
工程D
工程E
3−オキソ−2−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(27)の合成
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ1.45(s,9H),1.90(d,J=11.0Hz,1H),2.10−2.19(m,3H),2.76−2.83(m,1H),3.10(s,1H),4.99(s,1H);13C−NMR(75.5MHz,CD3OD)δ27.1,33.0,37.7,40.8,46.1,81.1,81.6,172.0,177.7。
2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−4−メトキシ−3−メチル−安息香酸メチルエステル(28)
チルエステル(878mg、4.5ミリモル)を加え、そして混合物を5時間、還流した。水を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、そして蒸発させ、そして得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、1:1のエーテル−ペンタンで溶出し、これにより純粋な表題化合物を得た(870mg、61%)。MS(M+H+)318.
2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−4−メトキシ−3−メチル−安息香酸(29)
2−(4−フルオロ−フェニル)−7−メトキシ−8−メチル−キナゾリン−4−オール(30)
実施例10:置換キナゾリン−4−オールの製造に関する一般的手順
実施例12:7−メトキシ−8−メチル−2−ピリジン−4−イル−キナゾリン−4−オール(32)
実施例13:7−メトキシ−8−メチル−2−エチル−キナゾリン−4−オール(33)
1H−NMR DMSO−D6δ1.2(m,3H),2.38(s,3H),2.6(m,2H),3.90(s,3H),7.18(d,2H),7.96(d,2H),11.88(s,1H)。
実施例14:7−メトキシ−8−メチル−2−(4−メトキシフェニル)−キナゾリン−4−オール(34)
実施例15:8−メトキシ−2−フェニル−キナゾリン−4−オール(35)
1H−NMR DMSO−D6δ3.97(s,3H),7.39−7.72(m,6H),8.19(m,2H),12.48(s,1H)。
実施例16:2−(3−フルオロ−フェニル)−7−メトキシ−8−メチル−キナゾリン−4−オール(36)
実施例17:2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−7−メトキシ−8−メチル−キナゾリン−4−オール(37)
実施例18:7−メトキシ−8−メチル−キナゾリン−4−オール(38)
レプリコンアッセイ
式(I)の化合物は、細胞アッセイでHCV RNA複製の阻害における活性について調査した。このアッセイは、式(I)の化合物が細胞培養で機能するHCVレプリコンに対して活性を表すことを示した。細胞アッセイは、マルチ−ターゲットスクリーニング法で、Lohmann et al.により(1999)Science vol.285pp.110−113に記載され、Krieger et al.(2001)Journal of Virology 75:4614−4624に記載されているように修飾したバイシストロニック(bicistronic)な発現構築物に基づいた。本質的に方法は以下の通りである。
このインビトロアッセイの目的は、本発明の化合物によるHCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体の阻害を測定することである。このアッセイは本発明の化合物がHCV NS3/4Aタンパク質溶解活性の阻害にいかに効果的であるかの指標を提供する。
〜7で提供する番号と同じ番号を付ける。試験した化合物の活性も表す。
Claims (18)
- 式
各破線(−−−−−により表される)は場合により存在しうる二重結合を表し;
XはN、CHであり、そしてXが二重結合を有する場合、これはCであり;
R1はアリールまたは飽和、一部不飽和もしくは完全に不飽和の5もしくは6員の単環式または9〜12員の二環式複素環式環系であり、ここで該環系は1個の窒素を含み、そして場合により酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで残る環員は炭素原子であり;ここで該環系は場合により任意の炭素または窒素環原子上で、C3−7シクロアルキル、アリール、Het、−C(=O)−NR4aR4b、−C(=O)R6、−C(=O)OR5a、および場合によりC3−7シクロアルキル、アリール、Het、−C(=O)NR4aR4b、−NR4aR4b、−C(=O)R6、−NR4aC(=O)R6、−NR4aSOpR7、−SOpR7、−SOpNR4aR4b、−C(=O)OR5または−NR4aC(=O)OR5aで置換されてもよいC1−6アルキルから各々が独立して選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されることができ;そしてここで、複素環式環の任意の炭素原子上の置換基はまた−OR8、−SR8、ハロ、ポリハロ−C1−6アルキル、オキソ、チオ、シアノ、ニトロ、アジド、−NR4aR4b、−NR4aC(=O)R6、−NR4aSOpR7、−SOpR7、−SOpNR4aR4b、−C(=O)OHおよび−NR4aC(=O)OR5aから選択されることもでき;
Lは直接結合、−O−、−O−C1−4アルカンジイル−、−O−C(=O)−、−O−C(=O)−NR4a−または−O−C(=O)−NR4aC1−4アルカンジイル−であり;
R2は水素、−OR5、−C(=O)OR5、−C(=O)R6、−C(=O)NR4aR4b、−C(=O)NHR4c、−NR4aR4b、−NHR4c、−NR4aSOpNR4aR4b、−NR4aSOpR7またはB(OR5)2を表し;
R3は水素であり、そしてXはCまたはCHである場合、R3はまたC1−6アルキルであることもでき;
nは3、4、5または6であり;
pは1または2であり;
各R4aおよびR4bは独立して水素、C3−7シクロアルキル、アリール、Het、
場合によりハロ、C1−4アルコキシ、シアノ、ポリハロC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、アリールもしくはHetで置換されてもよいC1−6アルキルであり;あるいはR4aおよびR4bはそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニル−ピペラジニル、およびモルホリニルを形成し;ここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されることができ;
R4cはC3−7シクロアルキル、アリール、Het、−O−C3−7シクロアルキル、−O−アリール、−O−Het、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり、ここで該C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは各々場合により−C(=O)OR5、C3−7シクロアルキル、アリールまたはHetで置換されることができ;
R5は水素;C2−6アルケニル;Het;場合によりC1−6アルキルで置換されてもよいC3−7シクロアルキル;または場合によりC3−7シクロアルキル、アリールまたはHetで置換されてもよいC1−6アルキルであり;
R5aはC2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、Het、または場合によりC3−7シクロアルキル、アリールまたはHetで置換されてもよいC1−6アルキルであり;
R6は水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキルまたはアリールであり;
R7は水素;ポリハロC1−6アルキル;アリール;Het;場合によりC1−6アルキルで置換されてもよいC3−7シクロアルキル;または場合によりC3−7シクロアルキル、アリールまたはHetで置換されてもよいC1−6アルキルであり;
基または基の一部としてのアリールはフェニル、ナフチル、インダニルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフチルであり、その各々は場合によりハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ポリハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル、アジド、メルカプト、C3−7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されることができ;ここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されることができ;そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されることができ;
基または基の一部としてのHetは窒素、酸素および硫黄から各々が独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の飽和、一部飽和もしくは完全に不飽和の複素環式環であり、該複素環式環は場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、そしてここで全体として基Hetは場合によりハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ポリハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル、C3−7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルよりなる群から各々が独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されることができ;ここでモルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されることができ;そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノから各々独立して
選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されることができる]
を有する化合物、そのN−オキシド、付加塩および立体化学的異性体。 - Lが−O−、−O−CO−または直接結合である請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- (f)R2が−NHR4cであり、ここでR4cがC1−6アルキル、アリール、Het、C1−6アルコキシ、−O−アリールまたは−O−Hetであるか;あるいは
(g)R2が−OR5であり、ここでR5がメチル、エチル、tert−ブチルまたは水素であるか;あるいは
(h)R2が−NHS(=O)2R7であり、ここでR7がメチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピルまたはフェニルであるか;あるいは
(i)R2が−C(=O)OR5、−C(=O)R6、−C(=O)NR4aR4bまたは−C(=O)NHR4cであり、ここでR4a、R4b、R4c、R5またはR6が請求項1〜4のいずれか1項で定義した通りであり、そしてR4cがシクロプロピルであるか;あるいは
(j)R2が−NHS(=O)2NR4aR4bであり、ここでR4aおよびR4bは各々独立して水素、C3−7シクロアルキルまたはC1−6アルキルである、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - nが4または5である請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- XがNである請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- XがCHであり、そしてXとR3を持つ炭素原子との間の結合が単結合である請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が水素である請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- N−オキシドまたは塩以外である請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- (a)請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩;および
(b)リトナビルまたはその製薬学的に許容され得る塩
を含んでなる組み合わせ。 - 担体、および有効成分として抗ウイルス的に有効な量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または請求項13に記載の組み合わせを含んでなる製薬学的組成物。
- 薬剤として使用するための請求項1〜12のいずれかに記載の化合物または請求項13
に記載の組み合わせ。 - HCVの複製を阻害する薬剤を製造するための請求項1〜12のいずれかに記載の化合物または請求項13に記載の組み合わせの使用。
- 有効量の請求項1〜12のいずれかに記載の化合物または請求項13に記載の組み合わせの有効量の各成分を投与することを含んでなる温血動物におけるHCV複製の阻害方法。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の製造法であって:
(a)以下の反応スキームに概略するように、式(I−i)の化合物であるC7とC8との間の結合が二重結合である式(I)の化合物を、C7とC8との間の二重結合を、特にオレフィン複分解反応を介して形成すると同時に大環に環状化することにより製造し:
(c)式(I−d−1)により表されるR2が−NR5aR5b、−NHR5c、−NHSOpNR5aR5b、−NR5aSOpR8を表す(これらの基は集合的に−NR2−aR2−bにより表される)式(I)の化合物を、Gが基:
(f)Lがウレタン基である(Lが−O−C(=O)−NR5a−である)式(I)の化合物を、中間体(4a)をアミン(4c)または(4d)とカルボニル導入剤の存在下で反応させることにより製造し、カルボニル導入剤は特にホスゲンまたはホスゲン誘導体を含んでなり;
(g)Lが−O−C(=O)−である式(I)の化合物を、アルコール(4a)を酸(4e)または対応するアシル化剤、特に酸無水物または酸ハライドのようなその活性な誘導体と反応させることにより製造し;
(h)Lが−O−C1−4アルカンジイル−である式(I)の化合物を、(4a)と(4f)との間のエーテル形成反応により製造し;
(i)式(I)の化合物を官能基変換反応により互いに転換し;あるいは
(j)式(I)の化合物の遊離形を酸または塩基と反応させることにより塩形態を製造する、
ことを含んでなる請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の製造法。
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