JP2009501168A - Nsaidとして作用する化合物との併用でのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤のヒト疾患治療のための使用 - Google Patents
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Abstract
Description
クロマチンの局所的リモデリングは、遺伝子の転写活性化における主要な工程の1つである。転写性タンパク質をDNAの鋳型と接触させるためには、DNAのヌクレオソームパッケージングに動的な変化を生起させる必要がある。クロマチンのリモデリングおよび遺伝子転写に影響を与える最も重要な機構の1つは、ヒストンおよびその他の細胞性タンパク質のアセチル化による翻訳後修飾ならびにそれに続くクロマチン構造の変化である(Davie,1998,Curr Opin Genet Dev 8,173−8;Kouzarides,1999,Curr Opin Genet Dev 9,40−8;StrahlおよびAllis,2000,Nature 403,41−4)。ヒストンの高アセチル化が生起した場合、疎水性アセチル基によって生じたDNAに対する静電気的引力および立体障害に変化が生じ、ヒストンとDNAとの相互作用の不安定になる。その結果、ヒストンのアセチル化によりヌクレオソームが破壊され、DNAは転写装置に接近可能となる。アセチル基の除去によって、ヒストンがDNAおよび隣接するヌクレオソームに対してより強固に結合することが可能となり、したがって、転写が抑制されたクロマチン構造を維持することが可能になる。アセチル化は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)活性を有する一連の酵素により媒介される。逆に、アセチル基は、特定のヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)酵素によって除去される。これらの機構の破壊は転写の誤調節を引き起こし、自己免疫性、炎症性、または腫瘍化や腫瘍進行などの過剰増殖性の障害を含む、様々なヒトの疾患の原因となる可能性がある。
核ホルモン受容体は、リガンド依存性転写因子であり、遺伝子発現の正および負の制御を通じて発生および恒常性を制御している。これらの調節プロセスにおける異常が、多くの疾患の原因の根底にあり、癌の発生に重要な役割を果たす。T3R、RARおよびPPARを含む多くの核内受容体は、リガンド非存在下でN−CoRおよびSMRTのようなコリプレッサー物質と相互作用することができ、これによって転写を阻害することができる。さらに、N−CoRはまた、アンタゴニスト占有プロゲステロンおよびエストロゲン受容体と相互作用することが報告されている。非常に興味深いことに、N−CoRおよびSMRTは、mSin3タンパク質およびヒストン脱アセチル化酵素をも含む大きなタンパク質複合体内に存在することが示されている(PazinおよびKadonaga,1997;Cell 89,325−8)。したがって、核内受容体がリガンドに誘導されて抑制から活性化へと切り替わることは、拮抗する酵素活性を有するコリプレッサーとコアクチベーター複合体との交換を反映している。
HDAC活性を有するこのようなコリプレッサー複合体は、核内受容体による抑制を媒介するだけでなく、Mad−1、BCL−6およびETOなどのさらなる転写因子と相互作用する。これらのタンパク質の多くは、細胞の増殖および分化の障害において主要な役割を果たしている(PazinおよびKadonaga,1997,Cell 89,325−8;HuynhおよびBardwell,1998,Oncogene 17,2473−84;Wang,J.ら,1998,Proc Natl Acad Sci USA 95,10860−5)。たとえばT3Rは、当初はウイルス性癌遺伝子v−erbAとの相同性に基づいて同定されたが、これは、野生型受容体とは対照的に、リガンドに結合するのではなく、転写の構成的リプレッサーとして機能する。さらに、RARにおける変異は、多くのヒトの癌、特に、急性前骨髄球性白血病(APL)および肝細胞癌と関連している。APL患者では、染色体転座の結果生じたRAR融合タンパク質は、前骨髄球性白血病タンパク質(PML)または前骨髄球性ジンクフィンガータンパク質(PLZF)のいずれかを含む。いずれの融合タンパク質もコリプレッサー複合体の成分と相互作用できるが、レチノイン酸を添加するとPML−RARからコリプレッサー複合体が解放されるが、一方でPLZF−RARは構成的に相互作用する。これらの知見は、レチノイン酸による治療後にPML−RAR APL患者では完全な寛解が達成されるのに対して、PLZF−RAR APL患者では反応が極めてであった理由を説明するものである(Grignaniら,1998,Nature 391,815−8;Guidezら,1998,Blood 91,2634−42;Heら,1998,Nat Genet 18,126−35;Linら,1998,Nature 391,811−4)。
ヒストンアセチル化酵素(HAT)およびヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の動員は、細胞の増殖および分化に重要な役割を果たす多くの遺伝子の動的調節における主要な要素であると考えられている。ヒストンH3およびH4のN末端テールの高アセチル化は遺伝子の活性化と相関し、脱アセチル化は転写の抑制を媒介する。その結果、多くの疾患が、転写因子に影響する変異によって引き起こされる遺伝子発現の変化と関連している。PML−RAR、PLZF−RAR、AML−ETO、およびStat5−RARなどの白血病融合タンパク質による異常な抑制は、この点における原型的な例である。これらの事例のすべてにおいて、染色体転座により、転写アクチベーターは、HDACの動員による造血分化に重要な標的遺伝子を構成的に抑制するリプレッサーに変換される。同様の事象が、他の多くのタイプの癌の発病の原因となっている可能性は大いにあり得る。同じことが自己免疫性、炎症性または過剰増殖性の障害にも当てはまるという証拠が増えている。
最近、HDAC阻害の原理を用いて癌患者の全身性臨床治療を開発するためのさらなる臨床研究が開始された。これまでに、近縁酪酸誘導体であるPivanex(Titan Pharmaceuticals)を単独療法として用いた第II相臨床試験が終了し、病期III/IVの非小細胞肺癌における活性が示されている(Keerら,2002,ASCO,Abstract No.1253)。さらに多くのHDAC阻害剤が同定されており、NVP−LAQ824(Novartis)およびSAHA(Aton Pharma Inc.)は、第II相臨床試験において試験されたヒドロキサム酸の構造クラスに属するものである(Marksら,2001,Nature Reviews Cancer 1,194−202)。別のクラスは、環状テトラペプチドを含み、たとえばT細胞リンパ腫の治療を目的とした第II相試験に使用され好結果を得たデプシペプチド(FR901228−Fujisawa)などが挙げられる(Piekarzら,2001,Blood 98,2865−8)。さらに、ベンズアミドのクラスに関連した化合物であるMS−27−275(Mitsui Pharmaceuticals)は現在、血液悪性疾患の患者を治療する第I相試験において試験中である。
バルプロ酸(VPA;2−プロピル−ペンタン酸)は、異なる分子作用機構に依存する多様な生物活性を有している。
− VPAは抗癲癇薬である。
− VPAは催奇形性である。妊娠中に抗癲癇薬として使用した場合、VPAは、生まれる子供の数パーセントにおいて出生異常(神経管閉鎖異常および他の奇形)を誘発する。マウスでは、VPAは、適量を投与した場合、マウス胎児多数において催奇形性を示す。
− VPAは、核内ホルモン受容体(PPARδ)を活性化する。いくつかのさらなる転写因子もまた脱抑制されるが、有意に脱抑制されない因子もある(グルココルチコイド受容体、PPARα)。
− VPAは、肝毒性を引き起こすことがあるが、これは、補酵素Aでの代謝が不十分なエステルに依存する。
− VPAは、HDAC阻害剤である。
− VPAは、HDAC−2のプロテアソーム分解を誘導する。
VPAは、癲癇の治療に使用する薬剤として開発されてきた。したがって、VPAは、全身的、経口、または静脈内に使用され、血液脳関門を通過して脳組織内の癲癇標的領域に達して抗癲癇の使命を果たす。さらに、VPAは、多くの異なる型のヒトの癌の治療に、単剤として、または個々に顕著に異なる作用様式に基づく他のさまざまな抗腫瘍治療剤と併用で使用した場合、HDAC活性を有する特定の組の酵素を阻害し、それによって分化および/またはアポトーシスを誘導することによって、有益な効果を有することが示されている(WO02/07722A2、EP1170008;WO03/024442A2、EP1293205A1)。悪性疾患、自己免疫疾患または他の炎症性もしくは過剰増殖性障害を治療または予防するためにも、VPAは、全身、経口または静脈内に投与され得る。さらに、VPAは、ヒト皮膚に効果的に浸透し、したがって、自己免疫疾患、ヒトの皮膚の炎症性または過剰増殖性疾患、たとえば、乾癬およびヒト皮膚癌の局所的治療または予防のために使用した場合、皮膚に局所投与して、有益な効果を発揮することが示された(EP出願番号03014278.0)。
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、アラキドン酸のプロスタグランジンおよびトロンボキサンへの代謝における主要な酵素であるシクロオキシゲナーゼ酵素の阻害剤である。最近、シクロオキシゲナーゼ酵素が2つのアイソフォームであるCOX−1およびCOX−2を含むことが見出された。COX−1は、ほとんどの組織で構成的に発現され、そこで生理学的機能に寄与している。NSAIDによるCOX−1の阻害は、これらの薬剤に共通した毒性、たとえば、胃潰瘍形成および出血と関連付けられてきた。COX−2は、炎症部位および一部の腫瘍(たとえば、限定されないが、結腸腺腫、結腸癌および結腸直腸癌、乳房、肺および前立腺の腫瘍)でサイトカインおよび増殖因子に応答して誘導される誘導酵素である。
COX阻害剤は、さまざまな疾患および状態、たとえば、痛み、関節リウマチなどの炎症性疾患を治療するため、また、たとえば家族性腺腫症(FAP)を患う患者において、腸ポリープ成長の阻害のためにも使用されている。疫学的研究では、NSAIDを長期にわたって摂取した人の結腸直腸腺腫および癌腫の割合が予想よりも低いことが示されている。
WO03/039599A1には、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤とヒストン脱アセチル化酵素阻害剤との併用、および前癌状態の結腸病変または結腸癌または他の悪性腫瘍の治療におけるその使用が一般的に開示されている。
の化合物または薬学的に許容され得るその塩であってよい。好ましくは、R1およびR2は、独立して、直鎖または分枝鎖のC3〜25炭化水素鎖であり、これは任意に、二重結合または三重結合を1つ含む。
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤によるCOX−2のRNAおよびタンパク質発現の下方調節
Cox−2の発現は、HDAC阻害剤によって下方調節される(図1および2)。これは、HDAC阻害性化合物バルプロ酸(VPA、TSA、G2M−701、G2M−702およびG2M−707)の場合(G2M−701、G2M−702およびG2M−707の詳細については、WO2004/009536A1を参照のこと)、RNAおよびタンパク質レベルで、いくつかの系、たとえば、A−549ヒト肺上皮癌細胞、SK−Mel黒色腫細胞、HT−29結腸癌細胞、MDA−MB−231乳癌細胞、THP−1単球および一次ヒトリンパ球およびマクロファージなどにおいて示された。同時に解析したCox−1レベルは、図1に示されるように、影響されていない。対照的に、COX−2阻害剤セレコキシブ(図2)は、COX−2の発現を改変しない。
細胞は、24ウェルプレートの各ウェル当り5×104〜1×105細胞の密度で播種した。成長培地を除去し、各ウェル当り200μlのLaemmli試料バッファを添加することにより溶解を行った。60μlを8%アクリルアミドゲル上に負荷し、不連続的電気泳動に供した。PVDF膜上にブロットしたタンパク質を、ヤギ抗Cox−2抗体(St.Cruz,sc1747)またはマウス抗汎アクチン(pan−actin)抗体(Ab−5,NeoMarkers)でプローブ検索した。すべての系において、HDAC阻害剤によるCox−2タンパク質の下方調節が観察されたが、対照タンパク質アクチンの下方調節は観察されなかった(図2)。
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびそのCOX酵素阻害剤(NSAID)との併用によるプロスタグランジン分泌の阻害
HDAC阻害剤によるCox−2タンパク質レベルの阻害もまた、いくつかの系において、分泌プロスタグランジンの下方調節をもたらす。このプロスタグランジンの減少は、図3に示すように、Cox−2阻害剤セレコキシブ(Cel)と同じレベルに達する。
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とCox−2阻害剤との併用使用によるインビボ腺腫成長の相乗的阻害
VPAで治療を行うことにより、APCminマウスモデルにおいて腺腫の数が有意に低減される。このモデルにおいてCox−2阻害剤であるセレコキシブを使用することにより、同様の結果が得られた。しかし、このモデルにおいて両方の薬剤を同時に使用する併用療法では、腺腫数の相乗的低減が観察された。ここでもまた、VPAの二重活性、すなわちCox−2タンパク質レベルを下方調節するその能力、およびそのHDAC阻害機能が、従来のCox−2阻害剤とともに用いた場合に観察された相乗的な治療効果に関与することが強く主張される(図5A)。
HDAC阻害剤は、コラーゲン誘導関節リウマチ(CIA)の治療モデルにおいて臨床的重症度スコアを低減させる。
Cox−2は、炎症の過程において中心的であることが知られている(Dubois R.ら,FASEB J 12,1063−1073(1998))。これは、炎症メディエータTNF−αによって速やかに上方調節され、COX酵素によって産生されるプロスタグランジンにより、免疫監視がさらに抑制される。したがって、COX酵素の阻害およびその後のプロスタグランジン産生の減少によって、最終的に炎症性症状の緩和がもたらされ、こうしてその緩和効果が利用される。しかしながら、これは、炎症過程の原因に対し効果的に作用するわけではない。近年では、むしろ炎症性疾患の原因療法の探求により、中心的炎症メディエータとしてのTNF−αを標的とした新規な治療が開発されている。
最近、HDAC阻害剤が抗炎症活性を示すことが見出された(HDAC阻害剤がTNF−αを含む炎症性サイトカインの発現を下方調節する図1もまた参照のこと)。したがって、HDAC阻害剤と抗炎症作用を有するCox−阻害剤とを併用使用することが提案可能であり、炎症性疾患を治療する場合、付加的またはさらに相乗的な治療上の利益を得るために両方の阻害概念を組み合わせた新規な治療の選択肢が可能となる。ここで特に、上述のように、HDAC阻害剤の二重機構、すなわち、HDAC阻害活性およびCox−2発現を下方調節することによりプロスタグランジンレベルを減少させる能力は、この仮定につながる。
Claims (30)
- ヒストン脱アセチル化酵素HDAC−2が疾患に罹患した組織において上方調節されていることを特徴とする疾患を治療または予防する薬剤を製造するための、NSAIDと併用されるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の使用。
- 前記疾患に罹患した組織の少なくとも一部分が、(a)APC遺伝子内に少なくとも1つの変異を有する、または(b)β−カテニン遺伝子内に、β−カテニンの機能の獲得もしくはβ−カテニンタンパク質の安定化すなわち半減期の長期化をもたらす少なくとも1つの変異を有する、または(c)c−mycの上方調節もしくは機能の向上を示す、および/または(d)HDAC−2の上方調節をもたらすWnt経路の変異もしくは改変を示す、請求項1に記載の使用。
- 前記疾患が、癌、癌素因状態または炎症性疾患をもたらす遺伝性疾患である、請求項1または2に記載の使用。
- 前記遺伝性疾患が家族性腺腫性ポリポーシスである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- NSAIDがシクロオキシゲナーゼ阻害剤である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
- NSAIDがシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- NSAIDが、サリチル酸系、アリールアルカン酸、2−アリールプロピオン酸、N−アリールアントラニル酸、メロキシカムおよびピロキシカムなどのオキシカム系、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびロフェコキシブなどのコキシブ系、スルホンアニリド系、インドメタシン、スリンダク、アスピリン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセンの薬剤およびその誘導体から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
- R1およびR2が、独立して、任意に1つの二重結合または三重結合を含む直鎖または分枝鎖のC3〜25炭化水素鎖である、請求項8に記載の使用。
- ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤がバルプロ酸または薬学的に許容され得るその塩である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
- ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、ヒドロキサム酸誘導体、ベンズアミド、ピロキサミドおよびその誘導体、HDAC阻害活性を示す微生物代謝物質、脂肪酸およびその誘導体、環状テトラペプチド、ペプチド性化合物、クラスIIIのHDAC阻害剤ならびにSIRT阻害剤または薬学的に許容され得るその塩からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。
- ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、ヒドロキサム酸誘導体(NVP−LAQ824、LBH−589、トリコスタチンA(TSA)、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、CBHA、G2M−701、G2M−702、G2M−707、ピロキサミド、スクリプタイド、CI−994、CG−1521、クラミドシン、ビアリールヒドロキサメート、A−161906、ビシクロアリール−N−ヒドロキシカルボキサミド、PXD−101、スルホンアミドヒドロキサム酸など)、TPX−HAアナログ(CHAP)、オキサムフラチン、トラポキシン、デプデシン、アピジシン、ベンズアミド、(MS−27−275およびMGCD0103など)酪酸およびその誘導体、ピバネックス(酪酸ピバロイルオキシメチル)、トラポキシンA、デプシペプチド(FK−228)および関連するペプチド化合物、タセジナリンおよびMG2856または薬学的に許容され得るその塩からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。
- 前記疾患が、エストロゲン受容体依存性乳癌、エストロゲン受容体非依存性乳癌、ホルモン受容体依存性前立腺癌、ホルモン受容体非依存性前立腺癌、脳腫瘍、腎臓癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、尿生殖器の癌、胃腸の癌、子宮癌、卵巣癌、星状細胞腫、神経膠腫、皮膚癌、扁平上皮癌、ケラトアカントーマ、ボーエン病、皮膚T細胞リンパ腫、黒色腫、基底細胞癌、光線性角化症、魚鱗癬、ざ瘡、尋常性ざ瘡、肉腫、カポージ肉腫、骨肉腫、頭部および頚部の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、白血病、リンパ腫および/または他の血液細胞癌である、請求項1〜12に記載の使用。
- 前記疾患が、甲状腺ホルモン抵抗性症候群、糖尿病、サラセミア、肝硬変、原虫感染、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、あらゆる形態のリウマチ、変形性関節症、痛風性関節炎、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、喘息、鼻炎、ブドウ膜炎、エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、慢性下痢、乾癬、アトピー性皮膚炎、骨疾患、線維増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症、再生不良性貧血、ディジョージ症候群、グレーブズ病、癲癇、癲癇重積症、アルツハイマー病、うつ病、統合失調症、統合失調性感情障害、躁病、脳卒中、気分不調和性精神病性症状、双極性障害、情動障害、髄膜炎、筋ジストロフィー、多発性硬化症、激昂、心臓肥大、心不全、再灌流障害および/または肥満である、請求項1〜12に記載の使用。
- 薬剤が、静脈内投与、筋肉投与、皮下投与、局所投与、経口投与、経鼻投与、腹腔内投与または坐剤投与によって適用される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の使用。
- 前記異なる薬剤化合物が、2種類の個別の薬剤の形態で、または1回の投与単位に両方の薬剤を含有する投与形態で投与される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の使用。
- バルプロ酸または薬学的に許容され得るその塩、セレコキシブおよび少なくとも1種類の薬学的に許容され得る賦形剤または希釈剤を含む薬剤組成物。
- 第1の成分としてバルプロ酸または薬学的に許容され得るその塩、および第2の成分としてセレコキシブを含む薬剤キット。
- バルプロ酸または薬学的に許容され得るその塩、スリンダクおよび少なくとも1種類の薬学的に許容され得る賦形剤または希釈剤を含む薬剤組成物。
- 第1の成分としてバルプロ酸または薬学的に許容され得るその塩、および第2の成分としてスリンダクを含む薬剤キット。
- バルプロ酸または薬学的に許容され得るその塩、アスピリンおよび少なくとも1種類の薬学的に許容され得る賦形剤または希釈剤を含む薬剤組成物。
- 第1の成分としてバルプロ酸または薬学的に許容され得るその塩、および第2の成分としてアスピリンを含む薬剤キット。
- バルプロ酸または薬学的に許容され得るその塩、イブプロフェンおよび少なくとも1種類の薬学的に許容され得る賦形剤または希釈剤を含む薬剤組成物。
- 第1の成分としてバルプロ酸または薬学的に許容され得るその塩、および第2の成分としてイブプロフェンを含む薬剤キット。
- バルプロ酸または薬学的に許容され得るその塩、フェナム酸および少なくとも1種類の薬学的に許容され得る賦形剤または希釈剤を含む薬剤組成物。
- 第1の成分としてバルプロ酸または薬学的に許容され得るその塩、および第2の成分としてフェナム酸を含む薬剤キット。
- バルプロ酸または薬学的に許容され得るその塩、ピロキシカムおよび少なくとも1種類の薬学的に許容され得る賦形剤または希釈剤を含む薬剤組成物。
- 第1の成分としてバルプロ酸または薬学的に許容され得るその塩、および第2の成分としてピロキシカムを含む薬剤キット。
- PXD101または薬学的に許容され得るその塩、セレコキシブおよび少なくとも1種類の薬学的に許容され得る賦形剤または希釈剤を含む薬剤組成物。
- 第1の成分としてPXD101または薬学的に許容され得るその塩、および第2の成分としてセレコキシブを含む薬剤キット。
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