MX2008000686A - Uso de inhibidores de histona desacetilasas en combinacion con compuestos que actuan como antiinflamatorios no esteroides para la terapia de enfermedades humanas. - Google Patents

Uso de inhibidores de histona desacetilasas en combinacion con compuestos que actuan como antiinflamatorios no esteroides para la terapia de enfermedades humanas.

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Abstract

Uso medico de componentes que actuan como inhibidores de enzimas que tienen actividad histona desacetilasa en condiciones donde su combinacion con compuestos conocidos como AINES o NSAIDs, drogas antiinflamatorias no esteroides, causa un mayor efecto terapeutico beneficioso. Esta condiciones comprenden cancer, condiciones que predisponen al cancer, enfermedades metabolicas e inflamatorias. Mas aun, la invencion incluye la elaboracion de medicamentos usados en la clinica para la terapia de las enfermedades que se mencionan en la presente documentacion, la administracion de los compuestos en forma separada en la forma de dos drogas individuales o en una forma de administracion que contiene ambas drogas en una sola unidad de aplicacion.

Description

USO DE INHIBIDORES DE HISTQNA DESACETILASAS EN COMBINACIÓN CON COMPUESTOS QUE ACTÚAN COMO ANTIINFLAMATORIOS NO ESTERQIDES PARA LA TERAPIA DE ENFERMEDADES HUMANAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el uso medicinal de compuestos que actúan como inhibidores de enzimas con actividad histona desacetilasa en condiciones en las cuales su combinación con compuestos conocidos como AINES o NSAID, por sus siglas en inglés, drogas antiinflamatorias no esteroides, causan un efecto terapéutico beneficioso potenciado. Estas condiciones comprenden cáncer, condiciones que predisponen para el cáncer, enfermedades inflamatorias y metabólicas. Además, la invención incluye la elaboración de medicamentos de uso clínico para la terapia de las enfermedades mencionadas en la presente documentación, por administración de los compuestos separados en la forma de dos drogas individuales o en una forma de administración que contiene ambas drogas en una única unidad de aplicación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Regulación de la cromatina y enfermedades La remodelación local de la cromatina es un paso clave en la activación de la transcripción de los genes. Es necesario que ocurran cambios dinámicos en el empaquetamiento nucleosómico del ADN para permitir que las proteínas de la transcripción entren en contacto con el ADN molde. Uno de los mecanismos más importantes que influyen sobre la remodelación de la cromatina y la transcripción genética son las modificaciones posteriores a la traducción de las histonas y otras proteínas celulares por acetilación, y los cambios subsiguientes en la estructura de la cromatina (Davie, 1998, Curr Opin Genet Dev 8, 173-8; Kouzarides, 1999, Curr Opin Genet Dev 9, 40-8; Strahl y Allis, 2000, Nature 403, 41-4). En el caso de la hiperacetilación de las histonas, los cambios en la atracción electrostática del ADN y el impedimento estérico introducido por los grupos acetilo hidrofóbicos conduce a la desestabilización de la interacción entre las histonas y el ADN. Como resultado, la acetilación de las histonas altera los nucleosomas y permite que el ADN sea más accesible a la maquinaria de la transcripción. La eliminación de los grupos acetilo permite que las histonas se unan más estrechamente al ADN y los nucleosomas adyacentes, con lo cual se mantiene una estructura dé cromatina de represión de la transcripción. La acetilación es mediada por una serie de enzimas con actividad de histona acetiltransferasa (HAT) . Por otro lado, los grupos acetilo son eliminados por enzimas histona desacetilasas (HDAC) específicas. La alteración de estos mecanismos da lugar a una regulación negativa de la transcripción, y puede contribuir a una diversidad de enfermedades humanas, que incluyen trastornos autoinmunes, inflamatorios o hiperproliferativos, que incluyen la transformación tumorigénica y la progresión tumoral.
Adicionalmente, otras moléculas, tales como los factores de transcripción, alteran su actividad y su estabilidad, dependiendo de su estado de acetilación. Por ejemplo, PML-RAR, la proteína de fusión asociada con la leucemia promielocítica aguda (ALP) , inhibe p53 al mediar en la desacetilación y la degradación de p53, con lo que permite que los blastos de ALP evadan las vías de vigilancia del cáncer dependientes de p53. La expresión de PML-RAR en células precursoras hematopoyéticas da como resultado la represión de la activación de la transcripción mediada por p53, y la protección de la apoptosis dependiente de p53 desencadenada por el estrés genotóxico (rayos X, estrés oxidativo) . Sin embargo, la función de p53 se recupera en presencia de inhibidores de HDAC, lo que implica un reclutamiento activo de HDAC a p53 por PML-RAR como mecanismo subyacente de la inhibición de p53 (Insinga y col., Febrero de 2004, EMBO Journal, 1-11). Por consiguiente, la acetilación de proteínas distintas de las histonas, tal como la acetilación de p53, tiene una participación crucial en la actividad antitumoral de los inhibidores de HDAC.
Receptores nucleares e histona desacetilasas Los receptores nucleares de hormonas son factores de transcripción dependientes de ligandos que controlan el desarrollo y la homeostasis mediante el control positivo y negativo de la expresión genética. Los defectos en estos procesos de regulación constituyen las causas subyacentes de muchas enfermedades, y tienen una participación importante en el desarrollo del cáncer. Muchos receptores nucleares, que incluyen T3R, RAR y PPAR, pueden interactuar con co-represores, tales como N-CoR y SMRT, en ausencia de los ligandos, de modo que inhiben la transcripción. Además, también se ha informado que N-CoR interactúa con los receptores de progesterona y estrógeno ocupados por antagonistas. Lo que resulta más interesante, se ha demostrado que N-CoR y SMRT existen en grandes complejos de proteínas, los cuales también contienen proteínas mSin3 e histona desacetilasas (Pazin y Kadonaga, 1997; Cell 89, 325-8) . Por consiguiente, el cambio de los receptores nucleares de represión a activación inducida por ligandos refleja el intercambio de los complejos co-represor y co-activador con actividades enzimáticas antagónicas.
Regulación genética por receptores nucleares Estos complejos de co-represores que presentan actividad de HDAC no solamente median la represión por los receptores nucleares, sino que también interactúan con factores de transcripción adicionales, que incluyen Mad-1, BCL-6 y ETO. Muchas de estas proteínas tienen una participación clave en trastornos de la proliferación y la diferenciación celular (Pazin y Kadonaga, 1997, Cell 89, 325-8; Huynh y Bardwell, 1998, Oncogene 17, 2473-84; Wang, J. y col., 1998, Proc Natl Acad Sci U S A 95, 10860-5) . Por ejemplo, T3R fue identificado originalmente sobre la base de su homología con el oncogén viral v-erbA, el cual, en contraste con el receptor de tipo salvaje, no se une al ligando y funciona como un represor constitutivo de la transcripción. Además, las mutaciones en RAR han sido asociadas con una cantidad de tipos de cáncer humanos, particularmente la leucemia promielocítica aguda (ALP) y el carcinoma hepatocelular. En los pacientes con ALP, las proteínas de fusión RAR, que son el resultado de translocaciones cromosómicas, incluyen la proteína de la leucemia promielocítica (PML) o la proteína promielocítica de dedos de cinc (PLZF) . Aunque ambas proteínas de fusión pueden interactuar con componentes del complejo co-represor, la adición de ácido retinoico separa el complejo co-represor de PML-RAR, mientras que PLZF-RAR interactúa de forma constitutiva. Estos descubrimientos proporcionan una explicación de por qué los pacientes con ALP con PML-RAR alcanzan una remisión completa después de un tratamiento con ácido retinoico, mientras que los pacientes con ALP con PLZF-RAR responden de forma muy pobre (Grignani y col., 1998, Nature 391, 815-8; Guidez y col., 1998, Blood 91, 2634-42; He y col., 1998, Nat Genet 18, 126-35; Lin y col., 1998, Nature 391, 811-4).
Recientemente, un paciente con PML-RAR que había experimentado múltiples recidivas después del tratamiento con ácido retinoico, fue tratado con el inhibidor de HDAC fenilbutirato, lo que resultó en una remisión completa de la leucemia (Warrell y col., 1998, J. Natl. Cáncer Inst) .
La familia de proteinas de las histona desacetilasas Se considera que el reclutamiento de histona acetiltransferasas (HAT) e histona desacetilasas (HDAC) es un elemento clave en la regulación dinámica de muchos genes que tienen una participación importante en la proliferación y la diferenciación celular. La hiperacetilación de las colas N-terminales de las histonas H3 y H4 se correlaciona con la activación génica, mientras que la desacetilación puede mediar la represión de la transcripción. En consecuencia, muchas enfermedades han sido relacionadas con cambios en la expresión génica provocados por mutaciones que afectan factores de transcripción. La represión aberrante por proteínas de fusión de leucemia, tales como PML-RAR, PLZF-RAR, AML-ETO y Stat5-RAR, sirve como ejemplo prototípico en este aspecto. En todos estos casos, las translocaciones cromosómicas convierten a los activadores de la transcripción en represores, los cuales reprimen constitutivamente los genes blanco importantes para la diferenciación hematopoyética a través del reclutamiento de HDACs. Es posible que eventos similares pudieran contribuir a la patogénesis de muchos otros tipos de cáncer. Existe evidencia creciente de que lo mismo también es válido para trastornos autoinmunes, inflamatorios o hiperproliferativos.
Las histona desacetilasas de mamíferos se pueden dividir en tres subclases (Gray y Ekstróm, 2001) . Las HDAC 1, 2, 3 y 8, que son homologas de la proteína RPD3 de levaduras, constituyen la clase I. Las HDAC 4, 5, 6, 7, 9 y 10 están relacionadas con la proteína de levadura Hda 1, y forman la clase II. Recientemente se han identificado diversos homólogos de mamífero de la proteína de levadura Sir2, que forman una tercera clase de desacetilasas, que son dependientes de NAD. Además, HDAC11 ha sido clasificada como una desacetilasa de histona clase I con características estructurales de HDAC clase II. Todas estas HDAC parecen existir en las células como subunidades de una plétora de complejos multiprotéicos . En particular, se ha demostrado que las HDAC clase I y II interactúan con los co-represores de la transcripción mSin3, N-CoR y SMRT, que sirven como factores de unión requeridos para el reclutamiento de HDAC por los factores de transcripción.
Terapia con inhibidores de HDAC Recientemente se han iniciado otras investigaciones clínicas para explotar el tratamiento clínico sistémico de pacientes con cáncer de acuerdo con el principio de la inhibición de la HDAC. Hasta el momento se ha completado un ensayo clínico de fase II, con el derivado de ácido butírico relacionado estrechamente, Pivanex (Titán Pharmaceuticals) como monoterapia, del que se demostró que presenta actividad en el estadio III/IV del cáncer de pulmón de células no pequeñas (Keer y col., 2002, ASCO, Resumen No 1253. Se han identificado más inhibidores de HDAC, de los cuales NVP-LAQ824 (Novartis) y SAHA (Aton Pharma Inc.) son miembros de la clase estructural de los ácidos hidroxámicos evaluados en los ensayos clínicos de fase II (Marks y col., 2001, Nature Reviews Cáncer 1, 194-202) . Otra clase comprende tetrapéptidos cíclicos, tales como el depsipéptido (FR901228 -Fujisawa) , utilizado con éxito en un ensayo clínico de fase II para el tratamiento de linfomas de células T (Piekarz y col., 2001, Blood 98, 2865-8) . Además, en la actualidad se está evaluando en un ensayo clínico de fase I MS-27-275 (Mitsui Pharmaceuticals) , un compuesto relacionado con la clase de las benzamidas, para tratar pacientes, con malignidades hematológicas .
El inhibidor de HDAC, ácido valproico El ácido valproico (VPA; ácido 2-propil-pentanoico) tiene múltiples actividades biológicas que dependen de distintos mecanismos de acción molecular: el VPA es una droga antiepiléptica. el VPA es teratogénico . Cuando se usa como droga antiepiléptica durante el embarazo, el VPA puede inducir defectos en el desarrollo (defectos de cierre en el tubo neural y otras malformaciones) en un porcentaje pequeño de recién nacidos. En ratones, el VPA es teratogénico en la mayoría de los embriones de ratón cuando se dosifica apropiadamente. el VPA activa un receptor nuclear de hormonas (PPARd) . También se deprimen varios factores de transcripción adicionales, pero algunos factores no están significativamente deprimidos (receptor de glucocorticoides, PPARa) . el VPA ocasionalmente causa hepatotoxicidad, que puede depender de esteres metabolizados pobremente con coenzima A. el VPA es un inhibidor de las HDAC. - el VPA induce la degradación proteosómica de HDAC-2 El uso de derivados de VPA permitió determinar que las distintas actividades están mediadas por mecanismos de acción molecular diferentes. La teratogenicidad y la actividad antiepiléptica son el resultado de diferentes modos de acción, ya que se podrían aislar compuestos que fueran preferiblemente teratogénicos o que fueran preferiblemente antiepilépticos (Ñau y col., 1991, Pharmacol. Toxicol. 69, 310-321). Se descubrió que la activación de PPARd estaba estrictamente correlacionada con la teratogenicidad (Lampen y col., 1999, Toxicol. Appl. Pharmacol. 160, 238-249), lo que sugiere que la activación de PPARd y la teratogenicidad requieren la misma actividad molecular de VPA. También, la diferenciación de las células F9 se correlacionó estrictamente con la activación de PPARd y la teratogenicidad, como lo sugieren Lampen y col., 1999, y como se documenta con el análisis de marcadores de diferenciación (Werling y col., 2001, Mol. Pharmacol. 59, 1269-1276). Se demostró que la activación de PPARd está causada por la actividad de inhibición de la HDAC del VPA y sus derivados (WO 02/07722 A2; WO 03/024442 A2) . Además, se demostró que el inhibidor de HDAC estabilizado TSA activa PPARd e induce el mismo tipo de diferenciación de células F9 que el VPA. A partir de estos resultados, se puede concluir que no solo la activación de PPARd, sino también la inducción de la diferenciación de las células F9 y la teratogenicidad del VPA o los derivados de VPA son causadas por la inhibición de la HDAC.
La actividad del VPA para promover la degradación proteosómica selectiva de HDAC-2 es distinta de su actividad como inhibidor de la actividad enzimática de HDACs, ya que ninguno de los inhibidores de HDAC-2 bien caracterizados, Tricostatina A y MS-27-275, afectan la degradación de HDAC-2 (Krámer y col, 2003, 22(13), 3411-3420).
Las actividades antiepilépticas y sedantes presentan diferentes relaciones de actividad estructural, por lo que obviamente dependen de una actividad primaria del VPA diferente de la inhibición del HDAC. El mecanismo de la hepatotoxicidad es poco comprendido, y se desconoce si está asociado con la formación del éster de VPA-CoA. Sin embargo, la inhibición de la HDAC parece no requerir la formación de éster de CoA.
El ácido valproico como inhibidor de histona desacetilasas El VPA fue desarrollado como una droga utilizada para el tratamiento de la epilepsia. Por consiguiente, el VPA se usa en forma sistémica, oral o intravenosa, para permitir que la droga atraviese la barrera hematoencefálica para alcanzar las regiones epilépticas deseadas en el tejido cerebral, con el fin de que cumpla su propósito anti-epiléptico . Más aún, se ha demostrado que el VPA presenta efectos beneficiosos cuando se lo usa para el tratamiento de muchos tipos de tipos de cáncer humanos, como agente único o en combinación con toda una variedad de otras terapias antitumorales, que están basadas en forma individual en modos de acción marcadamente diferentes, mediante la inhibición de un conjunto específico de enzimas con actividad de HDAC, y por lo tanto que inducen la diferenciación y/o la apoptosis (WO 02/07722 A2, EP 1170008; WO 03/024442 A2, EP 1293205 Al) . Para el tratamiento o la prevención de enfermedades malignas, enfermedades autoinmunes y otros trastornos inflamatorios o hiperproliferativos, también es posible administrar el VPA por vía sistémica, oral o intravenosa. Además, se demostró que el VPA atraviesa la piel humana de forma efectiva y por lo tanto que se puede administrar por vía tópica sobre la piel, y presenta efectos beneficiosos cuando se lo usa para el tratamiento tópico o la prevención de enfermedades autoinmunes, inflamatorias o hiperproliferativas de la piel humana, por ejemplo, psoriasis y cáncer de piel humana (solicitud de patente europea N° 03014278.0).
Drogas antiinflamatorias no esteroides (NSAID) y sus usos Las drogas antiinflamatorias no esteroides (NSAID) son inhibidores de las enzimas ciclooxigenasas, las enzimas clave en el metabolismo del ácido araquidónico a prostaglandinas y tromboxanos. Se descubrió recientemente que las enzimas ciclooxigenasas comprenden dos isoformas: C0X-1 y C0X-2. La COX-1 se expresa en forma constitutiva en la mayoría de los tejidos donde contribuye a funciones fisiológicas. Su inhibición por NSAID se ha asociado con las toxicidades comunes de estos agentes, que incluyen ulceración gástrica y sangrado. La C0X-2 es una enzima inducible que se induce en respuesta a citoquinas y factores de crecimiento en lugares de inflamación y en algunos tumores, que incluyen a modo de ejemplo, adenomas de colon, cáncer de colon y colorrectal, tumores de mamas, pulmón y próstata.
Los inhibidores de COX están siendo usados para el tratamiento de diferentes enfermedades y condiciones, que incluyen dolor, trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide, pero también para la inhibición del crecimiento de pólipos intestinales, por ejemplo, en pacientes que sufren de poliposis adenomatosa familiar (FAP) . Estudios epidemiológicos han demostrado que personas que han tomado NSAID durante períodos de tiempo prolongados, poseen una tasa menor que la esperada de adenomas colorrectales y carcinomas.
Dentro de esta clase de NSAID de amplio uso se encuentran la aspirina, salicilato de metal, diclofenac [Voltaren®, Nu-Diclo®, Cataflam®] , meclofenamato [Meclomen®] , ácido mefenámico [Ponstel®] , meloxicam [Mobic®] , nabumetona [Relafen®] , naproxeno [Aleve®, Anaprox®, Naprosyn®, Naprelan®, Naxen®, Novo-Naprox®, Synflex®] , oxaprozina [Daypro®] , fenilbutazona [Cotylbutazone®, Alka Butazolidine®] , piroxicam [Feldene®, Nu-Pirox®] , sulindac [Clinoril®, Novo-Sundac®] , tenoxicam [Mobiflex®] , diflunisal [Dolobid®] , ácido tiaprofénico [Albert Tiafen®, Surgam®] , tolmetina [Tolectin®] , etodolac [Lodine®] , fenoprofeno [Nalfon®] , floctafenina [Idarac®], flurbiprofeno [Ansaid®, Froben®] , ibuprofeno [Advil®, Dolgesic®, Excedrin®, Genpril®, Haltran®, Ibifon®, Ibren®, Ibu®, Ibuprin®, Ibuprohm®, Medipren®, Midol®, Motrin®, Nuprin®, Pamprin®, Q-Profen®, Rufen®, Trendar®] , indometacina [Indocin®, Indocid®] , quetoprofeno [Orudis®, Oruvail®, Actron®, Rhodis®] , nimesulide [Aulin®] . Un número de NSAID (llamados coxib) inhiben en forma selectiva la actividad enzimática de la Cox-2: esta subclase comprende celecoxib [Celebrex®, Celebra®, Onsenal®] rofecoxib [Vioxx®, Vioxx Dolor®, Ceoxx®] valdecoxib [Bextra®, Valdyn®] , parecoxib [Dynastat®, Rayzon®] , lumiracoxib [Prexige®] , etoricoxib [Arcoxia®] , deracoxib, tilmacoxib, robenacoxib, firocoxib y cimicoxib.
Sin embargo, en Diciembre de 2004, por uno de los medicamentos más prescriptos para el dolor en artritis reumatoide y osteoartritis, Celebrex (Celecoxib; Pfizer Inc.), un comité de seguridad que estaba monitoreando uno de los dos ensayos de cinco años de la droga Celebrex®, encontró a partir de datos preliminares que los pacientes que estaban tomando altas dosis de la droga estaban padeciendo riesgos algo mayores de sufrir problemas cardíacos y accidentes cerebrovasculares. Estos descubrimientos hicieron que se terminaran los estudios.
Previamente, Merck&Co. había detenido las ventas de su droga inhibidora de COX-2, Vioxx® luego de haber obtenido efectos adversos similares en ensayos clínicos.
Tal como se mencionó anteriormente, las enzimas COX regulan los niveles de prostaglandinas, las cuales modulan una variedad de funciones en el cuerpo. Un tipo de prostaglandina, por ejemplo, contribuye a recubrir el estómago con un fluido protector llamado mucosa gástrica. Cuando la producción de este fluido protector disminuye, algunas personas corren el riesgo de desarrollar úlceras estomacales.
La COX-2 convierte al ácido araquidónico en prostaglandinas en el cuerpo. En células cancerígenas, los niveles de la COX-2 también aumentan y se dispara la producción de prostaglandinas. Las prostaglandinas se unen a células tumorales y ayudan a activar genes involucrados en la generación de nuevos vasos sanguíneos, y de este modo sustentan el rápido crecimiento celular.
También se exploró la relación entre NSAID, prostaglandinas (PGs) , proliferación y apoptosis, por ejemplo, en células de adenocarcinoma de colon las cuales expresan COX y sintetizan PGs. Las células HT-29 de cáncer de colon productoras de PG, por ejemplo, se hicieron crecer inhibidas por los inhibidores de COX sulindac y piroxicam. El cáncer colorrectal es el segundo cáncer más frecuente en el mundo occidental, generalmente letal cuando se produce invasión y/o metástasis. Además del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) , se cree ahora que la invasión del cáncer de colon está impulsada también por prostaglandinas, generadas por la enzima ciclooxigensa-2 (Cox-2) .
Por lo tanto, se ha establecido para muchas células una conexión entre la síntesis de prostaglandinas y el control del crecimiento celular, tal como también se evidencia en células Balb/c 3T3, donde la proliferación dependiente del factor de crecimiento epidérmico se inhibe por el inhibidor de COX indometacina .
En los comienzos de 1980, también el uso prolongado de la aspirina, que se ha utilizado para controlar el dolor y la inflamación durante más de un siglo, ha sido relacionado por estudios epidemiológicos con una disminución de la incidencia del cáncer colorrectal. Casi al mismo tiempo se dieron a conocer los primeros informes que mostraron la regresión de adenomas colorrectales en respuesta al AINE sulindac. En años subsiguientes, se conectó el uso de otros NSAID, los cuales inhiben enzimas ciclooxigenasas (COX) , con una reducción del riesgo de cáncer en múltiples tejidos que incluyen los de mamas, próstata y pulmón.
Hoy en día se ha demostrado la sobreexpresión de COX-2, y también de enzimas corriente abajo y corriente arriba de la vía de síntesis de prostaglandinas, en múltiples tipos de cáncer y en algunas lesiones preneoplásticas . Las interacciones directas de las prostaglandinas con sus receptores a través de vías autocrinas o paracrinas para potenciar la supervivencia celular o estimular la angiogénesis han sido propuestas como los mecanismos moleculares en que se basan las funciones procarcinogénicas de las enzimas ciclooxigenasas (para revisión véase: Cáncer Lett. 2004 Nov 8 ; 215 (1) : 1-20. Cyclooxygenases in cáncer: progress and perspective. Zha S, Yegnasubramanian V, Nelson WG, Isaacs WB, De Marzo AM.) .
En lo que a esto respecta, recientes estudios preclínicos también sugirieron que la ciclooxigenasa C0X-2 podría estar involucrada en la patogénesis molecular de algunos tipos de cáncer de pulmón. La mayoría de los estudios disponibles señalan su participación en el cáncer de pulmón de células no pequeñas. La sobrevida de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que expresan niveles elevados de C0X-2 está marcadamente reducida. El tratamiento de personas con el inhibidor selectivo de C0X-2 celecoxib, aumenta el efecto antitumoral de la quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. Ha sido demostrado que C0X-2 regula algunos aspectos de la angiogénesis asociada al tumor (Clin Cáncer Res. 2004 Jun 15; 10 (12 Pt 2) : 4266s-4269s . Cyclooxygenase as a target in lung cáncer. Brown JR, DuBois RN. ) .
Además, varios estudios han sugerido que la expresión de ciclooxigenasa-2 (C0X-2) está asociada con parámetros de cáncer de mamas agresivo, que incluyen gran tamaño del tumor, metástasis positivas en nodulos linfáticos axilares, y estadio tumoral HER2 positivo. Los estudios de tumores mamarios en ratones y ratas han indicado que la expresión entre moderada y alta de C0X-2 está relacionada con la génesis de tumores mamarios que son sensibles al tratamiento con inhibidores no específicos y específicos de C0X-2 (Semin Oncol. 2004 Abr; 31 (2 Suppl 7): 22-9. The role of COX-2 inhibition in breast cáncer treatment and prevention. Arun B, Goss P.).
COX-2 también está muy expresada en cáncer de próstata, en particular en las células epiteliales de la neoplasia prostática intraepitelial de alto grado y cáncer. Se ha demostrado que el tratamiento de líneas celulares de cáncer de próstata humano con un inhibidor selectivo de COX-2 induce la apoptosis tanto in vitro como in vivo . Los resultados in vivo también indican que el inhibidor de COX-2 disminuye la densidad microvascular y angiogénesis del tumor. Los inhibidores de COX-2 pueden prevenir la sobreexpresión hipóxica de un potente factor angiogénico, factor de crecimiento endotelial vascular. Estos resultados indican que los inhibidores de COX-2 pueden, por lo tanto, servir como agentes quimiopreventivos y terapéuticos efectivos en el cáncer de próstata. (Urology. 2001 Ago;58(2 Suppl 1):127-31. The role of cyclooxygenase-2 in prostate cáncer. Kirschenbaum A, Liu X, Yao S, Levine AC) .
Combinación de inhibidores de HDAC y NSAID WO 03/039599 Al describe en forma general combinaciones de inhibidores de ciclooxigenasa-2 con inhibidores de histona desacetilasas y sus usos para tratamiento de lesiones premalignas de colon o cáncer de colon u otras malignidades.
Los inventores de la presente descubrieron sorprendentemente que la combinación de inhibidores de HDAC con inhibidores de enzimas COX es particularmente útil en el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por la sobreexpresión de la histona desacetilasa HDAC-2. Además se encontró que esta combinación da como resultado una inhibición sinérgica no esperada de eventos biológicos corriente abajo que también se encuentran regulados por enzimas COX, tal como la secreción de prostaglandinas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por lo tanto la presente invención se relaciona con el uso de un inhibidor de histona desacetilasa en combinación con un AINE para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad donde la enfermedad está definida por la sobreexpresión de la histona desacetilasa HDAC-2 en el tejido afectado por la enfermedad.
La invención además se relaciona con un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad que se caracteriza por la sobreexpresión de HDAC-2, que comprende la administración a un individuo que lo necesita, de una cantidad efectiva de inhibidor de desacetilasa de histona y una cantidad efectiva de un AINE.
Otro aspecto de la invención es el uso de un inhibidor de histona desacetilasa en combinación con un AINE para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad en la cual la inducción de la hiperacetilación de histonas tiene un efecto beneficioso, que se caracteriza porque por lo menos un tejido del individuo que se va a tratar muestra sobreexpresión de la histona desacetilasa HDAC-2. Cuando la enfermedad es un tumor, el tejido es generalmente tejido tumoral .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La sobreexpresión de HDAC-2 en un tejido afectado por la enfermedad puede ser el resultado de diferentes mutaciones o estar asociado con las mismas. Las mutaciones de APC, las cuales llevan a una falta de función de APC, o mutaciones de beta-catenina, las cuales llevan a una ganancia en la función de beta-catenina, pueden causar un incremento en los niveles de HDAC-2. De forma similar, la sobreexpresión o potenciación de la función de c-myc puede llevar a una sobreexpresión de HDAC-2. Generalmente, mutaciones y alteraciones de la vía de Wnt pueden llevar a sobreexpresión de HDAC-2. De acuerdo con esto, el tejido afectado por la enfermedad puede albergar por lo menos una mutación en el gen de APC. De forma alternativa, el tejido afectado por la enfermedad puede albergar por lo menos una mutación en el gen de beta-catenina lo cual lleva a una ganancia en la función de beta-catenina o a una estabilización o potenciación de la vida media de la proteína beta-catenina. En aún otra forma de realización, el tejido afectado por la enfermedad muestra sobreexpresión o función potenciada de c-myc. En aún otra forma de realización, el tejido afectado por la enfermedad muestra mutaciones y/o alteraciones de la vía de Wnt que llevan a sobreexpresión de HDAC-2.
En una forma de realización preferida, el tejido afectado por la enfermedad alberga por lo menos una mutación en el gen de APC y por lo menos una mutación en el gen de beta-catenina. En otra forma de realización, el tejido afectado por la enfermedad alberga por lo menos una mutación en el gen de APC y por lo menos una mutación en el gen de beta-catenina y la sobreexpresión o función potenciada de c-myc.
El término "tejido" tal como se usa en la presente documentación se refiere a material biológico del cuerpo de un individuo. El término "tejido" incluye células obtenidas del cuerpo del individuo. La frase "afectado por la enfermedad" se refiere a una situación donde las células o el tejido son diferentes de las correspondientes células o tejido de un individuo sano. Por ejemplo, las células o tejido pueden presentar división celular descontrolada o albergar mutaciones de genes que no están presentes en las correspondientes células de un individuo sano, o mostrar signos de inflamación. En un primer paso opcional, el material de tejido se puede proveer obteniendo una biopsia del cuerpo de un individuo.
La sobreexpresión de HDAC-2 en el tejido afectado por la enfermedad que se va a tratar es por lo menos 10%, más preferentemente por lo menos 25%, más preferentemente por lo menos 50% en comparación con el nivel de HDAC-2 (proteína o ARNm) del tejido correspondiente de un individuo sano. El término "sobreexpresión" se refiere a la cantidad de proteína HDAC-2 y/o ARNm de HDAC-2. Preferentemente, se encuentran sobreexpresados la proteína y el ARNm.
Si el tejido afectado por una enfermedad presenta sobreexpresión de la histona desacetilasa HDAC-2, o la magnitud de la sobreexpresión, se puede determinar por medición de la cantidad y/o expresión de HDAC-2. Por ejemplo, la cantidad de proteína de HDAC-2 se puede determinar por inmunoensayo con el uso de anticuerpos dirigidos contra HDAC-2. Dichos inmunoensayos son conocidos por aquellos con experiencia en el arte. Los anticuerpos dirigidos contra HDAC-2 se encuentran descritos en Krámer y col. (2003) EMBO J. 22, 3411-3420 y se pueden obtener de diferentes proveedores tales como Santa Cruz Biotechnology, Inc., Zymed, SigmaAldrich y otras compañías.
Se pueden usar las transferencias Western, las cuales por lo general son conocidas en el arte. El material o tejido celular se puede homogeneizar y tratar con agentes desnaturalizantes y/o reductores para obtener las muestras. La muestra se puede cargar en un gel de poliacrilamida para separar las proteínas, seguido de una transferencia a una membrana o se puede colocar directamente en forma de gota sobre una fase sólida. Luego se pone en contacto el anticuerpo con la muestra. Luego de uno o más pasos de lavado, el anticuerpo unido se detecta usando técnicas conocidas en el arte. La electroforesis de proteínas en gel y la transferencia Western se describen en Golemis, "Protein-Protein Interactions : A Laboratory Manual", CSH Press 2002, Cold Spring Harbor N.Y.
Se puede usar inmunohistoquímica luego de la fijación y permeabilización del material de tejido, por ejemplo cortes de tumores sólidos. En ese caso el anticuerpo se incuba con la muestra, y luego de uno o más pasos de lavado, se detecta el anticuerpo unido. Las técnicas se explican en Harlow y Lañe, "Antibodies, A Laboratory Manual" CSH Press 1988, Cold Spring Harbor N.Y.
En una forma de realización preferida, la cantidad de proteína de HDAC-2 se determina por medio de un ELISA. Se pueden imaginar diversos formatos de ELISA. En un formato, el anticuerpo se inmoviliza sobre una fase sólida tal como una placa de microtitulación, seguido del bloqueo de sitios de unión inespecífieos e incubación con la muestra. En otro formato, la muestra primero se pone en contacto con la fase sólida para inmovilizar la proteína HDAC-2 contenida en la muestra. Luego del bloqueo y lavado opcional, el anticuerpo se pone en contacto con la muestra inmovilizada. Las técnicas de ELISA se describen en Harlow y Lañe, "Antibodies, A Laboratory Manual" CSH Press 1988, Cold Spring Harbor N.Y..
Alternativamente, la cantidad de ARNm o ADNc de HDAC-2 se puede determinar con tecnologías de ácidos nucleicos conocidas por una persona con experiencia. Preferentemente se emplean técnicas de hibridización y/o técnicas de PCR. Las técnicas de transferencia Northern se pueden usar para determinar la cantidad de ARN de HDAC-2 en la muestra. En una forma de realización preferida, se usa RT-PCR. La persona con experiencia en el arte tiene la capacidad de diseñar cebadores y/o sondas adecuados para usar en estos métodos de acuerdo a la secuencia de nucleótidos de HDAC-2. La secuencia de nucleótidos y métodos adecuados para determinar la cantidad y/o expresión de HDAC-2 se describen en WO 2004/027418 A2.
De acuerdo a un aspecto del uso o métodos de la invención, se puede realizar un paso de diagnóstico con el fin de determinar si un individuo tiene una enfermedad que se caracteriza por la sobreexpresión de HDAC-2. Este paso de diagnóstico puede comprender la determinación en una muestra de tejido de la cantidad o expresión de ácido nucleico o proteína de HDAC-2. Si la muestra de tejido presenta una sobreexpresión de HDAC-2, el individuo del cual se obtuvo la muestra puede ser tratado de acuerdo al uso o método de la invención.
Por lo tanto, el tratamiento combinado de acuerdo con la invención puede ser precedido por un paso de determinación en una muestra de tejido de la cantidad o la expresión de ácido nucleico (por ejemplo ARNm) o proteína de HDAC-2. Opcionalmente, el individuo se puede seleccionar si la cantidad o expresión de ácido nucleico o proteína de HDAC-2 en la mencionada muestra es significativamente mayor (al menos 10, 25 ó 50 %) que aquella en una muestra de referencia de un individuo sano.
Además se puede determinar si las mutaciones en el gen de APC o en el gen de beta-catenina están presentes o no. Además, la presencia o ausencia de una sobreexpresión o función potenciada de c-myc se puede determinar de acuerdo con los métodos conocidos en el arte.
En la Tabla 1 de Polakis (2000) Genes & Development 14:1837-1851 (véase página 1840 en la misma) se exponen varias mutaciones de beta-catenina en tipos de cáncer humanos. Estas mutaciones se incorporan a modo de referencia en la presente documentación. En una forma de realización de esta invención, la enfermedad que se va a tratar se caracteriza por al menos una de estas mutaciones de beta-catenina en el tejido afectado por la enfermedad.
En la literatura se han descrito en forma extensa mutaciones en el gen APC y con frecuencia se asocian con el desarrollo de tipos de cáncer gastrointestinales, que incluyen cáncer de estómago, duodeno, colon y recto, que permite interpretar al gen APC como protector de cancerogénesis de colon (Behrens y Lustig, Int. J. Dev. Biol. 48: 477-487, 2004; y citas dentro de la misma) . Además, las mutaciones de APC se han encontrado en otros diferentes tipos de cáncer (Beroud y Soussi, Nucleic Acids Res. 24(1): 121-4, 1996), que incluye tipos de cáncer pancreáticos (Flanders y Foulkes, Med. Genet. 33: 889-898, 1996), tipos de cáncer tiroides (Kurihara y col.; Thyroid 14 (12) : 1020-9, 2004), cáncer de pulmón (Ohgaki y col.; Cáncer Lett. 207 (2) : 197-203, 2004), cáncer de riñon (Pecina-Slaus y col., Pathology 36 (2) : 145-51, 2004), melanoma (Worm y col., Oncogene 23 (30) : 5215-26, 2004; Reifenberger y col., Int J Cáncer 100 (5) : 549-56, 2002). Además, las mutaciones de APC en pacientes con FAP y síndrome de Turcot también han sido asociadas con el desarrollo de méduloblastoma, carcinoma papilar de tiroides, hepatoblastoma, y tumores desmoides (Lynch y col., Dig. Dis. Sci. 46 (11) : 2325-32, 2001), así como tumores de cerebro (Sunahara y col., Nippon Rinsho 58 (7) : 1484-9, 2000; Hamilton y col., N. Engl. J. Med. 332 (13) : 839-47, 1995). La descripción de estos documentos y de las mutaciones descritas se incorporan a modo de referencia en la presente documentación.
Preferentemente, la enfermedad que se va a tratar o prevenir es una condición hereditaria que conduce al cáncer. Las enfermedades pueden ser además cáncer o trastorno inflamatorio. En una forma de realización que se prefiere en particular, la condición hereditaria que conduce al cáncer es poliposis adenomatosa familiar (FAP) .
Un aspecto de la invención es el uso de un inhibidor de histona desacetilasa en combinación con un NSAID para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno inflamatorio.
La enfermedad que se va a tratar o prevenir puede ser un cáncer de mama dependiente de receptor de estrógenos, cáncer de mamas independiente de receptor de estrógenos, cáncer de próstata dependiente de receptor de hormona, cáncer de próstata independiente de receptor de hormona, cáncer de cerebro, cáncer renal, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de vejiga, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer genitourinario, cáncer gastrointestinal, cáncer uterino, cáncer de ovario, astrocitomas, gliomas, cáncer de piel, carcinoma de células escamosas, queratoacantoma, enfermedad de Bowen, linfoma cutáneo de células T, melanoma, carcinoma de células básales, queratosis actínica; ictiosis; acné, acné vulgar, sarcomas, sarcoma de Kaposi, osteosarcoma, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, leucemias, linfomas y/u otros tipos de cáncer de células sanguíneas.
En otro aspecto la enfermedad es artritis reumatoide, síndrome de resistencia a hormonas tiroideas, diabetes, talasemia, cirrosis, infección por protozoos, espondilitis reumatoide, todas las formas de reumatismo, osteoartritis, artritis gotosa, esclerosis múltiple, diabetes mellitus dependiente de insulina, diabetes no dependiente de insulina, asma, rinitis, uveitis, lupus eritematoso, colitis ulcerativa, morbo de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, diarrea crónica, psoriasis, dermatitis atópica, enfermedad ósea, trastornos fibroproliferativos, ateroesclerosis, anemia aplástica, síndrome de DiGeorge, enfermedad de Graves, epilepsia, condición epiléptica, enfermedad de Alzheimer, depresión, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, manía, accidente cerebrovascular, síntomas psicóticos con estado de ánimo incongruente, trastorno bipolar, trastornos afectivos, meningitis, distrofia muscular, esclerosis múltiple, agitación, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca, injuria por reperfusión y/u obesidad.
Los NSAID para usar en el tratamiento combinado pueden ser un inhibidor de ciclooxigenasa, que preferentemente es un inhibidor de ciclooxigenasa-2. Los NSAID preferidos de acuerdo con esta invención son salicilatos, ácidos arilalcanoicos, ácidos 2-arilpropiónicos, ácidos N-arilantranílicos, oxicam tales como meloxicam y piroxicam, coxib tales como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib, y rofecoxib, drogas sulfonanilidas, indometacina, sulindac, aspirina, flurbiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, y derivados de los mismos.
Como se lo usa en la presente documentación, el término "inhibidor de desacetilasa de histona" denota una sustancia que es capaz de inhibir la actividad de desacetilasa de histona de una enzima que tiene actividad de desacetilasa de histona. La actividad inhibidora de un inhibidor de histona desacetilasa se puede determinar en un ensayo in vitro como saben aquellos con experiencia en el arte (WO03/001403) . Es posible tomar el valor de IC50 como una medida de la actividad de inhibición de un inhibidor de desacetilasa de histona. Un valor de IC50 bajo indica una actividad de inhibición alta; un valor de IC50 alto indica una actividad de inhibición baja. Los inhibidores de desacetilasa de histona usados de acuerdo con esta invención preferiblemente tienen un valor de IC50 menor que 1 mM, más preferiblemente, menor que 500 µM, respecto de por lo menos una desacetilasa de histona.
De acuerdo a una forma de realización preferida, el inhibidor de histona desacetilasas es capaz de inhibir preferiblemente un subconjunto de histona desacetilasas o desacetilasas seleccionadas. El término "inhibir preferiblemente", tal como se lo usa en la presente documentación, hace referencia a una situación en la que un primer grupo de histona desacetilasas son inhibidas con mayor fuerza por un inhibidor de desacetilasa de histona dado que un segundo grupo de histona desacetilasa. Comúnmente, el inhibidor de desacetilasa de histona que inhibe preferiblemente un primer grupo de histona desacetilasas tiene un valor de IC50 menor que 800 µM, preferiblemente menor que 500 µM, respecto de las histona desacetilasas de dicho primer grupo. El valor de IC50 respecto de las histona desacetilasas del segundo grupo comúnmente es mayor que 800 µM, preferiblemente mayor que 1 mM.
En una forma de realización preferida, el inhibidor de histona desacetilasas es capaz de inhibir preferentemente las histona desacetilasas de clase I. De acuerdo con esta primera forma de realización, las histona desacetilasas de clase I son mucho más inhibidas que las histona desacetilasas de clase II. En esta primea forma de realización, el inhibidor de histona desacetilasas usualmente tiene valores de IC50 menores que 800 µM, Preferentemente menores que 500 µM respecto a las enzimas histona desacetilasas HDAC 1, 2, 3 y 8. Además, el inhibidor de histona desacetilasas usualmente tiene valores de IC50 mayores que 800 µM, Preferentemente mayores de 1 mM respecto a las enzimas de clase II HDAC 4, 5, 6, 7, 9 y 10. En una forma de realización específica, el inhibidor de histona desacetilasas a ser usado inhibe HDAC-2 más fuertemente que las otras histona desacetilasas. Es más preferible que la histona desacetilasa usada de acuerdo con esta invención tenga un valor de IC50 menor que 800 µM, Preferentemente menor que 500 µM respecto a HDAC-2.
Preferentemente, el inhibidor de histona desacetilasas usado de acuerdo con esta invención es capaz de disminuir la expresión de los niveles de proteína HDAC-2 o ARNm en células tratadas con el mismo. Esto se puede determinar tal como se describe en Kramer y col. (2003) EMBO J. 22, 3411-3420, cuya descripción se incorpora a modo de referencia a la presente documentación. La disminución de la expresión puede ser por lo menos 10% o por lo menos 25% o por lo menos 50%.
El inhibidor de histona desacetilasa usado en el tratamiento combinado de esta invención puede ser un compuesto de fórmula I R1 R< donde R1 y R2 son independientemente una cadena de hidrocarburo alifático C3-25 lineal o ramificada, saturada o no saturada, que opcionalmente comprende uno o más heteroátomos, y que puede estar sustituida, R3 es hidroxilo, halógeno, alcoxilo o un grupo amino opcionalmente alquilado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico. Preferentemente, Ri y R2 son independientemente una cadena de hidrocarburos C3-25 lineal o ramificada que opcionalmente comprende un doble o triple enlace.
Más preferentemente, el inhibidor de histona desacetilasa es ácido valproico o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico .
En otros aspectos de la invención el inhibidor de histona desacetilasa se puede seleccionar del grupo formado por derivados del ácido hidroxámico, benzamidas, piroxamidas y derivados del mismo, metabolitos microbianos que exhiben actividad inhibitoria de HDAC, ácidos grasos y derivados de los mismos, tetrapéptidos cíclicos, compuestos peptídicos, inhibidores clase III de HDAC e inhibidores de SIRT o una sal de los mismos aceptables para uso farmacéutico.
El derivado de ácido hidroxámico puede ser un compuesto tal como NVP-LAQ824, LBH-589, MGCD0103, tricostatina A (TSA), ácido hidroxámico suberoilanilida, CBHA, G2M-701, G2M-702, G2M-707, piroxamida, scriptaid, CI-994, CG-1521, clamidocina, biaril hidroxamato, A-161906, aril-N-hidroxicarboxamidas bicíclicas, PXD-101, sulfonamida del ácido hidroxámico, análogo de TPX-HA (CHAP) , oxamflatina, trapoxina, depudecina, apidicina, benzamidas, MS-27-275, ácido butírico y derivados del mismo, pivanex (butirato de pivaloiloximetilo) , trapoxina A, depsipéptido (FK-228) y compuestos peptídicos relacionados, tacedinalina y MG2856 o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico .
Una forma de realización preferida de esta invención es el uso de ácido valproico en combinación con celecoxib (comercializado por ejemplo como Celebrex®) (u otros coxib) para la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad según se definió anteriormente en la presente documentación. Más preferentemente, se usa ácido valproico en combinación con celecoxib para el tratamiento de FAP.
Otra forma de realización preferida de esta invención es el uso de ácido valproico en combinación con Sulindac (u otros ácidos arilalcanoicos) para la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad según se definió anteriormente en la presente documentación. Más preferentemente, se usa ácido valproico en combinación con Sulindac para el tratamiento de FAP.
Otra forma de realización preferida de esta invención es el uso de ácido valproico en combinación con aspirina (u otros salicilatos) para la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad según se definió anteriormente en la presente documentación. Más preferentemente, se usa ácido valproico en combinación con aspirina para el tratamiento de FAP.
Otra forma de realización preferida de esta invención es el uso de ácido valproico en combinación con ibuprofeno (u otros ácidos 2-arilpropiónicos) para la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad según se definió anteriormente en la presente documentación. Más preferentemente, se usa ácido valproico en combinación con ibuprofeno para el tratamiento de FAP.
Otra forma de realización preferida de esta invención es el uso de ácido valproico en combinación con ácido fenámico (u otros ácidos N-arilantranílieos) para la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad según se definió anteriormente en la presente documentación. Más preferentemente, se usa ácido valproico en combinación con ácido fenámico para el tratamiento de FAP.
Otra forma de realización preferida de esta invención es el uso de ácido valproico en combinación con piroxicam (u otros oxicam) para la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad según se definió anteriormente en la presente documentación. Más preferentemente, se usa ácido valproico en combinación con piroxicam para el tratamiento de FAP.
En un aspecto específico, la presente invención se refiere a una combinación, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, que comprende (a) ácido valproico o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico, y (b) celecoxib. En otro aspecto específico, la presente invención se refiere a una combinación, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, que comprende (a) ácido valproico o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico, y (b) sulindac. En otro aspecto específico, la presente invención se refiere una combinación, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, que comprende (a) ácido valproico o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico, y (b) aspirina. En otro aspecto específico, la presente invención se refiere a una combinación, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, que comprende (a) ácido valproico o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico, e (b) ibuprofeno. En otro aspecto específico, la presente invención se refiere a una combinación, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, que comprende (a) ácido valproico o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico, y (b) ácido fenámico. En otro aspecto específico, la presente invención se refiere a una combinación, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, que comprende (a) ácido valproico o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico, y (b) piroxicam.
Los ingredientes activos (a) y (b) pueden estar presentes en forma libre o en la forma de una sal aceptable para uso farmacéutico, para un uso simultáneo, concurrente, por separado o en secuencia. Las partes del conjunto de partes se pueden administrar simultáneamente o en forma alternada cronológicamente, esto es en. diferentes puntos de tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del conjunto de partes.
El medicamento de acuerdo con la invención se puede aplicar con una administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, tópica, oral, nasal, intraperitoneal o en forma de supositorio.
Los compuestos droga diferentes se pueden administrar en forma de dos drogas individuales o en una forma de administración que contenga ambas drogas en una sola unidad de aplicación. Los diferentes compuestos droga se pueden administrar simultáneamente o alternados cronológicamente, esto es en diferentes puntos de tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier compuesto de la combinación.
Se ha descubierto sorprendentemente que las dosis terapéuticas de un NSAID y un inhibidor de histona desacetilasa se pueden reducir significativamente en comparación con las monoterapias respectivas con estos compuestos.
Por lo tanto, la dosificación preferida de un NSAID cuando se usa en combinación con un inhibidor de histona desacetilasas se puede reducir a entre 30 y 60% de la dosis recomendada o aprobada, más preferiblemente a entre 60 y 80%, y más preferiblemente a entre 80 y 90%.
En un aspecto específico, la presente invención se relaciona con una combinación, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, que comprende (a) ácido valproico o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico, y (b) celecoxib, donde la dosis diaria de celecoxib para el tratamiento es de entre 100 mg y 600 mg, y la dosis diaria de ácido valproico o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico es de entre 10 mg/kg de peso corporal y 60 mg/kg de peso corporal. Más preferiblemente, la dosis diaria de celecoxib es de entre 200 mg y 500 mg, y la dosis diaria de ácido valproico o un sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico es de entre 20 mg/kg de peso corporal y 45 mg/kg de peso corporal. Más preferiblemente, estas combinaciones se usan para tratar FAP.
En otro aspecto específico, la presente invención se relaciona con una combinación, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, que comprende (a) PXD101 o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico, y (b) celecoxib, donde la dosis diaria de celecoxib para el tratamiento es de entre 100 y 600 mg, y la dosis diaria de PXD101 es de entre 300 mg y 10 g. Más preferiblemente, la dosis diaria decelecoxib es de entre 200 y 500 mg, y la dosis diaria de PXD101 es de entre 500 mg y 5 g. Más preferiblemente, estas combinaciones se usan para tratar FAP.
En otra forma de realización de la invención, la dosificación preferida de un inhibidor de histona desacetilasa cuando se usa en combinación con un NSAID se puede reducir a entre 30 y 60% de la dosis recomendada o aprobada para la droga, más preferiblemente a entre 60 y 80%, y más preferiblemente a entre 80 y 90%.
En vista del perfil de efectos secundarios ya conocidos previamente para estas drogas, además de los datos recientes que también agregan ahora un riesgo potencial incrementado de cardiotoxicidad e infarto a la lista de posibles efectos secundarios, puede ser necesario reducir los niveles de dosis de estas drogas, en particular si se requiere una aplicación a largo plazo o incluso crónica. Esto, de hecho, se puede conseguir mediante nuevas vías terapéuticas de combinación con otros métodos terapéuticos con el uso de inhibidores de COX, lo que permite de ese modo una menor dosificación de drogas inhibidoras de COX manteniendo por lo menos el mismo éxito terapéutico con menores efectos secundarios, o incluso potenciando los beneficios para el paciente.
En esta invención, los inventores presentan datos que muestran que los inhibidores de HDAC pueden desregular la expresión de COX-2, y por lo tanto pueden inhibir la secreción celular de prostaglandinas. Esto a la vez contribuye a las propiedades anticancerígenas de dichos inhibidores de HDAC. Sin embargo, y esto es más importante, ahora en la presente invención los inventores muestran que, sorprendentemente, la combinación de inhibidores de HDAC con inhibidores de enzimas COX da como resultado una inhibición sinergética no esperada de eventos biológicos que están corriente abajo y que también están regulados por enzimas COX, tales como la secreción de prostaglandinas. Estas actividades sinergéticas en parte pueden deberse a la inhibición enzimática causada por los inhibidores de COX, y también a la regulación negativa de la expresión de los genes COX. Sin embargo, debido a que ambos mecanismos involucran la misma estructura objetivo, se puede esperar que esta explicación no sea suficiente para explicar los efectos sinergéticos observados, en particular los que se ven en los sistemas de prueba en animales in vivo más relevantes. Por lo tanto, se debe concluir que la causa de dichos efectos sinergéticos beneficiosos se puede atribuir a las nuevas y sorprendentes actividades, relacionadas más probablemente con la actividad inhibidora de histona desacetilasas. Estos descubrimientos se pueden transferir ahora a pruebas clínicas humanas con el objetivo de proveer, a pacientes que sufren de cáncer o trastornos inflamatorios, una nueva opción terapéutica en base a la terapia de combinación que usa inhibidores HDAC junto con inhibidores de COX.
Además, se puede esperar que en base a esta actividad sinergética combinada, se pueda disminuir las dosis que se usan para los NSAID, cuando se usan en combinación con inhibidores de HDAC lo que daría como resultado una disminución de los efectos secundarios relacionados con el uso de estos NSAIDs.
Por lo tanto, al igual que en la situación de poliposis adenomatosa familiar (FAP) , se espera que una combinación de inhibidores de HDAC y NSAID conduzca a una reducción sinergética en el desarrollo de pólipos intestinales y la carga de pólipos. Como resultado, el estándar de atención actual para pacientes FAP, o sea una colectomía profiláctica (eliminación quirúrgica del intestino) se puede posponer, potencialmente, durante años. Además, debido a que los pólipos individuales en estos pacientes finalmente progresan para dar cáncer de colon, esta progresión se puede suprimir y retrasar.
Más aun, esta invención cubre el uso de una combinación de inhibidores de HDAC con inhibidores de COX para la terapia de una variedad completa de indicaciones de cáncer, que incluyen, pero de manera no taxativa, cáncer de colon, de mamas, pulmón y próstata.
Además, en base a la actividad antiinflamatoria de los inhibidores de HDAC, estos se pueden emplear en combinación con inhibidores de COX que actúan como antiinflamatorios para permitir una nueva opción terapéutica que combina ambos conceptos inhibitorios para conseguir beneficios terapéuticos aditivos o incluso sinergéticos en trastornos inflamatorios.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Regulación negativa de la expresión del ARN y la proteína de COX-2 mediante inhibidores de histona desacetilasas. La expresión de Cox-2 es regulada negativamente por inhibidores de HDAC (Figuras 1 y 2) . Esto se pudo demostrar para los compuestos inhibidores de HDAC ácido valproico (VPA, TSA, G2M-701, G2M-702) y G2M-707 (ver WO 2004/009536 Al para detalles sobre G2M-701, G2M-702 y G2M-707) sobre el nivel de ARN y proteína en varios sistemas, tales como células cancerosas epiteliales de pulmón humanas A-549, células de melanoma SK-Mel, células de carcinoma de colon HT-29, células de carcinoma de mamas MDA-MB-231, monocitos THP-1 y linfocitos humanos primarios y macrófagos. Los niveles de Cox-1 analizados al mismo tiempo no se ven afectados, según se muestra en la figura 1. Por el contrario, el inhibidor de COX-2 celecoxib (Figura 2) no altera la expresión de COX-2.
Las células THP-1 se indujeron a diferenciación por agregado de 20 ng/ml de TPA al medio de crecimiento durante 3 días. Se sembraron células adherentes a una densidad de 5xl05 células por cavidad de una placa de 6 cavidades, y se incubaron con 1 mM de VPA o 10 µM de G2M-707 durante una noche (Figura ÍA) . La expresión de Cox-2 se indujo entonces por agregado de 10 µg/ml de LPS durante 6h. El ARN se preparó usando el conjunto de componentes RNeasy de Qiagen de acuerdo a las instrucciones del fabricante. La transcripción inversa se hizo con 1 µg de ARN en un volumen de 20 µl. Se usó 1 µl para cada reacción de PCR con cebadores específicos para los genes indicados. Además de la regulación negativa de TNF-a, IFN-? e IL-6, también se pudo observar una regulación negativa del ARN de COX-2 pero no del ARN de COX-1 mediante ambos inhibidores de HDAC (Figura ÍA) .
También se llevó a cabo RT-PCR semi-cuantitativa con ARN aislado de linfocitos de sangre periférica de pacientes tratados con dosis de 30 mg/kg/d (Paciente 1) o 120 mg/kg/d VPA (Paciente 2) respectivamente. La Figura IB muestra claramente una regulación negativa de Cox-2 pero no del gen control GAPDH mediante tratamiento con VPA.
En la figura 2 se muestra la regulación de Cox-2 a nivel de la proteína mediante inhibidores de HDAC para varios tipos celulares. Aquí, las células A549 y las células de melanoma SK-Mel mostraron expresión constitutiva de COX-2 y no tuvieron una inducción adicional. En las células de carcinoma de colon HT-29 se indujo la expresión de Cox-2 mediante tratamiento con 100 ng/ml de TNF-a durante 4 horas. Para las células de carcinoma de mamas MDA-MB-231 y los monocitos THP-1 se usó 10 µg/ml de LPS como inductor para la expresión de Cox-2 durante 16 h o 6 h, respectivamente. El tratamiento con el inhibidor de HDAC se hizo durante 72 h (A-549) , 48 h (SK-Mel) , comenzando 16 h antes de la inducción (para células THP-1) , o 30 min antes de la inducción (para células HT29 y MDA-MB-231) .
Las células se sembraron a densidades entre 5xl04 y lxlO5 células por cavidad de placas de 24 cavidades. La lisis se hizo eliminando medio de crecimiento y agregando 200 µl de amortiguador de muestra de Laemmli por cavidad. Se cargaron 60 µl en geles de acrilamida al 8% y se sometieron a electroforesis discontinua. Las proteínas transferidas a membranas de PVDF se incubaron con un anticuerpo de cabra anti-Cox-2 (St. Cruz, scl747) o un anticuerpo de ratón anti-pan-actina (Ab-5, NeoMarkers) . En todos los sistemas se pudo observar una regulación negativa de la proteína Cox-2 pero no de la proteína control Actina, mediante los inhibidores de HDAC (Figura 2) .
Ejemplo 2 Inhibición de secreción de prostaglandinas mediante inhibidores de histona desacetilasas y su combinación con inhibidores de enzimas COX (NSAIDs) . La inhibición del nivel de proteína Cox-2 mediante los inhibidores de HDAC también da como resultado la regulación negativa de prostaglandinas secretadas en diversos sistemas. Esta reducción de prostaglandinas alcanza el mismo nivel que con el inhibidor de Cox-2 celecoxib (Cel) como se muestra en la figura 3.
En las células de carcinoma de colon HT-29 se indujo la expresión de Cox-2 mediante tratamiento con 100 ng/ml de TNF-a durante 4 h, para las células de carcinoma mamario MDA-MB-231 se usó 10 µg/ml de LPS como inductor para expresión de Cox-2 durante 16 h. El tratamiento con inhibidor de HDAC e inhibidor de Cox se hizo durante 30 min antes de la inducción (HT-29, MDA-MB-231) o 16 h antes de la lisis (A549) . Los niveles de prostaglandinas en los sobrenadantes se analizaron con el conjunto de componentes para prostaglandina E2 EIA de Cayman de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Las barras muestran la media de dos valores, las barras de error reflejan el rango de los dos valores (Figura 3) .
Los inhibidores de HDAC pudieron potenciar más la reducción de secreción de prostaglandinas causada por el inhibidor de Cox celecoxib en monocitos THP-1 y en células de carcinoma mamario MDA-MB-231 como se muestra en la figura 4. En los monocitos THP-1 los inhibidores de HDAC G2M-707 y TSA pudieron reducir más los niveles de prostaglandinas, incluso luego de haber sido reprimidos mediante celecoxib. Esta inhibición potenciada de secreción de prostaglandinas debe considerarse como sinergética, debido a que el uso de combinaciones de celecoxib e inhibidores de HDAC da como resultado una inhibición mucho más pronunciada de secreción de prostaglandinas que lo que hubiera sugerido solo la adición de las actividades inhibitorias individuales. Por lo tanto, la función de inhibición de HDAC de estos inhibidores de HDAC sorprendentemente parece soportar la función inhibitoria de COX en la regulación negativa de la secreción de prostaglandinas mediante un mecanismo hasta ahora no descubierto que permite estos resultados sinergéticos. Además, en células MDA-MB-231 el inhibidor de HDAC VPA pudo potenciar en forma dependiente de la dosis la represión de la secreción de prostaglandinas mediante celecoxib. En paralelo, los niveles de proteína Cox-2 se redujeron como se describió previamente.
En detalle, se sembraron células a una densidad de 7,5 xlO4 por cavidad en placas de 24 cavidades. Se analizaron los sobrenadantes en una dilución de 1:3 en duplicados con el conjunto de componentes para prostaglandinas E2 EIA de Cayman de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Las barras muestran la media de dos valores. Los extractos celulares se prepararon mediante la eliminación completa del medio de crecimiento y agregado de 200 µl de amortiguador para muestras de Laemmli por cavidad. Subsiguientemente, se cargaron 60 µl en geles de acrilamida de 8% y se sometieron a electroforesis discontinua. Las proteínas transferidas a membranas de PVDF se incubaron con un anticuerpo de cabra anti-Cox-2 (St. Cruz, scl747) o un anticuerpo de ratón anti-pan-actina (para analizar la expresión de esta proteína control) (Ab-5, NeoMarkers) .
Ejemplo 3 Inhibición sinergética in vivo del crecimiento de adenoma mediante el uso de inhibidores de histona desacetilasas en combinación con inhibidores de Cox-2. El tratamiento con VPA disminuye significativamente el número de adenomas en el modelo de ratón APCm?n. Se obtuvieron resultados similares utilizando el inhibidor de Cox-2 celecoxib en este modelo. Sin embargo, con la terapia de combinación que usa ambas drogas en este modelo al mismo tiempo, se observó una reducción sinergética en el número de adenomas. Esto, otra vez, sostiene firmemente que la actividad dual de VPA, su capacidad de insensibilizar los niveles de proteína Cox-2, y su función inhibitoria de HDAC, son responsables del efecto terapéutico sinergético que se observa cuando se emplea junto con inhibidores clásicos de Cox-2 (Figura 5A) .
Se muestran los valores de las medias de 15 (grupo control) , 17 (grupo VPA) , 13 (grupo celecoxib) o 5 (grupo de tratamiento de combinación) animales por grupo con barras de error estándar. P < 0,05 (prueba t para dos muestras; Control vs . VPA- y animales tratados con celecoxib y monoterapia vs . tratados con terapia de combinación.
La Figura 5b muestra los niveles de prostaglandinas en extractos hepáticos de ratones APCm?n (un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar, una enfermedad hereditaria que conduce al desarrollo de cáncer de colon) luego de tratamiento con VPA y celecoxib solos y luego de tratamiento con la combinación de ambas drogas. Aquí, se pudo mostrar que ambas drogas disminuyen los niveles de prostaglandinas en una extensión similar. El uso de ambas drogas en terapia de combinación al mismo tiempo resultó en una disminución aditiva de la secreción de prostaglandina. Esta supresión potenciada de la secreción de prostaglandinas fue aditiva, sosteniendo nuevamente que el efecto sinergético observado en la reducción del crecimiento de adenoma no se puede explicar solamente mediante la interferencia con la secreción de prostaglandinas, sino que se debe atribuir a la actividad dual de VPA, (i) actuando como un inhibidor de enzimas HDAC, y (ii) por su capacidad de insensibilizar la expresión de Cox-2 con una subsiguiente reducción de los niveles de prostaglandinas.
Se muestran los valores de la media de dos (grupo control) , cuatro (grupo VPA) y cinco (grupo celecoxib y combinación) animales con desviaciones estándar.
En detalle, ratones C57BL/6J-APCm?n/+ heterocigotas clasificados por sexo de entre siete y dieciséis semanas de edad (Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine) se dejaron ya sea sin tratar o bien se trataron con VPA o celecoxib o con ambas drogas, respectivamente. Los animales control se inyectaron (i.p.) con PBS. Se inyectó VPA (i.p.) como solución acuosa isotónica de su sal sódica (2x400 mg/kg/día) durante cuatro semanas, mientras que se alimentó con celecoxib a los animales ad libitum con su dieta a 1250 ppm (0,12%) durante cuatro semanas. El grupo de combinación recibió la misma dosificación que los grupos de tratamiento simple para ambas drogas, los grupos de VPA y de celecoxib, durante cuatro semanas. Al momento del sacrificio, los tractos intestinales completos se abrieron longitudinalmente y se fijaron en 10% de formaldehído amortiguado con fosfato durante 24 horas seguido por fijación etanólica en 50% de etanol durante tres días. Se aumentó el contraste de los pólipos llevando a cabo una tinción de 1 min en 0,1% de azul de metileno antes de la determinación del número y tamaño de pólipos bajo microscopía de disección por parte de dos observadores independientes sin saber qué tratamiento habían recibido los ratones .
Se determinó la actividad ciclooxigenasa ex vivo en tejido hepático como se describió previamente (Reuter et al., 2002; BMC Cáncer 2:19). Brevemente, los ratones recibieron eutanasia 3 horas luego de la dosis final de vehículo o drogas y se obtuvo una muestra de tejido hepático (~100 mg) . Luego se colocaron las muestras en tubos de microcentrífuga con 1 ml de amortiguador fosfato sódico (10 mM, pH 7,4) y se rompieron finamente con tijeras durante 15 segundos. Luego se incubaron las muestras durante 20 min a 37° en un baño de agua con agitación. Luego del período de incubación, se centrifugaron las muestras a 9000 x g durante 30 segundos y se colectaron los sobrenadantes. Los sobrenadantes se congelaron rápido en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80°C para subsiguiente determinación de contenido de prostaglandina E2. Las concentraciones de PGE2 se determinaron por duplicado luego de una dilución 1:20 de los sobrenadantes usando un inmunoensayo enzimático competitivo disponible comercialmente (Cayman Chemical) .
Ejemplo 4 Los inhibidores de HDAC reducen las puntuaciones de gravedad clínica en un modelo terapéutico de artritis reumatoide inducida por colágeno (CÍA) . Se sabe que Cox-2 es importante para el proceso inflamatorio (Dubois R. et al., FASEB J 12, 1063-1073 (1998)). Su expresión aumenta rápidamente a través del mediador de inflamación TNF-a y las prostaglandinas producidas por las enzimas COX suprimen más la vigilancia inmunológica. Por lo tanto, la inhibición de las enzimas COX y la subsiguiente disminución de la producción de prostaglandinas finalmente conducen a una atenuación de los síntomas inflamatorios y por lo tanto explotan sus efectos paliativos. Sin embargo, la misma no afecta eficazmente la causa del proceso inflamatorio. En años recientes la búsqueda más bien causal de una terapia para las enfermedades inflamatorias dio como resultado el diseño de nuevas terapias que tienen como objetivo a TNF-a como mediador central de la inflamación.
Recientemente, se descubrió que los inhibidores de HDAC muestran actividad antiinflamatoria (ver también Figura 1 en la que los inhibidores de HDAC insensibilizan la expresión de citoquinas inflamatorias, que incluyen TNF-a) . Por lo tanto, se puede proponer que los inhibidores de HDAC se pueden emplear en combinación con inhibidores de Cox que actúan como antiinflamatorios para permitir una nueva opción terapéutica que combina ambos conceptos inhibitorios para conseguir beneficios terapéuticos aditivos o incluso sinergéticos cuando se tratan trastornos inflamatorios. Aquí, en particular y como se mencionó anteriormente, el mecanismo dual de los inhibidores de HDAC, o sea su actividad inhibitoria de HDAC y su capacidad de insensibilizar la expresión de Cox-2 y por lo tanto, de disminuir subsiguientemente los niveles de prostaglandinas, contribuye a esta conjetura.
Para evaluar la capacidad de los inhibidores de HDAC de inhibir in vivo la secreción de TNF-a soluble, se usó un modelo de inflamación aguda inducida por LPS en ratones 3H1. Los ratones se inyectaron i.p. con sustancia probadas 1 hora antes de la inyección i.p. de LPS. Las muestras de sangre se tomaron 1 hora luego del estímulo con LPS y se determinaron los niveles de » TNF-a en el suero usando un ensayo ELISA para TNF-a. Como se muestra en la figura 6 (panel inferior) , el pre-tratamiento con VPA y G2M-707 condujo a una reducción de 60% en los niveles séricos absolutos de TNF-a en comparación con los ratones de control .
Este experimento muestra claramente que los inhibidores de HDAC son potentes inhibidores de los niveles de TNF-a in vivo y que se pueden usar para tratar enfermedades inflamatorias que responden a una reducción de niveles de Cox-2 y TNF-a.
En detalle, se trataron los ratones con VPA (400 mg/kg/d, n=8), G2M-701 (1 mg/ratón/d, n=4), G2M-707 (1 mg/ratón/d, n=4) o con 200 µl de PBS (control, n=8) 1 hora antes de inducir la inflamación con 50 µg de LPS (Sigma) por ratón. Una hora luego del tratamiento con LPS, se sacó sangre mediante punción cardiaca y se aisló el suero. Se probó el suero en un módulo de ELISA tipo sandwich para TNF-a de Bender MedSystems. El ensayo se llevó a cabo como se describe en el manual del fabricante. Se usó ABTS como sustrato y se llevó a cabo la medida con un lector de places de 96 cavidades a una longitud de onda de 405 nm. Se dan los niveles absolutos de OD a 405 nm.
Para evaluar esta potencia anti-inflamatoria de los inhibidores de HDAC en un modelo terapéutico de inflamación in vivo los inventores aplicaron VPA y G2M-707 a ratones que habían desarrollado artritis inducida por colágeno (CÍA) .
La Figura 6 (panel superior) muestra el resultado del tratamiento con VPA o G2M-707 en dicho modelo de artritis reumatoide (RA) . Ambas drogas redujeron eficazmente las puntuaciones de gravedad clínica (suma de puntos) en comparación con el grupo control, y la eficacia se mantuvo durante el transcurso del tratamiento. Como control positivo en este estudio se usó prednisolona una droga corticoesteroide de uso clínico para RA.
Cada punto de dato representa el promedio de 9 (grupo VPA) , 8 (grupo G2M-707) y 4 (grupo Prednisolona) animales, respectivamente. P < 0,05 (prueba t para dos muestras; animales Control vs . tratado con VPA y Control vs . tratado con Prednisolona) .
En detalle, en este modelo terapéutico de CÍA, se inmunizaron ratones hembras DBA/1 de 7 semanas con 100 µg de colágeno de tipo II de pollo (Chondrex) en CFA. El desarrollo de artritis comenzó entre 21 y 28 días luego de la inmunización y alcanzó una incidencia de 93% luego de 6 semanas. La gravedad fue entre media y alta y alcanzó una puntuación media de 10,3 (puntuación máxima de 15) en los animales sin tratar. Los ratones se monitorearon diariamente para ver signos de artritis usando un sistema de puntuación establecido. Ante el primer signo de artritis, los ratones afectados se asignaron a un grupo de tratamiento. Los ratones se trataron durante 15 días con control de vehículo o VPA a 2 x 400 mg/kg/d i.p. o G2M-707 a 2 x 1 mg/ratón/d i.p. o prednisolona a 2 x 20 mg/kg/d (i.p.). Se determinó la gravedad clínica de la artritis en base a la apariencia de cada pata y subjetivamente se graduó en una escala de O a 4. Se sumó la puntuación de cada pata, dando una puntuación de gravedad máxima de 16. El sistema de puntuación fue como sigue: 0, sin artritis; 1, enrojecimiento de la pata y uno o dos dedos hinchados; 2, hinchazón suave a moderada de la pata entera; 3, extenso hinchazón de toda la pata; 4, hinchazón extrema de toda la pata y comienzo de anquilosis. Luego del inicio de la enfermedad, se asignó puntaje los animales 3 veces por semana.

Claims (30)

REIVINDICACIONES
1. El uso de un inhibidor de histona desacetilasa en combinación con un NSAID para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad que se caracteriza por una mayor expresión de la histona desacetilasa HDAC-2 en el tejido afectado.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde por lo menos parte del tejido afectado por dicha enfermedad (a) tiene por lo menos una mutación en el gen APC, o (b) tiene por lo menos una mutación en el gen ß-catenina que conduce a una ganancia de función de la ß-catenina o a una estabilización o a una mayor vida media de la proteína ß-catenina, o (c) muestra mayor expresión o mayor función de c-myc, y/o (d) muestra mutaciones o alteraciones de la vía Wnt que conduce al aumento de expresión de HDAC-2.
3. El uso de la reivindicación 1 ó 2 donde la enfermedad es una condición hereditaria que conduce al cáncer, trastornos que predisponen a cáncer, o un trastorno inflamatorio.
4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde la condición hereditaria es poliposis adenomatosa familiar.
5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde el NSAID es un inhibidor de ciclooxigenasa.
6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde el NSAID es un inhibidor de ciclooxigenasa-2.
7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde el NSAID se selecciona entre salicilatos, ácidos arilacanoicos, ácidos 2-arilpropiónico, ácidos N-arilantranílico, oxicames tales como meloxicam y piroxicam, coxibes tales como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib, y drogas rofecoxib, sulfoanilidas, indometacina, sulindac, aspirina, flurbiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, y derivados de los mismos.
8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde el inhibidor de histona desacetilasa es un compuesto de fórmula I donde R1 y R2 son independientemente una cadena de hidrocarburo alifático C3-25 lineal o ramificada, saturada o no saturada, que opcionalmente comprende uno o más heteroátomos, y que puede estar sustituida, R3 es hidroxilo, halógeno, alcoxilo o un grupo amino opcionalmente alquilado, o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde R1 y R2 son independientemente una cadena de hidrocarburos C3_25 lineal o ramificada que opcionalmente comprende un doble o triple enlace.
10. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el inhibidor de histona desacetilasa es ácido valproico o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico.
11. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde el inhibidor de histona desacetilasa se selecciona entre el grupo que consiste en derivados del ácido hidroxámico, benzamidas, piroxamidas y derivados de los mismos, metabolitos microbianos que exhiben actividad inhibitoria de HDAC, ácidos grasos y derivados de los mismos, tetrapéptidos cíclicos, compuestos peptídicos, inhibidores clase III de HDAC e inhibidores de SIRT o una sal de los mismos aceptables para uso farmacéutico.
12. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde el inhibidor de histona desacetilasas se selecciona entre el grupo que consiste en derivados de ácido hidroxámico (tales como NVP-LAQ824, LBH-589, Tricostatina A (TSA) , ácido hidroxámico suberoilanilida, CBHA, G2M-701, G2M-702, G2M-707, piroxamida, scriptaid, CI-994, CG-1521, clamidocina, biaril hidroxamato, A-161906, aril-N-hidroxicarboxamidas bicíclicas, PXD-101, sulfonamida del ácido hidroxámico, ) análogo de TPX-HA (CHAP) , oxamflatina, trapoxina, depudecina, apidicina, benzamidas (tales como MS-27-275, y MGCD0103) ácido butírico y derivados del mismo, Pivanex (butirato de pivaloiloximetilo) , trapoxina A, depsipéptido (FK-228) y compuestos peptídicos relacionados, tacedinalina y MG2856 o una sal de los mismos aceptable para uso farmacéutico.
13. El uso de la reivindicación 1 a 12 donde la enfermedad es cáncer de mamas dependiente de receptor de estrógenos, cáncer de mamas independiente de receptor de estrógenos, cáncer de próstata dependiente de receptor de hormona, cáncer de próstata independiente de receptor de hormona, cáncer de cerebro, cáncer renal, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de vejiga, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer genitourinario, cáncer gastrointestinal, cáncer uterino, cáncer de ovario, astrocitomas, gliomas, cáncer de piel, carcinoma de células escamosas, queratoacantoma, enfermedad de Bowen, linfoma cutáneo de células T, melanoma, carcinoma de células básales, queratosis actínica; ictiosis; acné, acné vulgaris, sarcomas, sarcoma de Kaposi, osteosarcoma, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, leucemias, linfomas y/u otros tipos de cáncer de células sanguíneas.
14. El uso de la reivindicación 1 a 12 donde la enfermedad es síndrome de resistencia de hormonas tiroideas, diabetes, talasemia, cirrosis, infección por protozoos, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, todas las formas de reumatismo, osteoartritis, artritis gotosa, esclerosis múltiple, diabetes mellitus dependiente de insulina, diabetes no dependiente de insulina, asma, rinitis, uveitis, lupus eritematoso, colitis ulcerativa, morbo de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, diarrea crónica, psoriasis, dermatitis atópica, enfermedad ósea, trastornos fibroproliferativos, ateroesclerosis, anemia aplástica, síndrome de DiGeorge, enfermedad de Graves, epilepsia, condición epiléptica, enfermedad de Alzheimer, depresión, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, manía, accidente cerebrovascular, síntomas psicóticos con estado de ánimo incongruente, trastorno bipolar, trastornos afectivos, meningitis, distrofia muscular, esclerosis múltiple, agitación, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca, injuria por reperfusión y/u obesidad.
15. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 donde el medicamento se aplica mediante administración por ruta intravenosa, intramuscular, subcutánea, tópica, oral, nasal, intraperitoneal o en forma de supositorio.
16. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 donde los diferentes compuestos droga se administran en forma separada en la forma de dos drogas individuales o en una forma de administración que contiene ambas drogas en una sola unidad de aplicación.
17. Una composición farmacéutica que comprende ácido valproico o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico, celecoxib y por lo menos un excipiente o diluyente aceptable para su uso farmacéutico.
18. Un conjunto de componentes farmacéutico que comprende como primer componente ácido valproico o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico, y como segundo componente celecoxib.
19. Una composición farmacéutica que comprende ácido valproico o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico, Sulindac y por lo menos un excipiente o diluyente aceptable para su uso farmacéutico.
20. Un conjunto de componentes farmacéutico que comprende como primer componente ácido valproico o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico, y como segundo componente Sulindac.
21. Una composición farmacéutica que comprende ácido valproico o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico, aspirina y por lo menos un excipiente o diluyente aceptable para su uso farmacéutico.
22. Un conjunto de componentes farmacéutico que comprende como primer componente ácido valproico o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico, y como segundo componente aspirina.
23. Una composición farmacéutica que comprende ácido valproico o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico, ibuprofeno y por lo menos un excipiente o diluyente aceptable para su uso farmacéutico.
24. Un conjunto de componentes farmacéutico que comprende como primer componente ácido valproico o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico, y como segundo componente ibuprofeno.
25. Una composición farmacéutica que comprende ácido valproico o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico, ácido fenámico y por lo menos un excipiente o diluyente aceptable para su uso farmacéutico.
26. Un conjunto de componentes farmacéutico que comprende como primer componente ácido valproico o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico, y como segundo componente ácido fenámico.
27. Una composición farmacéutica que comprende ácido valproico o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico, piroxicam y por lo menos un excipiente o diluyente aceptable para su uso farmacéutico.
28. Un conjunto de componentes farmacéutico que comprende como primer componente ácido valproico o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico, y como segundo componente piroxicam.
29. Una composición farmacéutica que comprende PXD101 o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico, celecoxib y por lo menos un excipiente o diluyente aceptable para su uso farmacéutico.
30. Un conjunto de componentes farmacéuticos que comprende como primer componente PXD101 o una sal del mismo aceptable para su uso farmacéutico, y como segundo componente celecoxib.
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