JP2020527596A - 炎症性疾患の治療のためのペプチド化合物、コンジュゲート化合物及びそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
本開示は、炎症を治療するためのペプチド化合物及びコンジュゲート化合物、プロセス、方法並びにそれらの使用に関する。例えば、該化合物は、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性COX−2発現を阻害又は減少させるのに使用するための化合物;配列番号5に記載の式(V)のIKLSGGVQAKAGVINMDKSESM、配列番号10に記載の式(X)のGVRAKAGVRN(Nle)FKSESY、及び配列番号11に記載の式(XI)のYKSLRRKAPRWDAPLRDPALRQLLを含むことができ、少なくとも1つの保護基及び/又は少なくとも1つの標識剤は、N及び/又はC末端で前記ペプチド化合物に連結している。【選択図】図17
Description
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2017年5月24日出願の米国仮特許出願第62/510,381号の優先権を主張するものである。
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2017年5月24日出願の米国仮特許出願第62/510,381号の優先権を主張するものである。
開示の分野
本開示は、炎症を治療するためのペプチド化合物及びコンジュゲート化合物並びにそれらの使用に関する。
本開示は、炎症を治療するためのペプチド化合物及びコンジュゲート化合物並びにそれらの使用に関する。
開示の背景
炎症は、様々な生理学的及び病理学的プロセスの根底にある。炎症は、病原体、化学物質などの有害刺激、又は物理的傷害による組織及び細胞への損傷に対する体の即時応答である(Medzhitov 2008)。急性炎症は、通常、治癒につながる短期的な応答である。白血球は、損傷領域に侵入し、刺激を取り除き、組織を修復する。対照的に、慢性炎症は、活発な炎症、組織破壊を伴い、組織修復を試みる長期の調節不全かつ不適応の応答である。そのような持続的な炎症は、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、癌、肥満、関節炎及び自己免疫疾患を含む多くの慢性ヒト病態及び疾患に関連している(Medzhitov 2008;Bradley 2007)。
炎症は、様々な生理学的及び病理学的プロセスの根底にある。炎症は、病原体、化学物質などの有害刺激、又は物理的傷害による組織及び細胞への損傷に対する体の即時応答である(Medzhitov 2008)。急性炎症は、通常、治癒につながる短期的な応答である。白血球は、損傷領域に侵入し、刺激を取り除き、組織を修復する。対照的に、慢性炎症は、活発な炎症、組織破壊を伴い、組織修復を試みる長期の調節不全かつ不適応の応答である。そのような持続的な炎症は、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、癌、肥満、関節炎及び自己免疫疾患を含む多くの慢性ヒト病態及び疾患に関連している(Medzhitov 2008;Bradley 2007)。
グローバルな抗炎症治療薬市場は、従来の薬物に比べてより標的化され、効果的で、かつ副作用が少ない抗炎症生物製剤の登場により、今後数年間で成長すると予測される(グローバル抗炎症治療薬市場(Global Anti−Inflammatory Therapeutics Market)から(2017〜2020))。加えて、抗炎症生物製剤はまた、その複雑な分子構造及び起源により、再現することは困難である。
伝統的には、治療アプローチは、炎症の手足を炎症促進させるか又は炎症抑制するように調整することが求められ、成功する場合もあった。例えば、腫瘍学において、炎症が治まる経路についての洞察は、癌細胞における特異的分子の欠陥に狙いを定め、不正確な治療薬より効果的で、毒性の低い治療を約束するこれらのプロセスを薬理学的に操作するための新たな機会を強調してきた(Fisherら,2013)。
したがって、安全で、費用効率が高く、容易に入手できる薬剤が必要とされている。
したがって、第一の態様は、炎症の治療に使用するための、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)及び式(XII):
(式中、
X1、X2、X3、X4、X5、Χ6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X18及びX19は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
X16、X17、X20及びX21は、独立して、Q、P、Y、I及びLから選択され;
nは、0、1、2、3、4又は5であり;
X9が2以上存在する場合、前記X9の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
X19が2以上存在する場合、前記X9の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
少なくとも1つの保護基及び/又は少なくとも1つの標識剤は、必要に応じて、N末端及び/又はC末端で前記ペプチドに連結している)
の化合物から選択される化合物に対して少なくとも80%の配列同一性を有するペプチド化合物である。
X1、X2、X3、X4、X5、Χ6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X18及びX19は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
X16、X17、X20及びX21は、独立して、Q、P、Y、I及びLから選択され;
nは、0、1、2、3、4又は5であり;
X9が2以上存在する場合、前記X9の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
X19が2以上存在する場合、前記X9の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
少なくとも1つの保護基及び/又は少なくとも1つの標識剤は、必要に応じて、N末端及び/又はC末端で前記ペプチドに連結している)
の化合物から選択される化合物に対して少なくとも80%の配列同一性を有するペプチド化合物である。
さらなる態様において、本明細書に開示されるのは、炎症の治療に使用するためのA−(B)n
(式中、
nは、1、2、3又は4であり;
Aは、本開示で定義されるペプチド化合物であり、前記ペプチドは、必要に応じて、保護基により保護されており;かつ
Bは、少なくとも1つの治療薬であり、Aに連結している)
の式を有するコンジュゲート化合物である。
(式中、
nは、1、2、3又は4であり;
Aは、本開示で定義されるペプチド化合物であり、前記ペプチドは、必要に応じて、保護基により保護されており;かつ
Bは、少なくとも1つの治療薬であり、Aに連結している)
の式を有するコンジュゲート化合物である。
さらなる態様において、本明細書に開示されるのは、炎症の治療に使用するためのA−(B)n
(式中、
nは、1、2、3又は4であり;
Aは、本開示で定義されるペプチド化合物であり、前記ペプチドは、必要に応じて、保護基により保護されており;かつ
Bは、少なくとも1つの治療薬であり、前記ペプチド化合物の遊離アミンで、前記ペプチド化合物のN末端位置で、前記ペプチド化合物の遊離−SHで、又は前記ペプチド化合物の遊離カルボキシルでAに連結している)
の式を有するコンジュゲート化合物である。
(式中、
nは、1、2、3又は4であり;
Aは、本開示で定義されるペプチド化合物であり、前記ペプチドは、必要に応じて、保護基により保護されており;かつ
Bは、少なくとも1つの治療薬であり、前記ペプチド化合物の遊離アミンで、前記ペプチド化合物のN末端位置で、前記ペプチド化合物の遊離−SHで、又は前記ペプチド化合物の遊離カルボキシルでAに連結している)
の式を有するコンジュゲート化合物である。
さらなる態様において、本明細書に開示されるのは、炎症の治療に使用するためのA−(B)n
(式中、
nは、1、2、3又は4であり;
Aは、本開示で定義されるペプチド化合物であり、前記ペプチドは、必要に応じて、保護基により保護されており;かつ
Bは、少なくとも1つの治療薬であり、必要に応じてリンカーを介して、前記ペプチド化合物のリジン残基の遊離アミンで、又は必要に応じてリンカーを介して、前記ペプチド化合物のN末端位置でAに連結している)
の式を有するコンジュゲート化合物である。
(式中、
nは、1、2、3又は4であり;
Aは、本開示で定義されるペプチド化合物であり、前記ペプチドは、必要に応じて、保護基により保護されており;かつ
Bは、少なくとも1つの治療薬であり、必要に応じてリンカーを介して、前記ペプチド化合物のリジン残基の遊離アミンで、又は必要に応じてリンカーを介して、前記ペプチド化合物のN末端位置でAに連結している)
の式を有するコンジュゲート化合物である。
本明細書に開示されるさらに別の態様は、配列番号16を有するペプチド化合物を含み、各リジン残基が、それに連結しているクルクミン分子を有する式(XV):アセチルYK(クルクミン)SLRRK(クルクミン)APRWDAPLRDPALRQLL−式(XV)を有するコンジュゲート化合物である。
一態様において、本明細書に開示されるコンジュゲート化合物を調製するためのプロセスであって、
前記少なくとも1つの治療薬とリンカーを反応させ、中間体を得ること;
必要に応じて、前記中間体を精製すること;
前記ペプチド化合物と前記中間体を反応させ、前記コンジュゲート化合物を得ること、その際、前記少なくとも1つの治療薬は、前記リンカーを介して前記ペプチド化合物と連結されており;かつ
必要に応じて、前記コンジュゲート化合物を精製すること、を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、リジン残基の遊離アミンで又はN末端でペプチド化合物に連結されており、該ペプチド化合物は、それに連結している1、2、3又は4個の治療薬分子を含む、プロセスが提供される。
前記少なくとも1つの治療薬とリンカーを反応させ、中間体を得ること;
必要に応じて、前記中間体を精製すること;
前記ペプチド化合物と前記中間体を反応させ、前記コンジュゲート化合物を得ること、その際、前記少なくとも1つの治療薬は、前記リンカーを介して前記ペプチド化合物と連結されており;かつ
必要に応じて、前記コンジュゲート化合物を精製すること、を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、リジン残基の遊離アミンで又はN末端でペプチド化合物に連結されており、該ペプチド化合物は、それに連結している1、2、3又は4個の治療薬分子を含む、プロセスが提供される。
一態様において、炎症を治療する方法であって、本明細書で定義される治療有効量の少なくとも1つの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。
別の態様において、TNF−α誘導性炎症を治療する方法であって、本明細書で定義される治療有効量の少なくとも1つの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞における炎症を治療する方法であって、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含む方法が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性COX−2発現を阻害する方法であって、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含む方法が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性COX−2発現を減少させる方法であって、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、TNF−α誘導性COX−2発現が、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、約5%〜約50%、約10%〜約50%、約15〜約45%、約20%〜約45%又は約30%〜約40%減少する方法が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性COX−2発現を減少させる方法であって、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、TNF−α誘導性COX−2発現が、少なくとも1つの治療薬で処理されたソルチリン発現細胞よりも少なくとも1.2、少なくとも1.4、少なくとも1.6、少なくとも1.8、少なくとも2.0、少なくとも2.2、少なくとも2.4倍、約1.2〜約2.4倍又は約1.2〜約2.0倍減少する方法が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を阻害する方法であって、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含む方法が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を減少させる方法であって、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、TNF−α誘導性ΙκΒリン酸化が、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、約5%〜約50%、約10%〜約50%、約15%〜約45%、約20%〜約45%又は約30%〜約40%減少する方法が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を減少させる方法であって、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、TNF−α誘導性ΙκΒリン酸化が、少なくとも1つの治療薬で処理したソルチリン発現細胞よりも少なくとも1.2、少なくとも1.4、少なくとも1.6、少なくとも1.8、少なくとも2.0、少なくとも2.2、少なくとも2.4倍、約1.2〜約2.4倍又は約1.2〜約2.0倍減少する方法が提供される。
別の態様において、治療薬の安定性及び/又は生物学的利用能を増大させる方法であって、
本明細書に開示され、前記治療薬を含むコンジュゲート化合物を得ること、かつ
それを必要とする対象に、治療有効量の前記コンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が提供される。
本明細書に開示され、前記治療薬を含むコンジュゲート化合物を得ること、かつ
それを必要とする対象に、治療有効量の前記コンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が提供される。
別の態様において、治療薬の安定性及び/又は生物学的利用能を増大させる方法であって、
本明細書で定義されるペプチド化合物と前記治療薬をコンジュゲートして、コンジュゲート化合物を得ること、かつ
それを必要とする対象に、治療有効量の前記コンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が提供される。
本明細書で定義されるペプチド化合物と前記治療薬をコンジュゲートして、コンジュゲート化合物を得ること、かつ
それを必要とする対象に、治療有効量の前記コンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が提供される。
別の態様において、炎症を治療するための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、TNF−α誘導性炎症を治療するための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、炎症性疾患を治療するための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、TNF−α誘導性炎症性疾患を治療するための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現を伴う炎症性疾患を治療するための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性COX−2発現を阻害するために、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞におけるTNF−α誘導性COX−2発現を、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%又は少なくとも約90%、約5%〜約50%、約10%〜約50%、約15%〜約45%、約20%〜約45%又は約30%〜約40%減少させるための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞におけるTNF−α誘導性COX−2発現を、少なくとも1つの治療薬で処理したソルチリン発現細胞よりも少なくとも1.2、少なくとも1.4、少なくとも1.6、少なくとも1.8、少なくとも2.0、少なくとも2.2、少なくとも2.4倍、約1.2〜約2.4倍又は約1.2〜約2.0倍減少させるための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を阻害するための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞において、ソルチリンを発現する未処理細胞よりもTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、約5%〜約50%、約10%〜約50%、約15%〜約45%、約20%〜約45%又は約30%〜約40%減少させるための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞において、少なくとも1つの治療薬で処理したソルチリン発現細胞よりもTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を少なくとも1.2、少なくとも1.4、少なくとも1.6、少なくとも1.8、少なくとも2.0、少なくとも2.2、少なくとも2.4倍、約1.2〜約2.4倍又は約1.2〜約2.0倍減少させるための、本明細書に定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、前記少なくとも1つの治療薬の安定性及び/又は生物学的利用能を増大させるための、本明細書で定義されるコンジュゲート化合物の使用が提供される。
別の態様において、炎症を治療するための医薬の製造における、本明細書で定義される1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、TNF−α誘導性炎症を治療するための医薬の製造における、本明細書で定義される1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、TNF−α誘導性炎症性疾患を治療するための医薬の製造における、本明細書で定義される1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現を伴う炎症性疾患を治療するための医薬の製造における、本明細書で定義される1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、TNF−α誘導性炎症を治療するための医薬の製造における、本明細書で定義される1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、治療薬の忍容性を増大させる方法であって、
本明細書に開示されるペプチド化合物と該治療薬をコンジュゲートし、コンジュゲート化合物を得ること、及び
それを必要とする対象に治療有効量のコンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が本明細書に提供される。
本明細書に開示されるペプチド化合物と該治療薬をコンジュゲートし、コンジュゲート化合物を得ること、及び
それを必要とする対象に治療有効量のコンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が本明細書に提供される。
別の態様において、治療薬の忍容性を増大させる方法であって、
治療薬を含み、本明細書に開示されるコンジュゲート化合物を得ること、及び
それを必要とする対象に治療有効量のコンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が本明細書に提供される。
治療薬を含み、本明細書に開示されるコンジュゲート化合物を得ること、及び
それを必要とする対象に治療有効量のコンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が本明細書に提供される。
例えば、治療薬の忍容性を増大させるための、本明細書に開示されるコンジュゲート化合物の使用が提供される。
さらなる態様において、炎症の治療に使用するための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物を含むリポソーム、グラフェン、ナノチューブ又はナノ粒子が提供される。
さらに別の態様において、炎症の治療に使用するための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物でコーティングされたリポソーム、グラフェン、ナノチューブ又はナノ粒子が提供される。
本開示のさらなる特徴及び利点は、添付のスキーム及び図面の例によって示されるように、特定の実施形態の以下の説明からより容易に明らかになるであろう。
本明細書で使用する用語「ペプチド化合物」又は「カタナペプチド」、「カタナバイオファーマペプチド」又は「KBP」は、例えば、細菌タンパク質に由来するか、又は多剤耐性癌細胞を含む癌細胞上で発現する受容体を標的にする受容体のリガンドに由来するペプチドを指す。例えば、該ペプチド化合物は、細胞浸透に関与する細菌タンパク質又はソルチリンリガンド、例えば、プログラヌリン及びニューロテンシンから誘導され得る。特定の実施形態において、ペプチド化合物は、(抗癌剤又は植物化学物質などの)少なくとも1つの治療薬に(例えば、共有結合、原子又はリンカーを介して)連結され、それによって、例えば、癌を治療するために使用することができるコンジュゲート化合物を形成する。特定の他の実施形態において、ペプチド化合物は、リポソームの表面に使用することができる。例えば、該ペプチド化合物は、(抗癌剤又は植物化学物質、又は遺伝子又はsiRNAなどの)少なくとも1つの治療薬を充填することができるリポソーム、グラフェン、ナノチューブ又はナノ粒子をコーティングするために使用することができる。
用語「カタナバイオファーマペプチドファミリー1ペプチド化合物」又は「KBPファミリー1ペプチド化合物」は、細菌細胞浸透タンパク質由来のペプチド化合物を指す。例えば、KBPファミリー1ペプチド化合物は、IKLSGGVQAKAGVINMDKSESM(配列番号5)のアミノ酸配列を有するタンパク質に由来し得る。KBPファミリー1ペプチド化合物の非限定的な例を以下に示す。
アミノ酸配列
KBP−101 IKLSGGVQAKAGVINMDKSESM−式(V)(配列番号5で表される)
KBP−102 スクシニル−IKLSGGVQAKAGVINMFKSESY−式(XXXVI)(スクシニル基がN末端に結合している配列番号6を含む)
KBP−103 IKLSGGVQAKAGVINMFKSESYK(ビオチン)−式(XXXVII)(ビオチン分子がC末端でそれに連結している配列番号7を含む)
KBP−104 GVQAKAGVINMFKSESY−式(VIII)(配列番号8で表される)
KBP−105 アセチル−GVRAKAGVRNMFKSESY−式(XXXVIII)(配列番号14で表される)
KBP−106 アセチル−GVRAKAGVRN(Nle)FKSESY−式(XXXIX)(配列番号15で表される)
KBP−101 IKLSGGVQAKAGVINMDKSESM−式(V)(配列番号5で表される)
KBP−102 スクシニル−IKLSGGVQAKAGVINMFKSESY−式(XXXVI)(スクシニル基がN末端に結合している配列番号6を含む)
KBP−103 IKLSGGVQAKAGVINMFKSESYK(ビオチン)−式(XXXVII)(ビオチン分子がC末端でそれに連結している配列番号7を含む)
KBP−104 GVQAKAGVINMFKSESY−式(VIII)(配列番号8で表される)
KBP−105 アセチル−GVRAKAGVRNMFKSESY−式(XXXVIII)(配列番号14で表される)
KBP−106 アセチル−GVRAKAGVRN(Nle)FKSESY−式(XXXIX)(配列番号15で表される)
本明細書で使用するペプチド化合物KBP−101は、IKLSGGVQAKAGVINMDKSESM(配列番号5)のアミノ酸配列で表される。
本明細書で使用するペプチド化合物KBP−102は、スクシニル基がN末端でそれに結合している配列番号6のペプチド配列を含むスクシニル−IKLSGGVQAKAGVINMFKSESYのアミノ酸配列で表される。
本明細書で使用するペプチド化合物KBP−103は、ビオチン分子がC末端でそれに連結している配列番号7のペプチド配列を含むIKLSGGVQAKAGVINMFKSESYK(ビオチン)のアミノ酸配列で表される。
本明細書で使用するペプチド化合物KBP−104は、GVQAKAGVINMFKSESY(配列番号8)のアミノ酸配列で表される。
本明細書で使用するペプチド化合物KBP−105は、アセチル−GVRAKAGVRNMFKSESY(配列番号14)のアミノ酸配列で表される。
本明細書で使用するペプチド化合物KBP−106は、アセチル−GVRAKAGVRN(Nle)FKSESY(配列番号15)のアミノ酸配列で表される。
用語「カタナバイオファーマペプチドファミリー2ペプチド化合物」又は「KBPファミリー2ペプチド化合物」は、ソルチリンリガンド、プログラヌリン及びニューロテンシンに由来するペプチドを指す。例えば、ペプチドは、ヒト、ラット又はマウスのプログラヌリンに由来し得る。例えば、KBPファミリー2ペプチド化合物は、例えば、アミノ酸配列KCLRREAPRWDAPLRDPALRQLL(配列番号19)を有するヒトプログラヌリン、例えば、アミノ酸配列KCLRKKTPRWDILLRDPAPRPLL(配列番号20)を有するラットプログラヌリン、例えば、アミノ酸配列KCLRKKIPRWDMFLRDPVPRPLL(配列番号21)を有するマウスプログラヌリン、又は例えば、アミノ酸配列XLYENKPRRPYIL(配列番号22)を有するニューロテンシンに由来し得る。KBPファミリー2ペプチド化合物の非限定的な例を以下に示す。
アミノ酸配列
KBP−201 アセチルYKSLRRKAPRWDAPLRDPALRQLL−式(XXXX)(配列番号16で表される)
KBP−202 アセチル−YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRQLL−式(XXXXI)(配列番号17で表される)
KBP−203 アセチル−YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRPLL−式(XXXXII)(配列番号18で表される)
KBP−201 アセチルYKSLRRKAPRWDAPLRDPALRQLL−式(XXXX)(配列番号16で表される)
KBP−202 アセチル−YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRQLL−式(XXXXI)(配列番号17で表される)
KBP−203 アセチル−YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRPLL−式(XXXXII)(配列番号18で表される)
本明細書で使用するペプチド化合物KBP−201は、アセチルYKSLRRKAPRWDAPLRDPALRQLL(配列番号16)のアミノ酸配列で表される。
本明細書で使用するペプチド化合物KBP−202は、アセチル−YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRQLL(配列番号17)のアミノ酸配列で表される。
本明細書で使用するペプチド化合物KBP−203は、アセチル−YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRPLL(配列番号18)のアミノ酸配列で表される。
本明細書で使用する用語「ソルチリン」は、SORT1遺伝子によってコードされ、液胞タンパク質選別10タンパク質(Vps10)受容体ファミリーに属する神経細胞1型膜糖タンパク質を指す。ソルチリン(ニューロテンシン受容体3としても知られる)は、中枢神経系及び末梢神経系において豊富に発現し、他の種類の組織でも発現している。例えば、ソルチリンの発現は、例えば、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌及び前立腺癌を含むいくつかの癌において上方制御されている。ソルチリンは、以前に、ソルチリン過剰発現細胞からの上清培地中で検出された全長形態(110kDa)及びその大きな管腔ドメイン(又は外部ドメイン)に対応する切断型(95kDa)の2つの形態で存在することができる(Navarroら,2002)。本明細書に記載のペプチド化合物及びコンジュゲート化合物は、ソルチリンに高い結合親和性を有し、そのため、ソルチリンを発現又は過剰発現する癌細胞を特異的に標的化することができる。
本明細書で使用する用語「化合物」は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)の化合物、又はこれらの化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物及び/又はプロドラッグ、これらの後者の化合物の異性体、又はこれらの後者の化合物のラセミ混合物、及び/又は本開示で前に示したそのような化合物(複数可)で作られた組成物(複数可)を指す。表現「化合物」はまた、本明細書に開示される様々な化合物の混合物を指す。
本開示の化合物には、プロドラッグが含まれる。一般に、そのようなプロドラッグは、理論上誘導される化合物にインビボで容易に変換されるこれらの化合物の機能的誘導体である。本開示の化合物のプロドラッグは、利用可能なヒドロキシ基、又はアミノ基で形成される従来のエステルであり得る。例えば、本開示の化合物中の利用可能なOH又は窒素は、塩基の存在下で、必要に応じて、不活性溶媒(例えば、ピリジン中の酸塩化物)中で活性化された酸を用いてアシル化され得る。プロドラッグとして利用されているいくつかの一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族(C8〜C24)エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバメート及びアミノ酸エステルである。特定の場合において、本開示の化合物のプロドラッグは、化合物中のヒドロキシ基のうちの1以上が、インビボでヒドロキシ基に変換することができる基としてマスクされているものである。適切なプロドラッグの選択及び調製のための従来の手順は、例えば、「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」 H.Bundgaard編集,Elsevier,1985に記載されている。
本開示の化合物には、放射性標識形態、例えば、2H、3H、14C、15N、又は125Iなどの放射性ハロゲンを構造内に組み込むことによって標識される化合物が含まれる。本開示の化合物の放射性標識化合物は、当技術分野で公知の標準的な方法を用いて調製され得る。
本明細書で使用する表現「その誘導体」は、化合物を指す場合、同様の反応性を有しており、同じ所望の結果を得るために、化合物の代替物として使用することができる化合物の誘導体を意味する。
本明細書で使用する用語「炎症」は、対象の健康に有害な作用を及ぼす不都合な免疫応答を指す。例えば、物理的、化学的、又は生物学的物質によって引き起こされる傷害、損傷、異常な刺激に応答するか、又は虚血状態に応答して病的細胞及び隣接組織で生じる反応を指すことができる。例えば、それは、有害物質及び損傷組織の両方を破壊するか、弱くするか、又は壁で守る(隔離する)ために機能する、組織の傷害又は破壊によって誘発される局所的防御反応を指すことができる。炎症は、白血球及び/又は好中球走化性の流入に関連付けることができる。例えば、それは、参照により本明細書に組み込まれるhttp://medical−dictionary.thefreedictionary.com/Inflammationに提供される「炎症」の定義を指すことができる。
本明細書で使用する表現「炎症性疾患」は、過剰な又は無秩序な炎症反応が、過剰な炎症症状、宿主組織損傷、若しくは組織機能の喪失をもたらす任意の疾患、障害、又は症候群を指す。この表現はまた、白血球及び/又は好中球走化性の流入によって媒介される病理学的状態を指すことができる。
本明細書で使用する表現「治療薬」は、対照と比較して、対象又は細胞における炎症を阻害するか又は減少させることによって治療効果をもたらすことができる手段及び薬剤を意味する。例えば、該治療薬は、植物化学物質、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗ロイコトリエン(antileukotrine)剤、生物剤又は免疫選択的な抗炎症性誘導体(ImSAID)などの抗炎症薬である。
本明細書で使用する用語「植物化学物質」は、植物中に天然に存在し、炎症を治療するために使用することができる化合物を意味する。植物化学物質の例には、例えば、クルクミンが含まれる。クルクミン(ジフェルロイルメタン)は、抗炎症に関連付けられているスパイスターメリック(ウコン)に存在する黄色の顔料である。抗炎症特性を有する他の植物化学物質には、例えば、オメガ−3、白ヤナギ樹皮、緑茶、カテキン類、ピクノジェノール、ボスウェリアセラータ樹脂、レスベラトロール、キャッツクロー、カプサイシン、アントシアニン/アントシアニジン、フラボノイド、オリーブオイル化合物、クロロゲン酸及びスルフォファラファン(sulfopharaphane)が含まれる。
本明細書で使用する用語「クルクミン」又は「cur」は、構造:
を有する植物化学物質又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ、並びに混合物を意味する。例えば、クルクミンは、そのフェノール基の酸素原子を介して本開示のペプチド化合物にコンジュゲートすることができる。クルクミンは、直接又はリンカーを介してペプチド化合物に連結することができる。
本明細書で使用する表現「コンジュゲート化合物」又は「ペプチド−薬物コンジュゲート」は、必要に応じて、リンカーを介して少なくとも1つの治療薬に連結される、本明細書に開示されるペプチド化合物を含む化合物を指す。コンジュゲート化合物は、例えば、それに連結される治療薬の1、2、3又は4つの分子を含むことができる。治療薬のこれらの1〜4つの分子は同一又は異なり得る。すなわち、最大4つの異なる治療薬を該ペプチドに連結することができる。治療薬(複数可)は、少なくとも1つの共有結合、少なくとも1個の原子又は少なくとも1つのリンカーを介して該ペプチドに連結される。コンジュゲート化合物は、炎症の治療に使用することができる。コンジュゲート化合物の例には、限定されないが、以下に示すコンジュゲート化合物が含まれる:
本明細書で使用する用語「コンジュゲートすること」は、例えば、上記で定義したコンジュゲートの調製物を指す。そのような作用は、必要に応じて、リンカーを介して、少なくとも1つの治療薬とペプチド化合物を連結することを含む。
例えば、以下は、本明細書に開示されるいくつかのコンジュゲート化合物の一般化学式である。
本明細書で使用する用語「リンカー」は、本開示のペプチド化合物を少なくとも1つの治療薬に連結する化学構造を意味する。リンカーは、該ペプチド化合物上の異なる官能基でペプチド化合物に連結することができる。例えば、リンカーは、第一級アミン(アミン(−NH2)で該ペプチド化合物に連結することができる。この基は、(α−アミンと呼ばれる)各ポリペプチド鎖のN末端及びリジン(Lys、K)残基(イプシロン−アミンと呼ばれる)の側鎖に存在する。例えば、リンカーは、カルボキシル基(−COOH)で該ペプチド化合物に連結することができる。この基は、各ポリペプチド鎖のC末端及びアスパラギン酸(Asp、D)及びグルタミン酸(Glu、E)の側鎖に存在する。例えば、リンカーは、スルフヒドリル(−SH)で該ペプチド化合物に連結することができる。この基は、システインの側鎖(Cys、C)に存在する。しばしば、タンパク質の二次又は三次構造の一部として、システインは、ジスルフィド結合(−S−S−)を介してそれらの側鎖の間に結合している。これらは、ほとんどの種類の反応基によって架橋するためにそれらを利用できるようにスルフヒドリルに還元しなければならない。例えば、リンカーは、カルボニル(−CHO)で該ペプチド化合物に連結することができる。ケトン又はアルデヒド基は、メタ過ヨウ素酸ナトリウムで多糖の翻訳後修飾(グリコシル化)を酸化することにより糖タンパク質中で作製することができる。例えば、リンカーは、切断可能なリンカーであり得る。例えば、リンカーは、切断可能ではないリンカーであり得る。
例えば、ホモ二官能性及びヘテロ二官能性架橋剤を使用することができる。例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル(DSS)は、短いスペーサーアームの両端に同一のアミン反応性NHSエステル基を有するホモ二官能性架橋剤である。例えば、スルホスクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(スルホ−SMCC)は、シクロヘキサンスペーサーアームの一端にアミン反応性スルホ−NHS−エステル基を、及び反対側の端部のスルフヒドリル反応性マレイミド基を有するヘテロ二官能性架橋剤である。これは、逐次二段階コンジュゲーション手順を可能にする。市販のホモ二官能性架橋剤の中には、BSOCOES(ビス(2−[スクシンイミドオキシカルボニルオキシ]エチル)スルホン;DPDPB(1,4−ジ−(3’’−[2ピリジルジチオ]−プロピオンアミド)ブタン;DSS(スベリン酸ジスクシンイミジル);DST(酒石酸ジスクシンイミジル)、スルホDST(酒石酸スルホジスクシンイミジル);DSP(ジチオビス(プロピオン酸スクシンイミジル);DTSSP(3,3’’−ジチオビス(プロピオン酸スルホスクシンイミジル);EGS(エチレングリコールビス(コハク酸スクシンイミジル));及びBASED(ヨード化ビス(β−[4−アジドサリチルアミド]−エチル)ジスルフィド)がある。
ポリペプチドは、様々なリンカー、例えば、スルフヒドリル基、アミノ基(アミン類)、又は任意の適切な反応基を介してコンジュゲートされ得る。該リンカーは、共有結合であり得る。該リンカー基は、柔軟性のあるアーム、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15個の炭素原子を含み得る。
例示的なリンカーには、限定されないが、ピリジンジスルフィド、チオスルホネート、ビニルスルホネート、イソシアネート、イミドエステル、ジアジン、ヒドラジン、チオール、カルボン酸、マルチペプチドリンカー、及びアセチレンが含まれる。使用できる代替的な他のリンカーには、BS3[スベリン酸ビス(スルホスクシンイミジル)(アクセス可能な一級アミンを標的にするホモ二官能性N−ヒドロキシスクシンイミドエステルである)、NHS/EDC(N−ヒドロキシスクシンイミド及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(NHS/EDCは、カルボキシル基と第一級アミン基のコンジュゲーションを可能にする)、スルホEMCS([N−ε−マレイミドカプロン酸]ヒドラジド(スルホEMCSは、スルフヒドリル基及びアミノ基に対して反応性であるヘテロ二官能性反応基である)、ヒドラジド(ほとんどのタンパク質は露出している炭水化物を含有し、ヒドラジドは、第一級アミンにカルボキシル基を結合させるのに有用な試薬である)が含まれる。
共有結合を形成するために、化学反応基として、ヒドロキシル部分がペプチド修飾に必要とされるレベルで生理学的に許容される広範囲の活性カルボキシル基(例えば、エステル)を使用することができる。具体的な薬剤には、例えば、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、N−ヒドロキシスルホスクシンイミド(スルホ−NHS)、マレイミド−ベンゾイル−スクシンイミド(MBS)、γ−マレイミドブチリルオキシスクシンイミドエステル(GMBS)、マレイミドプロピオン酸(MPA)、マレイミドヘキサン酸(MHA)、及びマレイミドウンデカン酸(MUA)が含まれる。
第一級アミンは、NHSエステルの重要な標的である。NHSエステルは、第一級アミンと反応して、共有アミド結合を形成する。タンパク質のN末端上に存在するアクセス可能なα−アミン基及びリジンのε−アミンは、NHSエステルと反応する。そのため、本明細書に開示されるコンジュゲート化合物は、ペプチドのN末端アミノ又はリジンのε−アミンにコンジュゲートされるNHSエステルを有するリンカーを含むことができる。アミド結合は、NHSエステルがN−ヒドロキシスクシンイミドを放出する第一級アミンと反応するときに形成される。反応基を含有するスクシンイミドは、より簡単に、スクシンイミジル基と呼ぶことができる。いくつかの実施形態において、タンパク質上の官能基はチオール基であり、化学反応基は、γ−マレイミドブチルアミド(GMBA又はMPA)などのマレイミド含有基である。そのようなマレイミド含有基は、本明細書でマレイミド基と呼ぶことができる。
例示的なアミン−カルボキシルリンカーには、カルボジイミド化合物(例えば、DCC(N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド)及びEDC(1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド))が含まれる。例示的なスルフヒドリル−非選択的リンカーには、ピリジルジチオール/アリールアジド化合物(例えば、APDP((N−[4−(p−アジドサリチルアミド)ブチル]−3’−(2’−ピリジルジチオ)プロピオンアミド))が含まれる。例示的なスルフヒドリル−炭水化物リンカーには、マレイミド/ヒドラジド化合物(例えば、BMPH(N−[β−マレイミドプロピオン酸]ヒドラジド)、EMCH([N−ε−マレイミドカプロン酸]ヒドラジド)、MPBH−4−(4−N−マレイミドフェニル)酪酸ヒドラジド)、及びKMUH(N−[κ−マレイミドウンデカン酸]ヒドラジド))及びピリジルジチオール/ヒドラジド化合物(例えば、PDPH(3−(2−ピリジルジチオ)プロピオニルヒドラジド))が含まれる。例示的な炭水化物−非選択的リンカーには、ヒドラジド/アリールアジド化合物(例えば、ABH(p−アジドベンゾイルヒドラジド))が含まれる。例示的なヒドロキシル−スルフヒドリルリンカーには、イソシアネート/マレイミド化合物(例えば、(N−[p−マレイミドフェニル]イソシアナート))が含まれる。例示的なアミン−DNAリンカーには、NHSエステル/ソラレン化合物(例えば、SPB(スクシンイミジル[4−(ソラレン−8−イルオキシ)]−ブチレート)が含まれる。
TMEA及びTSATは、それらのマレイミド基を介してスルフヒドリル基に達する。THPPのヒドロキシル基及びカルボキシ基は、第一級又は第二級アミンと反応することができる。他の有用なリンカーは、式Y=C=N−Q−A−C(O)−Z(式中、Qはホモ芳香族又はヘテロ芳香族環系であり;Aは、単結合又は非置換の若しくは置換された二価C1〜30架橋基であり、YはO又はSであり、かつZはCl、Br、I、N3、N−スクシンイミジルオキシ、イミダゾリル、1−ベンゾトリアゾリルオキシ、OAr(Arは電子不足活性化アリール基)又はOC(O)R(Rは、−A−Q−N=C=Y又はC4〜20三級アルキルである))に準拠する(米国特許第4,680,338号を参照されたい)。
他の有用なリンカーは、式
(式中、R1は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C6〜12アリール又はアラルキル又は二価有機−O−、−S−、又は
とカップリングしたこれらであり、式中、R’は、C1〜6アルキル、結合部分であり、R2は、H、C1〜12アルキル、C6〜12アリール、又はC6〜12アラルキルであり、R3は、
又は隣接する窒素の孤立電子対を脱局在化することができる別の化学構造であり、R4は、ペプチドベクター又は薬剤にR3を結合できるペンダント反応基である)を有する(例えば、米国特許第5,306,809号を参照されたい)。
該リンカーは、少なくとも1つのアミノ酸残基を含み得、少なくとも2、3、4、5、6、7、10、15、20、25、30、40、若しくは50個又は約2、3、4、5、6、7、10、15、20、25、30、40、若しくは50個のアミノ酸残基のペプチドであり得る。該リンカーが単一のアミノ酸残基である場合、それは任意の天然又は非天然のアミノ酸(例えば、Gly又はCys)であり得る。該リンカーが短いペプチドである場合、それは、配列[Gly−Gly−Gly−Gly−Ser]n(式中、nは、(米国特許第7,271,149号を参照されたい)又はセリンリッチペプチドリンカー(米国特許第5,525,491号を参照されたい)を含めて、1〜6の整数である)を有するペプチドなどの(柔軟である傾向がある)グリシンリッチペプチドであり得る。セリンリッチペプチドリンカーには、式[X−X−X−X−Gly]y(式中、最大で2つのXはThrであり、残りのXはSerであり、yは(例えば、Ser−Ser−Ser−Ser−Gly(式中、yは1より大きい)を含めて、1〜5の整数である)のものが含まれる。他のリンカーには、剛性リンカー(例えば、PAPAP及び(PT)nP(式中、nは2、3、4、5、6、又は7であり)及びα−ヘリックスリンカー(例えば、A(EAAAK)nA、(式中、nは1、2、3、4、又は5である)が含まれる。
該リンカーは、(例えば、ポリペプチドへのアミド結合及び治療薬へのエステル結合を有する)脂肪族リンカーであり得る。脂肪族リンカーが使用される場合、長さ(例えば、C1−C20)及びそれに含まれる化学部分(例えば、アミノ基又はカルバメート)に関して変化し得る。
適切なアミノ酸リンカーの例は、コハク酸、Lys、Glu及びAsp、又はGly−Lysなどのジペプチドである。該リンカーがコハク酸である場合、その1つのカルボキシル基は、アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成してよく、その他のカルボキシル基は、例えば、ペプチド又は置換基のアミノ基とアミド結合を形成してよい。該リンカーがLys、Glu、又はAspである場合、そのカルボキシル基は、アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成してよく、そのアミノ基は、例えば、置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成してよい。Lysがリンカーとして使用される場合、さらなるリンカーは、Lysのε−アミノ基と置換基との間に挿入され得る。さらなるリンカーは、Lysのε−アミノ基及び置換基中に存在するアミノ基とアミド結合を形成することができるコハク酸であり得る。一実施形態において、さらなるリンカーは、(例えば、Lysのεアミノ基とアミド結合を、及び置換基に存在するカルボキシル基と別のアミド結合を形成する)Glu又はAspであり、すなわち、該置換基は、Nε−アシル化Lys残基である。
該リンカーはまた、分枝ポリペプチドであり得る。例示的な分岐ペプチドリンカーは、米国特許第6,759,509号に記載されている。
該リンカーは、切断可能な結合(例えば、チオエステル結合)又は切断可能ではない結合(例えば、マレイミド結合)を提供することができる。例えば、細胞傷害性タンパク質は、ポリペプチド内のリジン残基及びポリペプチドのアミノ末端に存在する修飾遊離アミンと反応するリンカーに結合され得る。そのため、本発明のコンジュゲート化合物に有用なリンカーは、治療薬部分がコンジュゲートされたポリペプチド又は修飾ポリペプチド上の一級アミンと反応性のある基を含むことができる。より具体的には、該リンカーは、モノフルオロシクロオクチン(MFCO)、ビシクロ[6.1.0]ノニン(BCN)、N−スクシンイミジル−S−アセチルチオアセテート(SATA)、N−スクシンイミジル−S−アセチルチオプロピオネート(SATP)、マレイミド及びジベンゾシクロオクチンエステル(DBCOエステル)からなる群から選択することができる。所与のリンカー内の有用シクロオクチンには、OCT、ALO、MOFO、DIFO、DIBO、BARAC、DIBAC、及びDIMACが含まれる。
該リンカーは、例えば、短いアーム(2未満の炭素鎖)、中規模のアーム(2〜5炭素鎖から)、又は長いアーム(3〜6炭素鎖)などの可撓性アームを含み得る。
クリック化学はまた、ペプチド(DBCO、TCO、テトラジン、アジド及びアルキンリンカー)上でのコンジュゲーションに使用することができる。リンカーのこれらのファミリーは、アミン基、カルボキシル基及びスルフヒドリル基に対して反応性があり得る。加えて、これらのリンカーはまた、オリゴヌクレオチド配列への組み込みのためにビオチン化するか、ペグ化するか、蛍光イメージング色素で修飾するか、又はホスホロアミダイト化することができる。
本明細書で使用する用語「中間体」は、リンカーと反応することによって、中間体又は治療薬の活性化形態を形成した治療薬を指す。中間体は、本明細書に開示されるペプチド化合物と反応することによって、癌を治療するために使用することができる本明細書に開示されるコンジュゲート化合物を形成することができる。
表現「アミノ酸」は、当業者に公知の共通の(遺伝的にコードされる)天然又は合成のアミノ酸及びそれらの共通の誘導体を指す。アミノ酸に適用される場合、「標準」又は「タンパク質原性」は、その天然の配置の遺伝的にコードされる20個のアミノ酸を指す。同様に、アミノ酸に適用される場合、「非標準」、「非天然」又は「異常」は、Hunt,S. アミノ酸の化学及び生化学(Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids),Barrett,G.C編集,Chapman and Hall:New York,1985に記載されるものなどの非天然の、まれな又は合成のアミノ酸の幅広い選択を指す。非標準アミノ酸のいくつかの例には、非アルファアミノ酸、D−アミノ酸が含まれる。
アミノ酸の略語及びペプチドの指定は、J.Biol.Chem.1972,247,977−983中の生化学命名法のIUPAC−IUB委員会の規則に従う。この文書は更新されている:Biochem.J.,1984,219,345−373;Eur.J.Biochem.,1984,138,9−37;1985,152,1;Int.J.Pept.Prot.Res.,1984,24,続いてp84;J.Biol.Chem.,1985,260,14−42;Pure Appl.Chem.1984,56,595−624;Amino Acids and Peptides,1985,16,387−410;並びに生化学命名法及び関連資料,第2版,Portland Press,1992,pp39−67。ルールの拡張は、JCBN/NC−IUBニュースレター1985、1986、1989に出版された。生化学命名法及び関連資料、第2版、Portland Press,1992,pp68−69を参照されたい。
用語「アンタゴニスト」は、タンパク質、受容体、酵素、又は相互作用などの内因性リガンドの効果の少なくともいくつかを低下させる化合物を指す。
用語「阻害剤」は、タンパク質、受容体、酵素、又は相互作用などの正常な活性を低下させる化合物を指す。
表現「インバースアゴニスト」は、構成的に活性のある受容体の活性をその基礎レベル未満に低下させる化合物を指す。
用語「ライブラリー」は、例えば、創薬のために使用することができる化合物の集合を指す。例えば、ライブラリー化合物は、本明細書に開示されるペプチド化合物及び/又はコンジュゲート化合物であり得る。
本明細書で使用する用語「混合物」は、2以上の化合物を含む組成物を意味する。一実施形態において、混合物は、2以上の異なる化合物の混合物である。さらなる実施形態において、化合物が「混合物」と呼ばれる場合、これは、任意の割合の塩、溶媒和物、プロドラッグ、又は、適用可能であれば、化合物の立体異性体などの化合物の2以上の「形態」を含むことができる。当業者なら、混合物中の化合物がまた、形態の混合物として存在することができることを理解し得る。例えば、化合物は、塩の水和物として、又は化合物のプロドラッグの塩の水和物として存在し得る。本明細書に開示される化合物の全ての形態は、本出願の範囲内である。
用語「モジュレーター」は、生物学的若しくは化学的なプロセス又は機構に影響を与える化合物を指す。例えば、モジュレーターは、生物学的若しくは化学的なプロセス又は機構を増加、促進、上方制御、活性化、阻害、減少、ブロック、防止、遅延、減感、非活性化、又は下方制御などを行い得る。したがって、モジュレーターは、「アゴニスト」又は「アンタゴニスト」であり得る。モジュレーターによって影響を受ける例示的な生物学的プロセス又は機構には、酵素結合、受容体結合及びホルモンの放出又は分泌が含まれるが、これらに限定されない。モジュレーターによって影響を受ける例示的な化学的プロセス又は機構には、触媒作用及び加水分解が含まれるが、これらに限定されない。
用語「ペプチド」は、アミド結合を用いて共に共有結合した少なくとも2個のアミノ酸を含む化合物を指す。
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、対象に投与された時に、その誘導体が徐々に活性型に変換され、より良好な治療反応をもたらし、かつ/又は毒性レベル低減する既知の化合物又は組成物の活性型の誘導体を指す。一般に、プロドラッグは、理論上誘導される化合物にインビボで容易に変換可能である、本明細書に開示される化合物の官能性誘導体である。プロドラッグには、限定されないが、アシルエステル、炭酸塩、リン酸塩、及びウレタンが含まれる。これらの基は、例示的であり、網羅的ではなく、当業者は、プロドラッグの他の既知の種を調製することができる。プロドラッグは、例えば、利用可能なヒドロキシ基、チオール基、アミノ基又はカルボキシル基で形成され得る。例えば、本開示の化合物中の利用可能なOH及び/又はNH2は、塩基の存在下で、必要に応じて、不活性溶媒(例えば、ピリジン中の酸塩化物)中で活性化された酸を用いてアシル化され得る。プロドラッグとして利用されてきたいくつかの一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族(C1〜C24)エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバメート及びアミノ酸エステルである。特定の場合において、本開示の化合物のプロドラッグは、化合物中のヒドロキシ基及び/又はアミノ基が、インビボでヒドロキシ基及び/又はアミノ基に変換することができる基としてマスクされているものである。適切なプロドラッグの選択及び調製のための従来の手順は、例えば、「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」、H.Bundgaard編集,Elsevier、1985で説明されている。
表現「保護基」は、分子上のアミン、ヒドロキシル又はカルボキシルなどの潜在的に反応性のある官能基が化学反応を受けることを防ぎ、化学変化を分子内の他の場所で生じさせるために使用され得る任意の化合物を指す。そのような保護基のいくつかは、当業者に知られており、例は、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis),T.W.Greene and P.G.Wuts編集,John Wiley & Sons,New York,第4版,2006,1082 pp,ISBN 9780471697541)で見つけることができる。アミノ保護基の例には、フタルイミド、トリクロロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、及びアダマンチルオキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アミノ保護基は、アミノ基に結合した時に、カルバメートを形成するアミノ保護基として定義されるカルバメートアミノ保護基である。他の実施形態において、アミノカルバメート保護基は、アリルオキシカルボニル(Alloc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)及びα,α−ジメチル−3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル(Ddz)である。より新しい窒素保護基の最近の議論については、Tetrahedron 2000,56,2339−2358を参照されたい。ヒドロキシル保護基の例には、アセチル、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリチル(Trt)、tert−ブチル、及びテトラヒドロピラニル(THP)が含まれるが、これらに限定されない。カルボキシル保護基の例には、メチルエステル、tert−ブチルエステル、ベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、及び2,2,2−トリクロロエチルエステルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する表現「配列同一性」は、2つのポリペプチド配列間又は2つの核酸配列間の配列同一性の割合を指す。2つのアミノ酸配列又は2つの核酸配列のパーセント同一性を決定するために、配列を最適な比較目的のために整列させる(例えば、第2のアミノ酸又は核酸配列に最適なアラインメントのために、第1のアミノ酸又は核酸配列中にギャップを導入することができる)。次いで、対応するアミノ酸位置又はヌクレオチド位置でのアミノ酸残基又はヌクレオチドを比較する。次いで、第1の配列中の位置に、第2の配列中の対応する位置と同じアミノ酸残基又はヌクレオチドが占める場合、分子はその位置で同一である。2つの配列間のパーセント同一性は、配列が共有する同一の位置の数の関数である(すなわち、%同一性=同一の重複位置の数/位置の総数×100%)。一実施形態において、2つの配列は同じ長さである。2つの配列間のパーセント同一性の決定はまた、数学的アルゴリズムを用いて達成することができる。2つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、Karlin及びAltschul,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:5873−5877のように改変されたKarlin及びAltschul,1990,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87:2264−2268のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、Altschulら,1990,J.Mol.Biol.215:403のNBLAST及びXBLASTプログラムに組み込まれる。BLASTヌクレオチド検索は、本出願の核酸分子に相同性のあるヌクレオチド配列を取得するために、NBLASTヌクレオチドプログラムパラメーターセット、例えば、スコア=100、ワード長=12を用いて実行することができる。BLASTタンパク質検索は、本開示のタンパク質分子に相同性のあるアミノ酸配列を取得するために、XBLASTプログラムパラメーターセット、例えば、スコア=50、ワード長=3を用いて実行することができる。比較目的のためのギャップを導入した配列を取得するために、ギャップBLASTを、Altschulら,1997,Nucleic Acids Res.25:3389−3402に記載のように利用することができる。あるいは、PSI−BLASTを用いて、分子間の遠位関係を検出する繰り返し検索を実行することができる(上記)。BLAST、ギャップBLAST、及びPSI−Blastプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム(例えば、XBLAST及びNBLAST)のデフォルトパラメーターを用いることができる(例えば、NCBIウェブサイト参照されたい)。配列比較のために利用される数学的アルゴリズムの別の好ましい非限定的な例は、Myers及びMiller,1988,CABIOS 4:11−17のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、GCG配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるALIGNプログラム(バージョン2.0)に組み込まれる。アミノ酸配列比較のためにALIGNプログラムを利用する場合、PAM120重み付き残基表(weight residue table)、12のギャップ長ペナルティ、及び4のギャップペナルティを使用することができる。2つの配列間のパーセント同一性は、ギャップを許可する場合と許可しない場合で、上記のものに似た技術を用いて決定することができる。パーセント同一性を計算する際に、典型的には正確な一致のみを数える。
本明細書で使用する表現「から本質的になる」は、規定の特色、要素、成分、基、整数、及び/又は工程、並びに特色、要素、成分、基、整数、及び/又は工程の基礎的で、新規な特徴(複数可)に実質的に影響を与えないものの存在を特定することを意図する。
表現「固相化学」は、反応の1つの成分がポリマー材料(以下で定義する固体支持体)に共有結合している化学反応の実施を指す。固相上で化学反応を実行する方法は、より広く知られるようになり、ペプチド及びオリゴヌクレオチド化学の伝統的な分野の外で確立された(「固相合成:実践ガイド(Solid−Phase Synthesis:A Practical Guide),F.Albericio編集,CRC Press,2000,848 pp,ISBN:978−0824703592;固相上での有機合成(Organic Synthesis on Solid Phase),第2版,Florencio Zaragoza Dorwald,Wiley−VCH,2002,530pp,ISBN:3−527−30603−X;固相有機合成:概念、戦略、及び適用(Solid−Phase Organic Synthesis:Concepts,Strategies,and Applications),P.H.Toy,Y.Lam編集,Wiley,2012,568pp,ISBN:978−0470599143)。
用語「固体支持体」、「固相」又は「樹脂」は、固相化学反応を実施するために利用される機械的かつ化学的に安定なポリマーマトリックスを指す。これは、「樹脂」、「P−」又は以下のシンボル:
によって示される。
適切なポリマー材料の例には、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエチレングリコール(ChemMatrix(商標)(Matrix innovation,Quebec,Quebec,Canada;J.Comb.Chem.2006,8,213−220)を含むが、これらに限定されないPEG)、ポリスチレンに接合されるか、又は共有結合したポリエチレングリコール(PEG−ポリスチレンとも呼ばれる,TentaGel(商標),Rapp,W.;Zhang,L.;Bayer,E.固相合成における革新及び視点。ペプチド、ポリペプチド及びオリゴヌクレオチド(Innovations and Perspectives in Solid Phase Synthesis.Peptides,Polypeptides and Oligonucleotides);Epton,R.編集;SPCC Ltd.: Birmingham,UK;p205)、ポリアクリレート(CLEAR(商標))、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、PEGA[ポリエチレングリコール ポリ(N,Nジメチルアクリルアミド)コポリマー、Tetrahedron Lett.1992,33,3077−3080]、セルロースなどが含まれるが、これらに限定されない。これらの材料は、必要に応じて、構造を機械的に安定化するために架橋結合を形成させるための追加の化学物質、例えば、ジビニルベンゼン(DVB、通常、0.1〜5%、好ましくは0.5〜2%)で架橋されたポリスチレンを含有することができる。この固相支持体は、非限定的な例として、アミノメチルポリスチレン、ヒドロキシメチルポリスチレン、ベンズヒドリルアミンポリスチレン(BHA)、メチルベンズヒドリルアミン(MBHA)ポリスチレン、及びさらなる誘導体化又は反応のための遊離化学官能基、最も典型的には、NH2又は−OHを含有する他のポリマー骨格を含むことができる。この用語は、ポリエチレンイミン及び架橋分子から調製されたものなどのこれらの官能基を高い割合で有する(「添加した」)「ウルトラ樹脂」を含むことも意味する(J.Comb.Chem.2004,6,340−349)。合成の最後に、樹脂は典型的には廃棄されるが、リサイクルすることができることが示されている(Tetrahedron Lett.1975,16,3055)。
一般に、樹脂として使用される材料は不溶性ポリマーであるが、特定のポリマーは、溶媒に応じて異なる溶解性を有し、固相化学のために使用することもできる。例えば、ポリエチレングリコールは、化学反応を行うことができる多くの有機溶媒に可溶であるので、この方法で利用することができるが、ジエチルエーテルなどの他の溶媒には不溶性である。したがって、反応は溶液中で均一に行うことができ、ポリマー上の生成物は、ジエチルエーテルの添加により沈殿し、固体として処理される。これは、「液相」化学と呼ばれている。
表現「医薬として許容される」は、動物又はヒトなどの対象の治療との適合性を意味する。
表現「医薬として許容される塩」は、動物又はヒトなどの対象の治療に適するか、若しくは適合性のある酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。
本明細書で使用する表現「医薬として許容される酸付加塩」は、本開示の任意の化合物又はその任意の中間体のいずれかの非毒性の有機塩又は無機塩を意味する。適切な塩を形成する例示的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、並びにナトリウム一水素オルトリン酸及び硫酸水素カリウムなどの金属塩が含まれる。適切な塩を形成する例示的な有機酸には、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸及びサリチル酸などのモノカルボン酸、ジカルボン酸、及びトリカルボン酸、並びにp−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸などのスルホン酸が含まれる。モノ酸塩又はジ酸塩のいずれかを形成することができ、そのような塩は、水和形態、溶媒和形態又は実質的に無水形態のいずれかで存在し得る。一般に、本開示の化合物の酸付加塩は、水及び様々な親水性有機溶媒により可溶性があり、一般的に、それらの遊離塩基形態と比較してより高い融点を示す。適切な塩の選択は、当業者に知られている。他の薬学的に許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、実験使用のため、又はその後の医薬として許容される酸付加塩への変換のために、本開示の化合物の単離において使用され得る。
本明細書で使用する表現「医薬として許容される塩基付加塩」は、本開示の任意の酸性化合物、若しくはその中間体のいずれかの任意の非毒性の有機又は無機の塩基付加塩を意味する。塩基付加塩を形成し得る本開示の酸性化合物は、例えば、CO2Hが官能基である場合に含まれる。適切な塩を形成する例示的な無機塩基には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はバリウムの水酸化物が含まれる。適切な塩を形成する例示的な有機塩基には、メチルアミン、トリメチルアミン及びピコリン又はアンモニアなどの脂肪族、脂環式又は芳香族の有機アミンが含まれる。適切な塩の選択は、当業者に知られているであろう。他の医薬として許容されない塩基付加塩は、例えば、実験使用のため、又はその後の医薬として許容される酸付加塩への変換のために、本開示の化合物の単離において使用され得る。
所望の化合物の塩の形成は、標準的な技術を用いて達成される。例えば、中性化合物は、適切な溶媒中の酸又は塩基で処理され、形成された塩は、濾過、抽出又は任意の他の適切な方法によって単離される。
所望の化合物の塩の形成は、標準的な技術を用いて達成される。例えば、中性化合物は、適切な溶媒中の酸又は塩基で処理され、形成された塩は、濾過、抽出又は任意の他の適切な方法によって単離される。
本明細書で使用する用語「溶媒和物」は、適切な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれた化合物又はその医薬として許容される塩を意味する。適切な溶媒は、投与される投薬量で生理的に許容される。
適切な溶媒の例は、エタノール、及び水などである。水が溶媒である場合、分子は「水和物」と呼ばれる。溶媒和物の形成は、化合物及び溶媒和物に応じて変化する。一般に、溶媒和物は、適切な溶媒に化合物を溶解し、冷却によって又は貧溶媒を用いて溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は、典型的には、周囲条件下で乾燥又は共沸される。
本明細書で使用する用語「対象」は、マウス、ラット、イヌ及びヒトなどの哺乳動物を含む動物界の全てのメンバーを含む。
用語「適する」及び「適切な」は、特定の基又は条件の選択は、実行されるべき具体的な合成操作及び分子の特定に依存するが、選択は十分に訓練を受けた者の技術の範囲内であることを意味する。本明細書に記載の全てのプロセスの工程は、示される生成物を提供するのに適する条件下で実施されるべきである。当業者なら、例えば、反応溶媒、反応時間、反応温度、反応圧力、反応物の比及び反応が、無水又は不活性な雰囲気下で行うべきか否かを含む全ての反応条件を、所望の生成物の収率を最適化するために変更することができ、そうすることは当業者の技術の範囲内であることを理解であろう。
本開示の化合物又は組成物の「治療有効量」、「有効量」又は「十分な量」という表現は、哺乳動物、例えば、ヒトを含む対象に投与された場合に、臨床結果を含む有益な又は所望の結果をもたらすのに十分な量であり、そのようなものとして、「治療有効量」又は「有効量」は、それが適用される状況に依存する。例えば、癌の治療の状況では、化合物又は組成物を投与せずに得られる反応と比較して、癌の治療を達成するのに十分な化合物又は組成物の量である。有効量に対応する本開示の所与の化合物又は組成物の量は、所与の薬物又は化合物、医薬製剤、投与経路、疾患又は障害の種類、及び治療される対象又は宿主の固有性などの様々な要因に依存して変化するが、それにもかかわらず、当業者によって常套的に決定することができる。本明細書で使用する本開示の化合物又は組成物の「治療有効量」又は「有効量」も、対照と比較して、対象中の癌を(例えば、臨床症状又は癌細胞の量によって決定した場合に)阻害、抑制又は低下させる量である。
本明細書に使用され、当技術分野でよく理解されている「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な又は所望の臨床結果には、未処理の対照細胞よりも細胞中の炎症を少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%又は少なくとも約90%阻害又は減少させることが含まれ得るが、これらに限定されない。「治療」はまた、検出可能か又は可能ではないかに関わらず、1以上の症状若しくは状態の緩和又は改善、疾患の程度の縮小、疾患の安定した(すなわち、悪化しない)状態、疾患の蔓延の防止、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解(部分的又は完全にかかわらず)を意味する。
本明細書で使用する用語「忍容性」又は「忍容される」は、治療薬が治療薬で治療される対象によって耐えられるか又は受け入れられ得る程度を意味する。例えば、忍容性は、(i)体重の維持又は体重減少の欠如、(ii)耐えられる治療の期間及び(iii)副作用の減少又は不在などの異なるパラメータを測定することによって評価され得る。例えば、そのような治療薬を用いた治療中に観察される体重減少がない場合、治療薬は対象によって忍容されることが十分に確立されている。例えば、(少なくとも1つの治療薬を含む)本開示のコンジュゲートは、コンジュゲートが単独で摂取される治療薬よりも受容体により選択的であるので、所与の治療薬の忍容性を増大させることができる。
本明細書で使用する用語「投与される」又は「投与する」は、インビトロ(例えば、細胞培養)若しくはインビボ(例えば、対象において)のいずれかで細胞に適用される治療有効量の化合物又は組成物を投与することを意味する。
本開示の範囲を理解する際に、本明細書で使用する用語「含む」及びその派生語は、規定の特徴、要素、成分、基、整数、及び/又は工程の存在を特定するオープンエンドな用語であることが意図されるが、他の暗黙の特徴、要素、成分、基、整数及び/又は工程の存在を排除するものではない。上記はまた、用語「含む」、「有する」及びそれらの派生語などと同様の意味を有する語にも当てはまる。最後に、本明細書で使用する「実質的に」、「約」及び「およそ」などの程度の用語は、最終結果が著しく変化しないように修飾された用語の妥当な程度の逸脱を意味する。これらの程度の用語は、この逸脱が修飾する語の意味を否定しない場合に、修飾用語の少なくとも±5%の逸脱を含むと解釈されるべきである。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される単数形「1つ(a)」、「1つ(an)」及び「その」は、内容が特に明確に指示しない限り、複数の言及を含む。そのため、例えば、「化合物」を含有する組成物は、2種以上の化合物の混合物を含む。内容が特に明確に指示しない限り、用語「又は」は、一般的に「及び/又は」を含むその意味で用いられることも注意すべきである。
「追加の」又は「第2の」成分を含む組成物において、本明細書で使用する第2の成分は、他の成分又は第1の成分と化学的に異なる。「第3」の成分は、他の、第1、及び第2の成分とは異なり、さらに列挙される成分又は「追加の」成分は同様に異なる。
特定の節に記載の定義及び実施形態は、それらが当業者によって理解されるのに適しているため、本明細書に記載の他の実施形態に適用可能であることが意図される。
本明細書で、端点による数値範囲の列挙は、その範囲内に包含される全ての数及び分数を含む(例えば、1〜5は、1、1.5、2、2.75、3、3.90、4、及び5を含む)。その全ての数及び分数が、用語「約」によって修飾されると推定されることも理解されたい。
原発性腫瘍及び続発性腫瘍に対する新しい治療法のための、癌細胞への治療薬の輸送を可能にするプラットフォームが以前に開発された。このアプローチは、細菌タンパク質に由来するか、又は癌細胞(例えば、ソルチリン/シンデカン)で発現する受容体のリガンドに由来するペプチド化合物を利用する。本開示では、炎症の治療に使用するためのこれらのペプチド化合物の1つへの治療薬のコンジュゲーションについて記載されている。例えば、植物化学物質、例えば、クルクミンは、ペプチド化合物にコンジュゲートすることができる。
本明細書に開示されるのは、ペプチド化合物、並びに炎症の治療に使用するためのペプチド化合物に連結された少なくとも1つの治療薬を含むコンジュゲート化合物である。
したがって、第1の態様は、炎症の治療に使用するための式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)及び式(XIII):
(式中、
X1、X2、X3、X4、X5、Χ6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X18及びX19は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
X16、X17、X20及びX21は、独立して、Q、P、Y、I及びLから選択され;
nは、0、1、2、3、4又は5であり;
X9が2以上存在する場合、前記X9の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
X19が2以上存在する場合、前記X9の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
少なくとも1つの保護基及び/又は少なくとも1つの標識剤は、必要に応じて、N末端及び/又はC末端で前記ペプチドに連結している)
の化合物から選択される化合物に対して少なくとも80%の配列同一性を有するペプチド化合物である。
X1、X2、X3、X4、X5、Χ6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X18及びX19は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
X16、X17、X20及びX21は、独立して、Q、P、Y、I及びLから選択され;
nは、0、1、2、3、4又は5であり;
X9が2以上存在する場合、前記X9の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
X19が2以上存在する場合、前記X9の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
少なくとも1つの保護基及び/又は少なくとも1つの標識剤は、必要に応じて、N末端及び/又はC末端で前記ペプチドに連結している)
の化合物から選択される化合物に対して少なくとも80%の配列同一性を有するペプチド化合物である。
別の態様によれは、炎症の治療に使用するための式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)及び式(XIII):
(式中、
X1、X2、X3、X4、X5、Χ6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X18及びX19は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
X16、X17、X20及びX21は、独立して、Q、P、Y、I及びLから選択され;
nは、0、1、2、3、4又は5であり;
X9が2以上存在する場合、前記X9の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
X19が2以上存在する場合、前記X9の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
少なくとも1つの保護基及び/又は少なくとも1つの標識剤は、必要に応じて、N末端及び/又はC末端で前記ペプチドに連結している)
の化合物から選択される化合物を含むペプチド化合物が提供される。
X1、X2、X3、X4、X5、Χ6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X18及びX19は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
X16、X17、X20及びX21は、独立して、Q、P、Y、I及びLから選択され;
nは、0、1、2、3、4又は5であり;
X9が2以上存在する場合、前記X9の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
X19が2以上存在する場合、前記X9の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
少なくとも1つの保護基及び/又は少なくとも1つの標識剤は、必要に応じて、N末端及び/又はC末端で前記ペプチドに連結している)
の化合物から選択される化合物を含むペプチド化合物が提供される。
例えば、該ペプチド化合物は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)及び式(XIII)のペプチド化合物から選択されるペプチド化合物と少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の配列同一性を有する。
例えば、該ペプチド化合物は、式(I)又は配列番号1で表されるペプチド化合物と少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の配列同一性を有する。
例えば、該ペプチド化合物は、式(II)又は配列番号2で表されるペプチド化合物と少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の配列同一性を有する。
例えば、該ペプチド化合物は、式(III)又は配列番号3で表されるペプチド化合物と少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の配列同一性を有する。
例えば、該ペプチド化合物は、式(IV)又は配列番号4で表されるペプチド化合物と少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の配列同一性を有する。
例えば、該ペプチド化合物は、式(V)又は配列番号5で表されるペプチド化合物と少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の配列同一性を有する。
例えば、該ペプチド化合物は、式(VI)又は配列番号6で表されるペプチド化合物と少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の配列同一性を有する。
例えば、該ペプチド化合物は、式(VII)又は配列番号7で表されるペプチド化合物と少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の配列同一性を有する。
例えば、該ペプチド化合物は、式(VIII)又は配列番号8で表されるペプチド化合物と少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の配列同一性を有する。
例えば、該ペプチド化合物は、式(IX)又は配列番号9で表されるペプチド化合物と少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の配列同一性を有する。
例えば、該ペプチド化合物は、式(X)又は配列番号10で表されるペプチド化合物と少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の配列同一性を有する。
例えば、該ペプチド化合物は、式(XI)又は配列番号11で表されるペプチド化合物と少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の配列同一性を有する。
例えば、該ペプチド化合物は、式(XII)又は配列番号12で表されるペプチド化合物と少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の配列同一性を有する。
例えば、該ペプチド化合物は、式(XIII)又は配列番号13で表されるペプチド化合物と少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の配列同一性を有する。
一実施形態において、nは0である。一実施形態において、nは1である。一実施形態において、nは2である。一実施形態において、nは3である。一実施形態において、nは4である。一実施形態において、nは5である。
一実施形態において、該ペプチド化合物は、式(I)又は式(II)で表される。
一実施形態において、該ペプチド化合物は、式(I)又は配列番号1で表される。
一実施形態において、該ペプチド化合物は、式(II)又は配列番号2で表される。
一実施形態において、該ペプチド化合物は、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)又は式(X)で表される。
一実施形態において、該ペプチド化合物は、式(V)で表される。
一実施形態において、該ペプチド化合物は、式(VI)で表される。
一実施形態において、該ペプチド化合物は、式(VII)で表される。
一実施形態において、該ペプチド化合物は、式(VIII)で表される。
一実施形態において、該ペプチド化合物は、式(IX)で表される。
一実施形態において、該ペプチド化合物は、式(X)で表される。
一実施形態において、該ペプチド化合物は、式(III)又は式(IV)で表される。
一実施形態において、該ペプチド化合物は、式(III)で表される。
一実施形態において、該ペプチド化合物は、式(IV)で表される。
一実施形態において、該ペプチド化合物は、式(XI)、式(XII)又は式(XIII)で表される。
一実施形態において、該ペプチド化合物は、式(XI)で表される。
一実施形態において、該ペプチド化合物は、式(XII)で表される。
一実施形態において、該ペプチド化合物は、式(XIII)で表される。
一実施形態において、該ペプチドは、配列番号1のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号2のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号3のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号4のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号5のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号6のアミノ酸配列により表される一実施形態において、該ペプチドは、配列番号7のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号8のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号9のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号10のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号11のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号12のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号13のアミノ酸配列により表される。
一実施形態においては、少なくとも1つの保護基は、N末端及び/又はC末端で前記ペプチドに連結している。
一実施形態において、スクシニル基は、該ペプチド化合物に連結している。例えば、該ペプチド化合物は、配列番号6に対応し、N末端でそれに結合したスクシニル基を有するスクシニル−IKLSGGVQAKAGVINMFKSESYの配列を有する。
一実施形態において、アセチル基は、該ペプチド化合物に連結している。例えば、該ペプチド化合物は、アセチル−GVRAKAGVRNMFKSESY(配列番号14)の配列を有する。例えば、該ペプチド化合物は、アセチル−GVRAKAGVRN(Nle)FKSESY(配列番号15)の配列を有する。例えば、該ペプチド化合物は、アセチル−YKSLRRKAPRWDAPLRDPALRQLL(配列番号16)の配列を有する。例えば、該ペプチド化合物は、アセチル−YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRQLL(配列番号17)の配列を有する。例えば、該ペプチド化合物は、アセチル−YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRPLL(配列番号18)の配列を有する。
一実施形態においては、少なくとも1つの標識剤は、N及び/又はC末端で前記ペプチドに連結している。
当業者なら、一般的に使用される標識剤が使用できることを理解するであろう。例えば、該標識剤はビタミンである。例えば、該標識剤はビオチンである。例えば、該標識剤は、蛍光プローブ及び/又は造影剤である。
一実施形態において、該ペプチド化合物は、ビオチン化される。例えば、該ペプチド化合物は、配列番号7に対応し、C末端でそれに結合したビオチン分子を有するIKLSGGVQAKAGVINMFKSESYK(ビオチン)の配列を有する。
例えば、該ペプチド化合物は、配列番号6を有し、スクシニル基がN末端に結合しているペプチド化合物を含む式(XXXVI):スクシニル−IKLSGGVQAKAGVINMFKSESY(XXXVI)で表される。
一実施形態において、X16は、独立して、Q、P、Y、I及びLから選択される。
例えば、X16はQである。
例えば、X16はPである。
例えば、X16はYである。
例えば、X16はIである。
一実施形態において、X17は、独立して、Q、P、Y、I及びLから選択される。
例えば、X17はQである。
例えば、X17はPである。
例えば、X17はYである。
例えば、X17はIである。
一実施形態において、X20は、独立して、Q、P、Y、I及びLから選択される。
例えば、X20はQである。
例えば、X20はPである。
例えば、X20はYである。
例えば、X20はIである。
一実施形態において、X21は、独立して、Q、P、Y、I及びLから選択される。
例えば、X21はQである。
例えば、X21はPである。
例えば、X21はYである。
例えば、X21はIである。
一実施形態において、該ペプチド化合物は、該ペプチド末端において優先的な結合部位を得る又は増加させるために、1以上のアミノ酸残基の付加によってC及び/又はN末端で修飾することができる。例えば、該アミノ酸はシステインであり得る。例えば、アミノ酸はリジンであり得る。
本明細書に記載のペプチド化合物は、小分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、診断薬、造影剤又は放射性核種剤、モノクローナル抗体などの巨大分子、植物化学物質などの治療薬、又は治療薬、造影剤、遺伝子、siRNAを充填したナノ粒子、リポソーム、ナノチューブ、グラフェン粒子を含む薬物送達システムに連結、結合、混合又はコンジュゲートすることができる。得られたコンジュゲート化合物は、例えば、炎症を治療するために、単剤療法又は併用療法として使用することができる。
したがって、本明細書に開示される別の態様は、炎症の治療に使用するための式A−(B)n
(式中、
nは、1、2、3又は4であり;
Aは、本明細書で定義されるペプチド化合物であり、前記ペプチドは、必要に応じて、保護基で保護され;かつ
Bは、少なくとも1つの治療薬であり、Aに連結している)
を有するコンジュゲート化合物である。
(式中、
nは、1、2、3又は4であり;
Aは、本明細書で定義されるペプチド化合物であり、前記ペプチドは、必要に応じて、保護基で保護され;かつ
Bは、少なくとも1つの治療薬であり、Aに連結している)
を有するコンジュゲート化合物である。
本明細書に開示されるさらに別の態様は、癌の治療に使用するための式A−(B)n
(式中、
nは、1、2、3又は4であり;
Aは、本明細書で定義されるペプチド化合物であり;かつ
Bは、少なくとも1つの治療薬であり、必要に応じて、リンカーを介して、該ペプチド化合物のリジン残基の遊離アミンで、又は必要に応じて、リンカーを介して、該ペプチド化合物のN末端位置でAに連結している)
を有するコンジュゲート化合物である。
(式中、
nは、1、2、3又は4であり;
Aは、本明細書で定義されるペプチド化合物であり;かつ
Bは、少なくとも1つの治療薬であり、必要に応じて、リンカーを介して、該ペプチド化合物のリジン残基の遊離アミンで、又は必要に応じて、リンカーを介して、該ペプチド化合物のN末端位置でAに連結している)
を有するコンジュゲート化合物である。
一実施形態において、Bはリンカー、必要に応じて、切断可能なリンカーを介してAに連結されている。
例えば、少なくとも1つの治療薬は抗炎症薬である。
例えば、該抗炎症薬は、植物化学物質、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗ロイコトリエン剤、生物剤又は免疫選択的抗炎症誘導体(ImSAID)である。
例えば、該抗炎症薬は、クルクミン、オメガ−3、白ヤナギ樹皮、緑茶、カテキン類、ピクノジェノール、ボスウェリアセラータ樹脂、レスベラトロール、キャッツクロー、カプサイシン、アントシアニン/アントシアニジン、フラボノイド、オリーブオイル化合物、クロロゲン酸及びスルフォファララファンから選択される植物化学物質である。
例えば、該抗炎症薬は、アスピリン(アナシン、アスクリプチン、バイエル、バファリン、エコトリン、エキセドリン)、サリチル酸コリン及びサリチル酸マグネシウム(CMT、トリコサル、トリリサート)、サリチル酸コリン(アルスロパン)、セレコキシブ(セレブレックス)、ジクロフェナックカリウム(カタフラム)、ジクロフェナックナトリウム(ヴォルタレン、ヴォルタレンXR)、ミソプロストールを有するジクロフェナックナトリウム(アルスロテック)、ジフルニサル(ドロビド)、エトドラック(ロジン、ロジンXL)、フェノプロフェンカルシウム(ナルフォン)、フルルビプロフェン(アンサイド)、イブプロフェン(アジビル、モトリン、モトリンIB、ヌプリン)、インドメタシン(インドシン、インドシンSR)、ケトプロフェン(アクトロン、オルディス、オルディスKT、オルヴァイル)、サリチル酸マグネシウム(アルスリタブ、バイエルセレクト、ドアンのピル、マガン、モビジン、モボジェシック)、メクロフェナメートナトリウム(メクロメン)、メフェナミック酸(ポンステル)、メロキシカム(モビック)、ナブメトン(レラフェン)、ナプロキセン(ナプロシン、ナプレラン*)、ナプロキセンナトリウム(アリーブ、アナプロックス)、オキサプロジン(デイプロ)、ピロキシカム(フェルデン)、ロフェコキシブ(ヴィオックス)、サルサレート(アミジェシック、アナフレックス750、ジサルシド、マルスリティック、モノジェシック(Mono−Gesic)、サルフレックス、サルシタブ)、サリチル酸ナトリウム(様々なジェネリック)、スリンダック(クリノリル)、及びトルメチンナトリウム(トレクチン)から選択される非ステロイド性抗炎症薬である。
例えば、該抗炎症薬は、ヒドロコルチゾン型薬物、例えば、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、及びトリアムシノロン(短期から中期作用のグルココルチコイド)、アセトニド、例えば、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、及びトリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン型薬物、例えば、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、ハロメタゾン、及びモメタゾン、エステル、例えば:ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸フルプレドニデン、及びフランカルボン酸モメタゾンなどのハロゲン化エステル(不安定でない)、並びにシクレソニド、コルチゾンアセテート、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン(hydrocortisone buteprate)、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、及びピバル酸チキソコルトールなどの不安定なプロドラッグエステルから選択されるステロイド性抗炎症薬である。
抗ロイコトリエンは、ロイコトリエン関連酵素阻害剤(アラキドン酸5−リポキシゲナーゼ)又はロイコトリエン受容体アンタゴニスト(システイニルロイコトリエン受容体)として機能し、その結果、これらの炎症性メディエーターの機能を妨害する抗炎症薬である。例えば、該抗炎症薬は、モンテルカスト、ザフィルルカスト、及びプランルカストなどのロイコトリエン受容体アンタゴニスト、並びにジレウトン及びセイヨウオトギリソウなどの5−リポキシゲナーゼ阻害剤から選択される抗ロイコトリエン剤である。
例えば、該抗炎症薬は、リツキシマブ、アバタセプト、トシリズマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、アナキンラ(ankinra)から選択される生物剤である。
ImSAIDは、ステロイドホルモン又は非ステロイド性抗炎症薬とは無関係である抗炎症薬の新しいカテゴリーである。特に、ImSAIDの1つは、全身作用を有する強力な抗炎症性分子であることが示された、3個のアミノ酸配列であるSGP−T誘導体である。フェニルアラニン−グルタミン−グリシン(FEG)及びそのD異性体形態(feG)であるこの3個のアミノ酸ペプチドは、ImSAID薬剤の基盤となっている。例えば、該抗炎症薬は、SGP−T誘導体であるImSAIDである。
一実施形態において、該植物化学物質はクルクミンである。
一実施形態において、該コンジュゲート化合物は、以下から選択される:
各リジン残基がそれに連結しているクルクミン分子を有する、配列番号15を有するペプチド化合物を含む、アセチル−GVRAK(クルクミン)AGVRN(Nle)FK(クルクミン)SESY−式(XIV)、及び
各リジン残基がそれに連結しているクルクミン分子を有する、配列番号16を有するペプチド化合物を含むアセチルYK(クルクミン)SLRRK(クルクミン)APRWDAPLRDPALRQLL−式(XV)
各リジン残基がそれに連結しているクルクミン分子を有する、配列番号15を有するペプチド化合物を含む、アセチル−GVRAK(クルクミン)AGVRN(Nle)FK(クルクミン)SESY−式(XIV)、及び
各リジン残基がそれに連結しているクルクミン分子を有する、配列番号16を有するペプチド化合物を含むアセチルYK(クルクミン)SLRRK(クルクミン)APRWDAPLRDPALRQLL−式(XV)
例えば、該コンジュゲート化合物は式(XIV)で表される。
例えば、該コンジュゲート化合物は式(XV)で表される。
一実施形態において、少なくとも1つの治療薬Bは、前記ペプチド化合物の前記リジン残基の前記遊離アミンで、リンカーを介してペプチド化合物Aに連結している。
一実施形態において、少なくとも1つの治療薬Bは、前記ペプチド化合物の前記N末端で、リンカーを介してペプチド化合物Aに連結している。
一実施形態において、該リンカーは、コハク酸とジメチルグルタル酸のリンカーから選択される。
例えば、該リンカーは、切断可能なリンカーである。
例えば、該リンカーは、切断可能ではないリンカーである。
例えば、該コンジュゲート化合物は、該ペプチド化合物に少なくとも1つの治療薬を連結した切断可能なリンカーを含むことができる。例えば、該少なくとも1つの治療薬は、エステル結合上でエステラーゼの作用によって該ペプチド化合物から放出させることができる。
例えば、治療薬は、ペプチド結合などの結合を形成することによって、リジン又はアミノ末端で、ペプチド上の利用可能な遊離アミン上の該ペプチド化合物にコンジュゲートさせることができる。
一実施形態において、該コンジュゲート化合物は、該ペプチド化合物に連結された治療薬の1分子を含む。
一実施形態において、該コンジュゲート化合物は、該ペプチド化合物に連結された治療薬の2分子を含む。
一実施形態において、該コンジュゲート化合物は、該ペプチド化合物に連結された治療薬の3分子を含む。
一実施形態において、該コンジュゲート化合物は、該ペプチド化合物に連結された治療薬の4分子を含む。
例えば、炎症は、TNF−α誘導性炎症である。
例えば、炎症の治療は、細胞におけるTNF−α誘導性COX−2発現を阻害することを含む。
例えば、炎症の治療は、ソルチリンを発現する未処理の細胞よりも、ソルチリン発現細胞におけるTNF−α誘導性COX−2発現を少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%又は少なくとも約90%減少させることを含む。
例えば、炎症の治療は、少なくとも1つの治療薬で処理したソルチリン発現細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性COX−2発現を少なくとも1.2、少なくとも1.4、少なくとも1.6、少なくとも1.8、少なくとも2.0、少なくとも2.2又は少なくとも2.4倍減少させることを含む。
例えば、炎症の治療は、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を阻害することを含む。
例えば、炎症の治療は、ソルチリンを発現する未処理の細胞よりも、ソルチリン発現細胞におけるTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%又は少なくとも約90%減少させることを含む。
例えば、炎症の治療は、少なくとも1つの治療薬で処理したソルチリン発現細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を少なくとも1.2、少なくとも1.4、少なくとも1.6、少なくとも1.8、少なくとも2.0、少なくとも2.2又は少なくとも2.4倍減少させることを含む。
例えば、炎症は、炎症性疾患によって引き起こされ得る。
例えば、炎症性疾患は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、乾癬、癌、疼痛、変形性関節症、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛症、肝炎、全身エリテマトーデス、尋常性ざ瘡、慢性前立腺炎、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、中枢神経系の疾患、例えば、自己免疫性脳脊髄炎、アルツハイマー病、パーキンソン病及び外傷性脳損傷、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、炎症性肺疾患、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群及び喘息、腎臓の炎症性疾患、例えば、虚血性腎障害、腎移植拒絶反応及び糸球体腎炎、再灌流障害、サルコイドーシス及び骨盤内炎症から選択することができる。
例えば、ソルチリン発現細胞は、免疫細胞、必要に応じて、マクロファージ、CD4+、CD8+、B220+、骨髄由来細胞の好塩基球、好酸球及び細胞傷害性Tリンパ球、ナチュラルキラー(NK)細胞、Tヘルパー1型(Th1)細胞である。
例えば、ソルチリン発現細胞は、癌細胞、必要に応じて、卵巣癌細胞、子宮内膜癌細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、結腸直腸癌細胞、肺癌細胞、膵臓癌細胞、皮膚癌細胞、脳(神経膠腫)癌細胞、尿路上皮癌細胞、カルチノイド癌細胞、腎臓癌細胞、精巣癌細胞、下垂体癌細胞及び骨髄癌細胞などの血液癌細胞、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫癌細胞、骨髄腫癌細胞又は慢性B細胞白血病癌細胞である。
本明細書に開示されるコンジュゲート化合物は、多剤耐性細胞から他の治療薬を送り出すP糖タンパク質膜輸送ポンプなどの流出ポンプの物質ではないので、細胞内に治療薬を輸送するために使用することもできる。
さらなる態様において、本明細書に開示されるコンジュゲート化合物を調製するためのプロセスであって、
前記治療薬とリンカーを反応させ、中間体を得ること;
必要に応じて、前記中間体を精製すること;
前記ペプチド化合物と前記中間体を反応させ、前記コンジュゲート化合物が得ること;かつ
必要に応じて、前記コンジュゲート化合物を精製すること、
を含み、
前記治療薬が、リジン残基又はN末端の遊離アミンで該ペプチド化合物に連結されており、かつ前記ペプチド化合物が、それに連結している1、2、3又は4つの治療薬分子を含むプロセスが提供される。
前記治療薬とリンカーを反応させ、中間体を得ること;
必要に応じて、前記中間体を精製すること;
前記ペプチド化合物と前記中間体を反応させ、前記コンジュゲート化合物が得ること;かつ
必要に応じて、前記コンジュゲート化合物を精製すること、
を含み、
前記治療薬が、リジン残基又はN末端の遊離アミンで該ペプチド化合物に連結されており、かつ前記ペプチド化合物が、それに連結している1、2、3又は4つの治療薬分子を含むプロセスが提供される。
例えば、該ペプチド化合物は、それに連結している1つの治療薬分子を含む。例えば、該ペプチド化合物は、それに連結している2つの治療薬分子を含む。例えば、該ペプチド化合物は、それに連結している3つの治療薬分子を含む。例えば、該ペプチド化合物は、それに連結している4つの治療薬分子を含む。
例えば、該リンカーは、コハク酸である。
例えば、該リンカーは、ジメチルグルタル酸リンカーである。
一実施形態において、該ペプチド化合物は、前記中間体と反応する前に、前記N末端で保護される。
例えば、FMOCなどの保護基は、リンカーでの組み込みの前に、治療薬上の遊離アミンに保護基として添加することができる。その合成後、該コンジュゲート化合物は、保護基からの脱保護を受けることができる。例えば、保護剤FMOCを含むコンジュゲート化合物は、ピペリジンを用いて脱保護することができる。当業者なら、他の公知の化学試薬がコンジュゲート化合物の脱保護のために使用され得ることを容易に理解するであろう。
例えば、治療薬及び/又は該ペプチド化合物のN末端は、そのアセチル化によりキャップされることによって、N末端で非可逆保護基を提供することができる。
一実施形態において、該中間体は、前記ペプチド化合物との反応の前に活性化される。
例えば、該中間体は、必要に応じて、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(HBTU)、及び(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4−5−b]ピリジニウム 3−オキシドヘキサフルオロホスフェート)(HATU)から選択されるカップリング剤と前記化合物を反応させる前に、活性化される。
例えば、リンカーに連結された治療薬を含む中間体は、該ペプチド化合物とのコンジュゲーションの前に、TBTU、ペプチドカップリング試薬で活性化することができる。
一実施形態においては、コンジュゲート化合物は、その合成後に精製される。
本明細書に開示される化合物はまた、融合タンパク質の状況で使用され得る。例えば、融合タンパク質は、本明細書に開示される化合物、例えば、ペプチド化合物と、1以上のタンパク質、又は機能ドメインなどのその部分を融合することによって遺伝子操作することができる。融合タンパク質は、例えば、組み換えDNA技術によって遺伝子操作され、細菌又は哺乳動物のタンパク質発現系などのタンパク質発現系を用いて発現させることができる。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーは、タンパク質の間に添加される。他の実施形態において、該融合タンパク質は、タンパク質を連結するリンカーを含まない。
一般に使用されるタンパク質発現系には、細菌、酵母、バキュロウイルス/昆虫、植物及び哺乳動物の細胞、並びにより最近では、好熱性バイオマス分解菌(Myceliophthora thermophile)などの糸状菌に由来するものが含まれる。
本明細書に開示される態様は、炎症の治療に使用するための本明細書に開示される少なくとも1つの化合物を含むリポソーム、グラフェン、ナノチューブ又はナノ粒子である。
別の態様は、炎症の治療に使用するための本明細書に開示される少なくとも1つの化合物でコーティングされたリポソーム、グラフェン、ナノチューブ又はナノ粒子である。
別の態様は、少なくとも1つの治療薬、遺伝子又はsiRNAを装填したリポソーム、グラフェン、ナノチューブ又はナノ粒子であり、リポソーム又はナノ粒子は、炎症の治療に使用するための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物でコーティングされている。例えば、該少なくとも1つの化合物は、リポソーム又はナノ粒子の表面に連結することができる。
リポソーム、ナノチューブ、グラフェン又はナノ粒子の異なる実施形態が、当業者によって想定され得る。例えば、リポソーム又はナノ粒子は、リポソーム又はナノ粒子の表面上にコーティングされた本明細書に開示される少なくとも1つのペプチド化合物、及びリポソーム又はナノ粒子の中に治療薬、例えば、抗癌剤を含むことができる。例えば、リポソーム又はナノ粒子は、リポソーム又はナノ粒子の表面上にコーティングされた本明細書に開示される少なくとも1つのコンジュゲート化合物、及びリポソーム又はナノ粒子の中に治療薬、例えば、抗癌剤を含むことができる。加えて、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、1以上の他の化合物に結び付けられるか、結合するか、又は連結され、ダイマー、トリマー又はテトラマーなどの多量体、並びに分枝ペプチドを形成することができる。そのような化合物は、例えば、共有結合、原子又はリンカーを介して、一緒に連結することができる。例えば、多量体は、2種以上のペプチド化合物及び/又は2種以上のコンジュゲート化合物を含む。化合物の多量体(例えば、二量体、三量体)形態を製造する方法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第9,161,988号に記載されている。
本開示の他の態様は、一般的に、それを必要とする対象に、本明細書に開示される治療有効量の少なくとも1つの化合物を投与すること、かつ/又はソルチリン発現細胞と本明細書に開示される少なくとも1つの化合物を接触させることを含む、炎症を治療する方法を含む。他の態様は、炎症を治療するための、及び炎症治療のための医薬の製造における本明細書に記載の化合物の使用を含む。
一態様において、炎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で定義される治療有効量の少なくとも1つの化合物を投与することを含む方法が提供される。
別の態様において、TNF−α誘導性炎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で定義される治療有効量の少なくとも1つの化合物を投与することを含む方法が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞において炎症を治療する方法であって、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含む方法が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性COX−2発現を阻害する方法であって、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含む方法が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞におけるTNF−α誘導性COX−2発現を減少させる方法であって、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、TNF−α誘導性COX−2発現が、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、又は少なくとも約90%減少する方法が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性COX−2発現を減少させる方法であって、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、TNF−α誘導性COX−2発現が、少なくとも1つの治療薬で処理されたソルチリン発現細胞よりも少なくとも1.2、少なくとも1.4、少なくとも1.6、少なくとも1.8、少なくとも2.0、少なくとも2.2又は少なくとも2.4倍減少する方法が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を阻害する方法であって、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含む方法が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を減少させる方法であって、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、TNF−α誘導性ΙκΒリン酸化が、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%又は少なくとも約90%減少する方法が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を減少させる方法であって、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、TNF−α誘導性ΙκΒリン酸化が、少なくとも1つの治療薬で処理したソルチリン発現細胞よりも少なくとも1.2、少なくとも1.4、少なくとも1.6、少なくとも1.8、少なくとも2.0、少なくとも2.2、少なくとも2.4倍減少する方法が提供される。
別の態様において、治療薬の安定性及び/又は生物学的利用能を増大させる方法であって、
本明細書に開示され、前記治療薬を含むコンジュゲート化合物を得ること、かつ
それを必要とする対象に、治療有効量の前記コンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が提供される。
本明細書に開示され、前記治療薬を含むコンジュゲート化合物を得ること、かつ
それを必要とする対象に、治療有効量の前記コンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が提供される。
別の態様において、治療薬の安定性及び/又は生物学的利用能を増大させる方法であって、
本明細書で定義されるペプチド化合物と前記治療薬をコンジュゲートして、コンジュゲート化合物を得ること、かつ
それを必要とする対象に、治療有効量の前記コンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が提供される。
本明細書で定義されるペプチド化合物と前記治療薬をコンジュゲートして、コンジュゲート化合物を得ること、かつ
それを必要とする対象に、治療有効量の前記コンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が提供される。
本明細書に開示されるコンジュゲート化合物はまた、非コンジュゲート治療薬に比べて、より優れた忍容性を提供し得る。例えば、2017/088058号として公開され、2016年11月24日出願の「受容体媒介性化学療法による癌の治療のためのペプチド化合物及びペプチドコンジュゲート(PEPTIDE COMPOUNDS AND PEPTIDE CONJUGATES FOR THE TREATMENT OF CANCER THROUGH RECEPTOR−MEDIATED CHEMOTHERAPY)」という表題の国際出願(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)において、カタナ−薬物コンジュゲートは、特異的受容体標的化による等量の非コンジュゲート治療薬に比べてより良好に忍容されることが示された。特に、インビボ研究により、コンジュゲート化合物での治療が、試験したマウスの体重にほとんど影響を及ぼさないことが示されたため、該コンジュゲート化合物の忍容性が実証された。
例えば、治療薬の忍容性を増大させる方法であって、
本明細書に開示されるペプチド化合物と治療薬をコンジュゲートして、コンジュゲート化合物を得ること、及び
それを必要とする対象に治療有効量のコンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が本明細書に提供される。
本明細書に開示されるペプチド化合物と治療薬をコンジュゲートして、コンジュゲート化合物を得ること、及び
それを必要とする対象に治療有効量のコンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が本明細書に提供される。
例えば、治療薬の忍容性を増大させる方法であって、
治療薬を含む、本明細書に開示されるコンジュゲート化合物を得ること、及び
それを必要とする対象に治療有効量のコンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が本明細書に提供される。
治療薬を含む、本明細書に開示されるコンジュゲート化合物を得ること、及び
それを必要とする対象に治療有効量のコンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が本明細書に提供される。
例えば、治療薬の忍容性を増大させるための、本明細書に開示されるコンジュゲート化合物の使用が提供される。
別の態様において、炎症を治療するための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、TNF−α誘導性炎症を治療するための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、炎症性疾患を治療するための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、TNF−α誘導性炎症性疾患を治療するための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現を伴う炎症性疾患を治療するための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性COX−2発現を阻害するための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性COX−2発現を少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%又は少なくとも約90%減少させるための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、少なくとも1つの治療薬で処理されたソルチリン発現細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性COX−2発現を少なくとも1.2、少なくとも1.4、少なくとも1.6、少なくとも1.8、少なくとも2.0、少なくとも2.2又は少なくとも2.4倍減少させるための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を阻害するための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%又は少なくとも約90%減少させるための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、少なくとも1つの治療薬で処理したソルチリン発現細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を少なくとも1.2、少なくとも1.4、少なくとも1.6、少なくとも1.8、少なくとも2.0、少なくとも2.2又は少なくとも2.4倍減少させるための、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、前記少なくとも1つの治療薬の安定性及び/又は生物学的利用能を増大させるための、本明細書で定義されるコンジュゲート化合物の使用が提供される。
別の態様において、炎症を治療するための医薬の製造における、本明細書で定義される少なくとも1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、TNF−α誘導性炎症を治療するための医薬の製造における、本明細書で定義される1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、TNF−α誘導性炎症性疾患を治療するための医薬の製造における、本明細書で定義される1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、ソルチリン発現を伴う炎症性疾患を治療するための医薬の製造における、本明細書で定義される1つの化合物の使用が提供される。
別の態様において、TNF−α誘導性炎症を治療するための医薬の製造における、本明細書で定義される1つの化合物の使用が提供される。
例えば、炎症は、炎症性疾患によって引き起こされる。
例えば、炎症性疾患は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、乾癬、癌、疼痛、変形性関節症、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛症、肝炎、全身エリテマトーデス、尋常性ざ瘡、慢性前立腺炎、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、中枢神経系の疾患、例えば、自己免疫性脳脊髄炎、アルツハイマー病、パーキンソン病及び外傷性脳損傷、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、炎症性肺疾患、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群及び喘息、腎臓の炎症性疾患、例えば、虚血性腎障害、腎移植拒絶反応及び糸球体腎炎、再灌流障害、サルコイドーシス及び骨盤内炎症から選択される。
例えば、コンジュゲート化合物に含まれ、かつ/又は炎症を治療するための医薬の製造に使用される少なくとも1つの治療化合物は、抗炎症薬である。
例えば、該抗炎症薬は、植物化学物質、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗ロイコトリエン(antileukotrine)剤、生物剤又は免疫選択的な抗炎症性誘導体(ImSAID)である。
例えば、該抗炎症薬は、クルクミン、オメガ−3、白ヤナギ樹皮、緑茶、カテキン類、ピクノジェノール、ボスウェリアセラータ樹脂、レスベラトロール、キャッツクロー、カプサイシン、アントシアニン/アントシアニジン、フラボノイド、オリーブオイル化合物、クロロゲン酸及びスルフォファラファン(sulfopharaphane)から選択される植物化学物質である。
例えば、該抗炎症薬は、アスピリン(アナシン、アスクリプチン、バイエル、バファリン、エコトリン、エキセドリン)、サリチル酸コリン及びサリチル酸マグネシウム(CMT、トリコサル、トリリサート)、サリチル酸コリン(アルスロパン)、セレコキシブ(セレブレックス)、ジクロフェナックカリウム(カタフラム)、ジクロフェナックナトリウム(ヴォルタレン、ヴォルタレンXR)、ミソプロストールを有するジクロフェナックナトリウム(アルスロテック)、ジフルニサル(ドロビド)、エトドラック(ロジン、ロジンXL)、フェノプロフェンカルシウム(ナルフォン)、フルルビプロフェン(アンサイド)、イブプロフェン(アジビル、モトリン、モトリンIB、ヌプリン)、インドメタシン(インドシン、インドシンSR)、ケトプロフェン(アクトロン、オルディス、オルディスKT、オルヴァイル)、サリチル酸マグネシウム(アルスリタブ、バイエルセレクト、ドアンのピル、マガン、モビジン、モボジェシック)、メクロフェナメートナトリウム(メクロメン)、メフェナミック酸(ポンステル)、メロキシカム(モビック)、ナブメトン(レラフェン)、ナプロキセン(ナプロシン、ナプレラン*)、ナプロキセンナトリウム(アリーブ、アナプロックス)、オキサプロジン(デイプロ)、ピロキシカム(フェルデン)、ロフェコキシブ(ヴィオックス)、サルサレート(アミジェシック、アナフレックス750、ジサルシド、マルスリティック、モノジェシック(Mono−Gesic)、サルフレックス、サルシタブ)、サリチル酸ナトリウム(様々なジェネリック)、スリンダック(クリノリル)、及びトルメチンナトリウム(トレクチン)から選択される非ステロイド性抗炎症薬である。
例えば、該抗炎症薬は、ヒドロコルチゾン型薬物、例えば、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、及びトリアムシノロン(短期から中期作用のグルココルチコイド)、アセトニド、例えば、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、及びトリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン型薬物、例えば、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、ハロメタゾン、及びモメタゾン、エステル、例えば:ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸フルプレドニデン、及びフランカルボン酸モメタゾンなどのハロゲン化エステル(不安定でない)、並びにシクレソニド、コルチゾンアセテート、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン(hydrocortisone buteprate)、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、及びピバル酸チキソコルトールなどの不安定なプロドラッグエステルから選択されるステロイド性抗炎症薬である。
例えば、該抗炎症薬は、モンテルカスト、ザフィルルカスト、及びプランルカストなどのロイコトリエン受容体アンタゴニスト、並びにジレウトン及びセイヨウオトギリソウなどの5−リポキシゲナーゼ阻害剤から選択される抗ロイコトリエン剤である。
例えば、該抗炎症薬は、リツキシマブ、アバタセプト、トシリズマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、アナキンラ(ankinra)から選択される生物剤である。
例えば、該抗炎症薬は、SGP−T誘導体であるImSAIDである。
本開示のさらなる実施形態を、これから以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は、本開示の実施形態を説明する目的のためのものであり、本開示の範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。
実施例
序論
天然に存在するポリフェノールであるクルクミン(diferu−loylmethane)は、ターメリック(Curcuma longa L.)由来の植物化学物質である。臨床試験により、変形性関節症、メタボリック症候群、固形腫瘍、慢性閉塞性肺疾患、不安及び抑うつ、関節リウマチ、乾癬、掻痒性皮膚病及び高トリグリセリド血症などのいくつかのヒト疾患において、クルクミン補充の有効性及び安全性が実証されている(Sahebkarら、2016)。
序論
天然に存在するポリフェノールであるクルクミン(diferu−loylmethane)は、ターメリック(Curcuma longa L.)由来の植物化学物質である。臨床試験により、変形性関節症、メタボリック症候群、固形腫瘍、慢性閉塞性肺疾患、不安及び抑うつ、関節リウマチ、乾癬、掻痒性皮膚病及び高トリグリセリド血症などのいくつかのヒト疾患において、クルクミン補充の有効性及び安全性が実証されている(Sahebkarら、2016)。
クルクミン薬効の根底にある機構は、多数のシグナル伝達分子の調節を介して生じると考えられている(図2)。クルクミンの抗炎症性能を考慮すると、この植物化学物質は、ソルチリンを発現する癌細胞又は免疫細胞にクルクミンをより良好に標的化するために、カタナペプチドとコンジュゲートされている。次いで、これらのクルクミンコンジュゲートの抗炎症性能を調査した。結果は、カタナペプチドへのクルクミンのコンジュゲーションが、TNF−α誘導性炎症経路に対するその作用を増加させたことを示す。他の抗炎症薬(非ステロイド性及びステロイド性抗炎症薬)は、カタナペプチドへのそれらのコンジュゲートから得られ得る。
結果
2種類のクルクミン−カタナペプチドコンジュゲート(KBC−106及びKBC−201)の化学構造を以下に記載する。これらの例において、クルクミンを、切断可能なリンカーを用いて2種類のカタナファミリーペプチドのそれぞれの1つのペプチドにコンジュゲートさせた。KBC−201については、WO2017/088058に記載されていなかった。LC/MS分析により、KBC−201の分子量は3947.56であり、KBC−106の分子量は2909.24であることが示されている。
2種類のクルクミン−カタナペプチドコンジュゲート(KBC−106及びKBC−201)の化学構造を以下に記載する。これらの例において、クルクミンを、切断可能なリンカーを用いて2種類のカタナファミリーペプチドのそれぞれの1つのペプチドにコンジュゲートさせた。KBC−201については、WO2017/088058に記載されていなかった。LC/MS分析により、KBC−201の分子量は3947.56であり、KBC−106の分子量は2909.24であることが示されている。
ソルチリン発現は、ウェスタンブロッティングによって、様々な癌細胞において検出された(図3)。試験した癌細胞株は、ヒト卵巣癌細胞:ES−2、SKOV3、A−2780;ヒト乳癌細胞:MDA−MB231、MDA−MB435s、MCF−7、ZR−75−1;ヒト脳癌細胞:U87、U−251、Daoy;及び他のヒト癌細胞:Hep−G2、MG−63、Calu−3、NCI−H460、A−549、Hela、MES−SA、PC−3、SK−Mel−28、A−375、HT−29である。結果は、卵巣癌、乳癌、脳癌、黒色腫及び結腸直腸癌を含む多くの癌細胞において高レベルのソルチリン発現を示す。
クルクミンコンジュゲート又は遊離クルクミンの取り込みを、ヒトHT−29結腸癌細胞における時間の関数として測定した(図4)。図4Aは、クルクミンのコンジュゲーションが、その固有の蛍光に影響を及ぼすことを示す。実際、クルクミンコンジュゲート(KBC−201)は、遊離クルクミンと比較した場合、約2〜3倍蛍光が低い。このより低い固有の蛍光にもかかわらず、KBC−201の取り込みは、より高く、経時的に持続するが、遊離クルクミンについては、一過性の低い細胞内蓄積が測定された(図4B)。さらに、ヒトHT−29結腸癌細胞内でのソルチリン発現がsiRNAを用いて低下した場合、KBC−201の取り込みは強く阻害されるが、遊離クルクミンの取り込みは影響を受けなかった(図5A)。次に、KBC−201と遊離クルクミンの両方の取り込みを、ソルチリンリガンドの存在下で測定した(図5B)。結果は、遊離ペプチド及び2種類のソルチリンリガンド(ニューロテンシン及びプログラヌリン)の添加がクルクミンコンジュゲート(KBC−201)の取り込みを阻害したことを実証する。対照的に、遊離クルクミン取り込みはそれらのどれによっても影響を受けないことから、ソルチリンがKBC−201の内部移行に関与していることが示された。まとめると、ソルチリンリガンドを用いた薬理学的阻害及びソルチリン発現のサイレンシングのデータは、クルクミンコンジュゲートがソルチリン依存性機構を介して内部移行することを確証する。
図1に示されるように、TNF−αは、異なる炎症経路を誘導する。特に、TNF−αのヒトHT−29癌細胞への添加は、COX−2発現を誘発した(図6A)。興味深いことに、クルクミンコンジュゲート(KBC−201)は、遊離クルクミンと比較して、TNF−α誘導性COX−2発現に対してより強い阻害を引き起こす(図6B)。別の実験では、TNF−α誘導性COX−2発現に対する2種類のクルクミンコンジュゲート(KBC−106、KBC−201)及び遊離クルクミンの効果を評価した(図7)。結果は、両方のクルクミンコンジュゲートが遊離クルクミンよりも強力であったことを示す。KBC−201は、TNF−α誘導性COX−2発現の最大阻害を示した。
TNF−αによって誘導される炎症経路の1つは、炎症における重要なタンパク質であるIκBのリン酸化をもたらす(図1)。予想されるように、TNF−αのヒトHT−29結腸癌細胞への添加は、IκB(pIκB)のリン酸化を誘発した(図8)。COX−2発現と同様に、KBC−201の添加は、遊離クルクミンと比較して、TNF−α誘導性IκBリン酸化のより強力な阻害を引き起こした。
図9及び10は、2つの他の癌細胞モデルにおけるTNF−α誘導性シグナル伝達経路に対するクルクミンコンジュゲート(KBC−201)の効果の他の例である。KBC−201は、MDA−MB231乳癌細胞モデル(図9)及びSKOV3卵巣癌細胞モデル(図10)において、TNF−αによって誘導される重要な炎症促進性タンパク質のリン酸化を拮抗することに遊離クルクミンよりも強力である。
TNF−α誘導性炎症促進経路に対する阻害能力に加えて、両方のクルクミンコンジュゲート(KBC−106及び201)の安定性を、室温で遊離クルクミンの安定性と比較した(図11)。遊離クルクミンの吸光度は、両方のクルクミンコンジュゲートと比較して、経時的により急速に減少したことから、クルクミンコンジュゲートがより安定であることが示された。これは、カタナペプチド(複数可)へのクルクミンのコンジュゲーションが、この植物化学物質化合物の安定性を増大させ得ることを示唆する。クルクミンの安定性又は生物学的利用能は不十分であると報告されているので、遊離クルクミンと比較した場合に、両方のコンジュゲートがより安定であるという事実は、それらのインビボ効力をさらに増大させ得る。
ソルチリンと本開示のペプチド化合物の相互作用を調べるために、さらなる試験を行った。そのような試験を、リアルタイム表面プラズモン共鳴(Biacore)を用いて行った(図12参照)。R&D Systems(#3154−ST)からのヒト組換えソルチリンキメラタンパク質を、標準的な製造業者の手順により、アミンカップリングを用いてCM5センサーチップ上に固定した。組換えソルチリンキメラタンパク質の固定化後、本開示の2種類のペプチド化合物(図13のKBP−106及び図14のKBP−201)並びにソルチリンリガンド(図15の受容体関連タンパク質(RAP)及び図16のニューロテンシン)を、漸増濃度で固定化ソルチリン上に注入した。カタナペプチド(図13及び14参照)並びにソルチリンリガンド(図15及び16参照)について得られたセンサーグラムは、固定化ソルチリンとの直接的な相互作用を明確に実証している。全体として、結果は、両方のカタナペプチド化合物が、低いnM範囲の親和性でソルチリンと相互作用することを示す。以下の表は、Bia評価ソフトウェアを使用してnMで算出した、図13〜16で得られたセンサーグラムからの親和定数KDを示す。
これらの結果に基づいて、第2のカタナペプチドファミリーのカタナペプチド(KBP201)は、第1のペプチドファミリーのペプチドの1つ(KBP−106)よりも良好な親和性を有している。興味深いことに、KBP−106とKBP−201の両方は、ソルチリンリガンドであることが十分に知られているペプチドのニューロテンシンよりもソルチリンに対する良好な親和性を有する。
まとめると、これらの新しい結果は、第2のファミリーのペプチド(KBPファミリー2ペプチド化合物)がソルチリンに対するより良好な親和性を有することを示す。さらに、本開示のペプチド化合物が、炎症に関連するTNF−α細胞シグナル伝達事象に干渉し得ることも実証されている。
TNF−αによって誘導される炎症経路の1つは、炎症における重要なタンパク質のIκBのリン酸化をもたらす(図1参照)。ヒトHT−29結腸癌細胞へのTNF−αの添加により、IκBのリン酸化(pIκB)が誘発されたことが観察された(図17A及び17B)。COX−2発現と同様に、KBC−201の添加は、クルクミン単独よりも、TNF−α誘導性IκBリン酸化のより強力な阻害を引き起こした。興味深いことに、ペプチド単独(KBP−201)の添加は、クルクミンよりも低い濃度で、40%の最大効果で誘導されたIκBリン酸化も低下させた。
図17A及び図17Bで行った阻害試験(ヒトHT−29結腸癌細胞におけるクルクミンコンジュゲート(KBC−201)によるTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化の阻害)に関して、5分間、100ng/mLのTNF−αを添加する前に、細胞を無血清培地中でクルクミン(Cur)、クルクミンペプチドコンジュゲート(KBC)又はカタナペプチド単独(KBP)で24時間前処理した。図17Aに、TNF−αによるΙκΒリン酸化の免疫検出を示し、図17Bに、Image Jソフトウェアを用いた走査型デンシトメトリーによって分析したバンド強度、及び定量を示す。各試料について、ΙκΒリン酸化レベルをGAPDH(ローディング対照)について補正し、TNF−α対照(値=100%)に見られるレベルに正規化した。
クルクミンコンジュゲート(KBC−201)は、MDA−MB231乳癌細胞モデルにおいてTNF−αによって誘導される重要な炎症促進性タンパク質のリン酸化を拮抗することに対して遊離クルクミンよりも強力である。図18A及び図18Bに示される結果は、ペプチド単独(KBP−201)が、TNF−α誘導性NF−κBのリン酸化を約30%低下させ得ることを示す。
図18A及び図18Bで行った阻害試験(ヒトMDA−MB231乳癌細胞におけるクルクミンコンジュゲート(KBC−201)によるTNF−α誘導性NF−κBリン酸化の阻害)に関して、5分間、100ng/mLのTNF−αを添加する前に、細胞を無血清培地中でクルクミン(Cur)、クルクミンコンジュゲートKBC−201(KBC)又はカタナペプチドKBP−201単独(KBP)で24時間前処理した。図18Aに、TNF−αによるNFκΒリン酸化の免疫検出を示す。図18Bに、Image Jソフトウェアを用いた走査型デンシトメトリーによって分析したバンド強度、及び定量を示す。各試料について、リン酸化されたNFκΒ/リン酸化されていないNFκΒの比を、TNF−α対照(値=100%)に見られるレベルに正規化した。
本開示の「0046」〜「0321」の段落の実施形態は、適用可能な場合に、実施形態の全ての組み合わせが行われ得ることを実証するために、本開示においてそのような方法で提示されている。そのため、これらの実施形態は、先行する請求項のいずれかに従属する全ての実施形態の従属クレームを作り、それによって、全ての可能な方法でそれらを組み合わせることができることを実証するのと同等の方法で本明細書に提示されている。例えば、適用可能な場合に、「0046」〜「0321」の段落の実施形態と、「0007」〜「0045」の段落に示される様々な態様の間の全ての可能な組み合わせは、本開示により本明細書に包含される。
Claims (85)
- 炎症の治療に使用するための、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)及び(XIII):
X1、X2、X3、X4、X5、Χ6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X18及びX19は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
X16、X17、X20及びX21は、独立して、Q、P、Y、I及びLから選択され;
nは、0、1、2、3、4又は5であり;
X9が2以上存在する場合、前記X9の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
X19が2以上存在する場合、前記X9の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され;
少なくとも1つの保護基及び/又は少なくとも1つの標識剤は、必要に応じて、N末端及び/又はC末端で前記ペプチドに連結している)
の化合物から選択される化合物に対して少なくとも80%の配列同一性を有するペプチド化合物。 - 前記ペプチド化合物が、式(I)によって表され、配列番号1のアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のペプチド化合物。
- 前記ペプチド化合物が、式(II)によって表され、配列番号2のアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のペプチド化合物。
- 前記ペプチド化合物が、式(III)によって表され、配列番号3のアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のペプチド化合物。
- 前記ペプチド化合物が、式(IV)によって表され、配列番号4のアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のペプチド化合物。
- 前記ペプチド化合物が、式(V)によって表され、配列番号5のアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のペプチド化合物。
- 前記ペプチド化合物が、式(VI)によって表され、配列番号6のアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のペプチド化合物。
- 前記ペプチド化合物が、式(VII)によって表され、配列番号7のアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のペプチド化合物。
- 前記ペプチド化合物が、式(VIII)によって表され、配列番号8のアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のペプチド化合物。
- 前記ペプチド化合物が、式(IX)によって表され、配列番号9のアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のペプチド化合物。
- 前記ペプチド化合物が、式(X)によって表され、配列番号10のアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のペプチド化合物。
- 前記ペプチド化合物が、式(XI)によって表され、配列番号11のアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のペプチド化合物。
- 前記ペプチド化合物が、式(XII)によって表され、配列番号12のアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のペプチド化合物。
- 前記ペプチド化合物が、式(XIII)によって表され、配列番号13のアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のペプチド化合物。
- 前記ペプチド化合物が、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)及び(XIII)の化合物から選択される前記化合物と少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項1に記載のペプチド化合物。
- 前記ペプチド化合物が、アセチル又はスクシニルである少なくとも1つの保護基を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
- 前記ペプチド化合物が、少なくとも1つの標識剤を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
- 前記ペプチド化合物が、式(XXXVIII)、式(XXXIX)、式(XXXX)、式(XXXXI)又は式(XXXXII):
アセチル−GVRAKAGVRNMFKSESY(XXXVIII)(配列番号14)
アセチル−GVRAKAGVRN(Nle)FKSESY(XXXIX)(配列番号15)
アセチル−YKSLRRKAPRWDAPLRDPALRQLL(XXXX)(配列番号16)
アセチル−YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRQLL(XXXXI)(配列番号17)
アセチル−YKSLRRKAPRWDAYLRDPALRPLL(XXXXII)(配列番号18)
で表される、請求項1に記載のペプチド化合物。 - 前記ペプチド化合物が、式(XXXVI):
スクシニル基がN末端に結合している、配列番号6を有するペプチド化合物を含むスクシニル−IKLSGGVQAKAGVINMFKSESY(XXXVI)
で表される、請求項1に記載のペプチド化合物。 - 前記ペプチド化合物が、式(XXXVII):
ビオチン分子がC末端でそれに連結している、配列番号7のペプチド化合物を含むIKLSGGVQAKAGVINMFKSESYK(ビオチン)(XXXVII)
で表される、請求項19に記載のペプチド化合物。 - 炎症の治療に使用するためのA−(B)n
(式中、
nは、1、2、3又は4であり;
Aは、請求項1〜20のいずれか一項に記載のペプチド化合物であり、前記ペプチド化合物が、必要に応じて、保護基により保護されており;かつ
Bは、少なくとも1つの治療薬であり、必要に応じて、前記ペプチド化合物の遊離アミンで、前記ペプチド化合物のN末端位置で、前記ペプチド化合物の遊離−SHで、又は前記ペプチド化合物の遊離カルボキシルでAに連結している)
の式を有するコンジュゲート化合物。 - 炎症の治療に使用するためのA−(B)n
(式中、
nは、1、2、3又は4であり;
Aは、請求項1〜20のいずれか一項に記載のペプチド化合物であり、前記ペプチド化合物が、必要に応じて、保護基により保護されており;かつ
Bは、少なくとも1つの治療薬であり、必要に応じて、リンカーを介して、前記ペプチド化合物のリジン残基の遊離アミンで、又は必要に応じて、リンカーを介して、前記ペプチド化合物のN末端位置でAに連結している)
の式を有するコンジュゲート化合物。 - Bが、リンカー、必要に応じて、切断可能リンカー又は切断可能ではないリンカーを介してAに連結している、請求項21又は22のコンジュゲート化合物。
- 前記少なくとも1つの治療薬が抗炎症薬である、請求項21〜22のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物。
- 前記抗炎症薬が、植物化学物質、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗ロイコトリエン(antileukotrine)剤、生物剤又は免疫選択的な抗炎症性誘導体(ImSAID)である、請求項24に記載のコンジュゲート化合物。
- 前記抗炎症薬が、クルクミン、オメガ−3、白ヤナギ樹皮、緑茶、カテキン類、ピクノジェノール、ボスウェリアセラータ樹脂、レスベラトロール、キャッツクロー、カプサイシン、アントシアニン/アントシアニジン、フラボノイド、オリーブオイル化合物、クロロゲン酸及びスルフォファラファン(sulfopharaphane)から選択される植物化学物質である、請求項25に記載のコンジュゲート化合物。
- 前記抗炎症薬が、アスピリン(アナシン、アスクリプチン、バイエル、バファリン、エコトリン、エキセドリン)、サリチル酸コリン及びサリチル酸マグネシウム(CMT、トリコサル、トリリサート)、サリチル酸コリン(アルスロパン)、セレコキシブ(セレブレックス)、ジクロフェナックカリウム(カタフラム)、ジクロフェナックナトリウム(ヴォルタレン、ヴォルタレンXR)、ミソプロストールを有するジクロフェナックナトリウム(アルスロテック)、ジフルニサル(ドロビド)、エトドラック(ロジン、ロジンXL)、フェノプロフェンカルシウム(ナルフォン)、フルルビプロフェン(アンサイド)、イブプロフェン(アジビル、モトリン、モトリンIB、ヌプリン)、インドメタシン(インドシン、インドシンSR)、ケトプロフェン(アクトロン、オルディス、オルディスKT、オルヴァイル)、サリチル酸マグネシウム(アルスリタブ、バイエルセレクト、ドアンのピル、マガン、モビジン、モボジェシック)、メクロフェナメートナトリウム(メクロメン)、メフェナミック酸(ポンステル)、メロキシカム(モビック)、ナブメトン(レラフェン)、ナプロキセン(ナプロシン、ナプレラン*)、ナプロキセンナトリウム(アリーブ、アナプロックス)、オキサプロジン(デイプロ)、ピロキシカム(フェルデン)、ロフェコキシブ(ヴィオックス)、サルサレート(アミジェシック、アナフレックス750、ジサルシド、マルスリティック、モノジェシック(Mono−Gesic)、サルフレックス、サルシタブ)、サリチル酸ナトリウム(様々なジェネリック)、スリンダック(クリノリル)、及びトルメチンナトリウム(トレクチン)から選択される非ステロイド性抗炎症薬である、請求項25に記載のコンジュゲート化合物。
- 前記抗炎症薬が、ヒドロコルチゾン型薬物、例えば、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、及びトリアムシノロン(短期から中期作用のグルココルチコイド)、アセトニド、例えば、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、及びトリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン型薬物、例えば、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、ハロメタゾン、及びモメタゾン、エステル、例えば:ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸フルプレドニデン、及びフランカルボン酸モメタゾンなどのハロゲン化エステル(不安定でない)、並びにシクレソニド、コルチゾンアセテート、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン(hydrocortisone buteprate)、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、及びピバル酸チキソコルトールなどの不安定なプロドラッグエステルから選択されるステロイド性抗炎症薬である、請求項25に記載のコンジュゲート化合物。
- 前記抗炎症薬が、モンテルカスト、ザフィルルカスト、及びプランルカストなどのロイコトリエン受容体アンタゴニスト、並びにジレウトン及びセイヨウオトギリソウなどの5−リポキシゲナーゼ阻害剤から選択される抗ロイコトリエン剤である、請求項25に記載のコンジュゲート化合物。
- 前記抗炎症薬が、リツキシマブ、アバタセプト、トシリズマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、アナキンラ(ankinra)から選択される生物剤である、請求項25に記載のコンジュゲート化合物。
- 前記抗炎症薬が、SGP−T誘導体であるImSAIDである、請求項25に記載のコンジュゲート化合物。
- 前記コンジュゲート化合物が、式(XIV)及び式(XV):
各リジン残基がそれに連結しているクルクミン分子を有する、配列番号15を有するペプチド化合物を含むアセチル−GVRAK(クルクミン)AGVRN(Nle)FK(クルクミン)SESY−式(XIV)、
各リジン残基がそれに連結しているクルクミン分子を有する、配列番号16を有するペプチド化合物を含むアセチル−YK(クルクミン)SLRRK(クルクミン)APRWDAPLRDPALRQLL−式(XV)
の化合物から選択される、請求項21〜23のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物。 - 前記コンジュゲート化合物が、式(XIV)で表される、請求項32に記載のコンジュゲート化合物。
- 前記コンジュゲート化合物が、式(XV)で表される、請求項32に記載のコンジュゲート化合物。
- 前記Bが、リンカーを介して、前記ペプチド化合物の前記リジン残基の前記遊離アミンでAに連結している、請求項21〜34のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物。
- 前記Bが、リンカーを介して、前記ペプチド化合物の前記N末端位置でAに連結している、請求項21〜34のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物。
- 前記リンカーが、コハク酸及びジメチルグルタル酸から選択される、請求項35又は36に記載のコンジュゲート化合物。
- 前記炎症が、TNF−α誘導性炎症である、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記炎症の治療が、前記細胞においてTNF−α誘導性COX−2発現を阻害することを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記炎症の治療が、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性COX−2発現を少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、約5%〜約50%、約10%〜約50%、約15〜約45%、約20%〜約45%又は約30%〜約40%減少させることを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記炎症の治療が、少なくとも1つの治療薬で処理されたソルチリン発現細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性COX−2発現を少なくとも1.2、少なくとも1.4、少なくとも1.6、少なくとも1.8、少なくとも2.0、少なくとも2.2、少なくとも2.4倍、約1.2〜約2.4倍又は約1.2〜約2.0倍減少させることを含む、請求項21〜37のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記炎症の治療が、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性IκBリン酸化を阻害することを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記炎症の治療が、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、約5%〜約50%、約10%〜約50%、約15%〜約45%、約20%〜約45%又は約30%〜約40%減少させることを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記炎症の治療が、少なくとも1つの治療薬で処理されたソルチリン発現細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を少なくとも1.2、少なくとも1.4、少なくとも1.6、少なくとも1.8、少なくとも2.0、少なくとも2.2、少なくとも2.4倍、約1.2〜約2.4倍又は約1.2〜約2.0倍減少させることを含む、請求項21〜37のいずれか一項に記載コンジュゲート化合物。
- 前記炎症が、炎症性疾患によって引き起こされる、請求項1〜44のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記炎症性疾患が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、乾癬、癌、疼痛、変形性関節症、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛症、肝炎、全身エリテマトーデス、尋常性ざ瘡、慢性前立腺炎、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、中枢神経系の疾患、例えば、自己免疫性脳脊髄炎、アルツハイマー病、パーキンソン病及び外傷性脳損傷、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、炎症性肺疾患、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群及び喘息、腎臓の炎症性疾患、例えば、虚血性腎障害、腎移植拒絶反応及び糸球体腎炎、再灌流障害、サルコイドーシス及び骨盤内炎症から選択される、請求項45に記載の化合物。
- 前記ソルチリン発現細胞が、免疫細胞、必要に応じて、マクロファージ、CD4+、CD8+、B220+、骨髄由来細胞の好塩基球、好酸球及び細胞傷害性Tリンパ球、ナチュラルキラー(NK)細胞、Tヘルパー1型(Th1)細胞である、請求項40〜44のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ソルチリン発現細胞が、癌細胞、必要に応じて、卵巣癌細胞、子宮内膜癌細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、結腸直腸癌細胞、肺癌細胞、膵臓癌細胞、皮膚癌細胞、脳(神経膠腫)癌細胞、尿路上皮癌細胞、カルチノイド癌細胞、腎臓癌細胞、精巣癌細胞、下垂体癌細胞及び骨髄癌細胞などの血液癌細胞、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫癌細胞、骨髄腫癌細胞又は慢性B細胞白血病の癌細胞である、請求項40〜44のいずれか一項に記載の化合物。
- 各リジン残基が、それに連結しているクルクミン分子を有する、配列番号16を有するペプチド化合物を含む式(XV):アセチルYK(クルクミン)SLRRK(クルクミン)APRWDAPLRDPALRQLL−式(XV)を有するコンジュゲート化合物。
- 中間体が得られるように、前記少なくとも1つの治療薬とリンカーを反応させること;
必要に応じて、前記中間体を精製すること;
前記コンジュゲート化合物が得られるように、前記ペプチド化合物と前記中間体を反応させること、その際、前記少なくとも1つの治療薬は、前記リンカーを介して前記ペプチド化合物と連結されており;かつ
必要に応じて、前記コンジュゲート化合物を精製すること、を含み、
前記少なくとも1つの治療薬は、リジン残基の遊離アミンで又はN末端で前記ペプチド化合物に連結されており、前記ペプチド化合物は、それに連結している1、2、3又は4個の治療薬分子を含む、請求項21〜49のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物を調製するためのプロセス。 - 前記ペプチド化合物が、前記中間体と反応する前に、前記N末端で保護される、請求項50に記載のプロセス。
- 前記中間体が、前記ペプチド化合物と反応する前に、必要に応じて、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(HBTU)、及び(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4−5−b]ピリジニウム 3−オキシドヘキサフルオロホスフェート)(HATU)から選択されるカップリング剤で活性化される、請求項50又は51に記載のプロセス。
- 炎症を治療する方法であって、請求項1〜49のいずれか一項に記載の、治療有効量の少なくとも1つの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- TNF−α誘導性炎症を治療する方法であって、請求項1〜49のいずれか一項に記載の、治療有効量の少なくとも1つの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- ソルチリン発現細胞において炎症を治療する方法であって、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含む方法。
- ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性COX−2発現を阻害する方法であって、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含む方法。
- ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性COX−2発現を減少させる方法であって、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、TNF−α誘導性COX−2発現が、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、約5%〜約50%、約10%〜約50%、約15〜約45%、約20%〜約45%又は約30%〜約40%減少する方法。
- ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性COX−2発現を減少させる方法であって、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、TNF−α誘導性COX−2発現が、少なくとも1つの治療薬で処理されたソルチリン発現細胞よりも少なくとも1.2、少なくとも1.4、少なくとも1.6、少なくとも1.8、少なくとも2.0、少なくとも2.2、少なくとも2.4倍、約1.2〜約2.4倍又は約1.2〜約2.0倍減少する方法。
- ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を阻害する方法であって、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含む方法。
- ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を減少させる方法であって、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、TNF−α誘導性ΙκΒリン酸化が、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、約5%〜約50%、約10%〜約50%、約15%〜約45%、約20%〜約45%又は約30%〜約40%減少する方法。
- ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を減少させる方法であって、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、TNF−α誘導性ΙκΒリン酸化が、少なくとも1つの治療薬で処理したソルチリン発現細胞よりも少なくとも1.2、少なくとも1.4、少なくとも1.6、少なくとも1.8、少なくとも2.0、少なくとも2.2、少なくとも2.4倍、約1.2〜約2.4倍又は約1.2〜約2.0倍減少する方法。
- 治療薬の安定性及び/又は生物学的利用能を増大させる方法であって、
前記治療薬を含む、請求項21〜49のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物を得ること、かつ
それを必要とする対象に、治療有効量の前記コンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法。 - 治療薬の安定性及び/又は生物学的利用能を増大させる方法であって、
請求項1〜20のいずれか一項に記載のペプチド化合物と前記治療薬をコンジュゲートして、コンジュゲート化合物を得ること、かつ
それを必要とする対象に、治療有効量の前記コンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法。 - 炎症を治療するための、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- TNF−α誘導性炎症を治療するための、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 炎症性疾患を治療するための、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- TNF−α誘導性炎症性疾患を治療するための、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- ソルチリン発現を伴う炎症性疾患を治療するための、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性COX−2発現を阻害するための、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- ソルチリン発現細胞におけるTNF−α誘導性COX−2発現を、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、約5%〜約50%、約10%〜約50%、約15%〜約45%、約20%〜約45%又は約30%〜40%減少させるための、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 少なくとも1つの治療薬で処理したソルチリン発現細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性COX−2発現を少なくとも1.2、少なくとも1.4、少なくとも1.6、少なくとも1.8、少なくとも2.0、少なくとも2.2、少なくとも2.4倍、約1.2〜約2.4倍又は約1.2〜約2.0倍減少させるための、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を阻害するための、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- ソルチリンを発現する未処理細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、約5%〜約50%、約10%〜約50%、約15%〜約45%、約20%〜約45%又は約30%〜約40%減少させるための、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 少なくとも1つの治療薬で処理したソルチリン発現細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてTNF−α誘導性ΙκΒリン酸化を少なくとも1.2、少なくとも1.4、少なくとも1.6、少なくとも1.8、少なくとも2.0、少なくとも2.2、少なくとも2.4倍、約1.2〜約2.4倍又は約1.2〜約2.0倍減少させるための、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 前記少なくとも1つの治療薬の安定性及び/又は生物学的利用能を増大させるための、請求項21〜49のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物の使用。
- 炎症を治療するための医薬の製造における、請求項1〜49のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- TNF−α誘導性炎症を治療するための医薬の製造における、請求項1〜49のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- TNF−α誘導性炎症性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜49のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ソルチリン発現を伴う炎症性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜49のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記炎症が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、乾癬、癌、疼痛、変形性関節症、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛症、肝炎、全身エリテマトーデス、尋常性ざ瘡、慢性前立腺炎、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、中枢神経系の疾患、例えば、自己免疫性脳脊髄炎、アルツハイマー病、パーキンソン病及び外傷性脳損傷、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、炎症性肺疾患、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群及び喘息、腎臓の炎症性疾患、例えば、虚血性腎障害、腎移植拒絶反応及び糸球体腎炎、再灌流障害、サルコイドーシス及び骨盤内炎症によって引き起こされるか、又は前記炎症性疾患が、それらから選択される、請求項64〜79のいずれか一項に記載の使用。
- 治療薬の忍容性を増大させる方法であって、
請求項1〜20のいずれか一項に記載のペプチド化合物と前記治療薬をコンジュゲートし、コンジュゲート化合物を得ること、及び
それを必要とする対象に治療有効量の前記コンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法。 - 治療薬の忍容性を増大させる方法であって、
前記治療薬を含み、請求項21〜49のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物を得ること、及び
それを必要とする対象に治療有効量の前記コンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法。 - 治療薬の忍容性を増大させるための、請求項21〜49のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物の使用。
- 炎症の治療に使用するための、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物を含むリポソーム、グラフェン、ナノチューブ又はナノ粒子。
- 炎症の治療に使用するための、請求項1〜49のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物でコーティングされたリポソーム、グラフェン、ナノチューブ又はナノ粒子。
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