JP2020527596A - 炎症性疾患の治療のためのペプチド化合物、コンジュゲート化合物及びそれらの使用 - Google Patents

Abstract

本開示は、炎症を治療するためのペプチド化合物及びコンジュゲート化合物、プロセス、方法並びにそれらの使用に関する。例えば、該化合物は、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を阻害又は減少させるのに使用するための化合物；配列番号５に記載の式（Ｖ）のＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ、配列番号１０に記載の式（Ｘ）のＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ、及び配列番号１１に記載の式（ＸＩ）のＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬを含むことができ、少なくとも１つの保護基及び／又は少なくとも１つの標識剤は、Ｎ及び／又はＣ末端で前記ペプチド化合物に連結している。【選択図】図１７

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１７年５月２４日出願の米国仮特許出願第６２／５１０，３８１号の優先権を主張するものである。

開示の分野
本開示は、炎症を治療するためのペプチド化合物及びコンジュゲート化合物並びにそれらの使用に関する。

開示の背景
炎症は、様々な生理学的及び病理学的プロセスの根底にある。炎症は、病原体、化学物質などの有害刺激、又は物理的傷害による組織及び細胞への損傷に対する体の即時応答である（Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ ２００８）。急性炎症は、通常、治癒につながる短期的な応答である。白血球は、損傷領域に侵入し、刺激を取り除き、組織を修復する。対照的に、慢性炎症は、活発な炎症、組織破壊を伴い、組織修復を試みる長期の調節不全かつ不適応の応答である。そのような持続的な炎症は、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、癌、肥満、関節炎及び自己免疫疾患を含む多くの慢性ヒト病態及び疾患に関連している（Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ ２００８；Ｂｒａｄｌｅｙ ２００７）。

グローバルな抗炎症治療薬市場は、従来の薬物に比べてより標的化され、効果的で、かつ副作用が少ない抗炎症生物製剤の登場により、今後数年間で成長すると予測される（グローバル抗炎症治療薬市場（Ｇｌｏｂａｌ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｍａｒｋｅｔ）から（２０１７〜２０２０））。加えて、抗炎症生物製剤はまた、その複雑な分子構造及び起源により、再現することは困難である。

伝統的には、治療アプローチは、炎症の手足を炎症促進させるか又は炎症抑制するように調整することが求められ、成功する場合もあった。例えば、腫瘍学において、炎症が治まる経路についての洞察は、癌細胞における特異的分子の欠陥に狙いを定め、不正確な治療薬より効果的で、毒性の低い治療を約束するこれらのプロセスを薬理学的に操作するための新たな機会を強調してきた（Ｆｉｓｈｅｒら，２０１３）。

したがって、安全で、費用効率が高く、容易に入手できる薬剤が必要とされている。

したがって、第一の態様は、炎症の治療に使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）及び式（ＸＩＩ）：

（式中、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Χ_６、Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９、Ｘ_１０、Ｘ_１１、Ｘ_１２、Ｘ_１３、Ｘ_１４、Ｘ_１５、Ｘ_１８及びＸ_１９は、独立して、任意のアミノ酸から選択され；
Ｘ_１６、Ｘ_１７、Ｘ_２０及びＸ_２１は、独立して、Ｑ、Ｐ、Ｙ、Ｉ及びＬから選択され；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｘ_９が２以上存在する場合、前記Ｘ_９の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され；
Ｘ_１９が２以上存在する場合、前記Ｘ_９の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され；
少なくとも１つの保護基及び／又は少なくとも１つの標識剤は、必要に応じて、Ｎ末端及び／又はＣ末端で前記ペプチドに連結している）
の化合物から選択される化合物に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するペプチド化合物である。

さらなる態様において、本明細書に開示されるのは、炎症の治療に使用するためのＡ−（Ｂ）_ｎ
（式中、
ｎは、１、２、３又は４であり；
Ａは、本開示で定義されるペプチド化合物であり、前記ペプチドは、必要に応じて、保護基により保護されており；かつ
Ｂは、少なくとも１つの治療薬であり、Ａに連結している）
の式を有するコンジュゲート化合物である。

さらなる態様において、本明細書に開示されるのは、炎症の治療に使用するためのＡ−（Ｂ）_ｎ
（式中、
ｎは、１、２、３又は４であり；
Ａは、本開示で定義されるペプチド化合物であり、前記ペプチドは、必要に応じて、保護基により保護されており；かつ
Ｂは、少なくとも１つの治療薬であり、前記ペプチド化合物の遊離アミンで、前記ペプチド化合物のＮ末端位置で、前記ペプチド化合物の遊離−ＳＨで、又は前記ペプチド化合物の遊離カルボキシルでＡに連結している）
の式を有するコンジュゲート化合物である。

さらなる態様において、本明細書に開示されるのは、炎症の治療に使用するためのＡ−（Ｂ）_ｎ
（式中、
ｎは、１、２、３又は４であり；
Ａは、本開示で定義されるペプチド化合物であり、前記ペプチドは、必要に応じて、保護基により保護されており；かつ
Ｂは、少なくとも１つの治療薬であり、必要に応じてリンカーを介して、前記ペプチド化合物のリジン残基の遊離アミンで、又は必要に応じてリンカーを介して、前記ペプチド化合物のＮ末端位置でＡに連結している）
の式を有するコンジュゲート化合物である。

本明細書に開示されるさらに別の態様は、配列番号１６を有するペプチド化合物を含み、各リジン残基が、それに連結しているクルクミン分子を有する式（ＸＶ）：アセチルＹＫ（クルクミン）ＳＬＲＲＫ（クルクミン）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ−式（ＸＶ）を有するコンジュゲート化合物である。

一態様において、本明細書に開示されるコンジュゲート化合物を調製するためのプロセスであって、
前記少なくとも１つの治療薬とリンカーを反応させ、中間体を得ること；
必要に応じて、前記中間体を精製すること；
前記ペプチド化合物と前記中間体を反応させ、前記コンジュゲート化合物を得ること、その際、前記少なくとも１つの治療薬は、前記リンカーを介して前記ペプチド化合物と連結されており；かつ
必要に応じて、前記コンジュゲート化合物を精製すること、を含み、
前記少なくとも１つの治療薬は、リジン残基の遊離アミンで又はＮ末端でペプチド化合物に連結されており、該ペプチド化合物は、それに連結している１、２、３又は４個の治療薬分子を含む、プロセスが提供される。

一態様において、炎症を治療する方法であって、本明細書で定義される治療有効量の少なくとも１つの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、ＴＮＦ−α誘導性炎症を治療する方法であって、本明細書で定義される治療有効量の少なくとも１つの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞における炎症を治療する方法であって、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含む方法が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を阻害する方法であって、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含む方法が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を減少させる方法であって、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、ＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現が、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５〜約４５％、約２０％〜約４５％又は約３０％〜約４０％減少する方法が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を減少させる方法であって、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、ＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現が、少なくとも１つの治療薬で処理されたソルチリン発現細胞よりも少なくとも１．２、少なくとも１．４、少なくとも１．６、少なくとも１．８、少なくとも２．０、少なくとも２．２、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍又は約１．２〜約２．０倍減少する方法が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を阻害する方法であって、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含む方法が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を減少させる方法であって、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、ＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化が、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％又は約３０％〜約４０％減少する方法が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を減少させる方法であって、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、ＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化が、少なくとも１つの治療薬で処理したソルチリン発現細胞よりも少なくとも１．２、少なくとも１．４、少なくとも１．６、少なくとも１．８、少なくとも２．０、少なくとも２．２、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍又は約１．２〜約２．０倍減少する方法が提供される。

別の態様において、治療薬の安定性及び／又は生物学的利用能を増大させる方法であって、
本明細書に開示され、前記治療薬を含むコンジュゲート化合物を得ること、かつ
それを必要とする対象に、治療有効量の前記コンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が提供される。

別の態様において、治療薬の安定性及び／又は生物学的利用能を増大させる方法であって、
本明細書で定義されるペプチド化合物と前記治療薬をコンジュゲートして、コンジュゲート化合物を得ること、かつ
それを必要とする対象に、治療有効量の前記コンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が提供される。

別の態様において、炎症を治療するための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ＴＮＦ−α誘導性炎症を治療するための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、炎症性疾患を治療するための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ＴＮＦ−α誘導性炎症性疾患を治療するための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現を伴う炎症性疾患を治療するための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を阻害するために、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞におけるＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％又は約３０％〜約４０％減少させるための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞におけるＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を、少なくとも１つの治療薬で処理したソルチリン発現細胞よりも少なくとも１．２、少なくとも１．４、少なくとも１．６、少なくとも１．８、少なくとも２．０、少なくとも２．２、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍又は約１．２〜約２．０倍減少させるための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を阻害するための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞において、ソルチリンを発現する未処理細胞よりもＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％又は約３０％〜約４０％減少させるための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞において、少なくとも１つの治療薬で処理したソルチリン発現細胞よりもＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を少なくとも１．２、少なくとも１．４、少なくとも１．６、少なくとも１．８、少なくとも２．０、少なくとも２．２、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍又は約１．２〜約２．０倍減少させるための、本明細書に定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、前記少なくとも１つの治療薬の安定性及び／又は生物学的利用能を増大させるための、本明細書で定義されるコンジュゲート化合物の使用が提供される。

別の態様において、炎症を治療するための医薬の製造における、本明細書で定義される１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ＴＮＦ−α誘導性炎症を治療するための医薬の製造における、本明細書で定義される１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ＴＮＦ−α誘導性炎症性疾患を治療するための医薬の製造における、本明細書で定義される１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現を伴う炎症性疾患を治療するための医薬の製造における、本明細書で定義される１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ＴＮＦ−α誘導性炎症を治療するための医薬の製造における、本明細書で定義される１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、治療薬の忍容性を増大させる方法であって、
本明細書に開示されるペプチド化合物と該治療薬をコンジュゲートし、コンジュゲート化合物を得ること、及び
それを必要とする対象に治療有効量のコンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が本明細書に提供される。

別の態様において、治療薬の忍容性を増大させる方法であって、
治療薬を含み、本明細書に開示されるコンジュゲート化合物を得ること、及び
それを必要とする対象に治療有効量のコンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が本明細書に提供される。

例えば、治療薬の忍容性を増大させるための、本明細書に開示されるコンジュゲート化合物の使用が提供される。

さらなる態様において、炎症の治療に使用するための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物を含むリポソーム、グラフェン、ナノチューブ又はナノ粒子が提供される。

さらに別の態様において、炎症の治療に使用するための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物でコーティングされたリポソーム、グラフェン、ナノチューブ又はナノ粒子が提供される。

本開示のさらなる特徴及び利点は、添付のスキーム及び図面の例によって示されるように、特定の実施形態の以下の説明からより容易に明らかになるであろう。

ＴＮＦ−α誘導性炎症細胞シグナル伝達経路の概略図である。 クルクミンによって調節される炎症の標的の概略図である。 癌細胞株におけるソルチリン発現を示す一連のウェスタンブロットである。様々な癌細胞におけるソルチリン発現をウェスタンブロット法により調べた。試料あたり２５μｇのタンパク質のイムノブロットは、試験したヒト癌細胞株のほとんどにおいてソルチリンが検出されることを示す。特に、高レベルのソルチリンが、多くの卵巣癌細胞並びに乳癌細胞、黒色腫、結腸直腸癌、神経膠芽腫及び肝細胞腺癌で観察された。 ＫＢＣ−２０１のより高い持続的な取り込みを示す一連のチャートである（図４Ａ）。同じ濃度（５μＭ）で、ＫＢＣ−２０１は、遊離クルクミンと比較して約半分の蛍光を発する（Ｅｘ：４８８ｎｍ、Ｅｍ：５３０ｎｍ）（図４Ｂ）。ヒトＨＴ−２９結腸直腸癌細胞におけるＫＢＣ−２０１（実線）及び遊離クルクミン（点線）の取り込みの時間経過。ＨＴ−２９細胞を、様々な時間、３７℃で５μＭのＫＢＣ−２０１又はクルクミンとインキュベートし、トリプシン処理し、洗浄し、ＢＤ Ａｃｃｕｒｉ（商標）Ｃ６フローサイトメーターを用いて細胞関連蛍光取り込みを定量した。ＫＢＣ−２０１は、遊離クルクミンの一時的取り込みに比べて、時間とともにより高い持続的な取り込みを示す。 ヒト結腸直腸癌細胞におけるＫＢＣ−２０１のソルチリン媒介性取り込みを示す一連のチャートである（図５Ａ）。５μＭのＫＢＣ−２０１又は遊離クルクミンの取り込みを、対照（ｓｉＳｃｒａｍｂｌｅｄ）の又はソルチリン欠損（ｓｉＳｏｒｔｉｌｉｎ）のＨＴ−２９結腸直腸癌細胞において３７℃で行った。２時間のインキュベーション後、細胞をトリプシン処理し、非内在化生成物を除去し、氷冷ＰＢＳで３回洗浄し、ＢＤ Ａｃｃｕｒｉ（商標）Ｃ６フローサイトメーターを用いて細胞関連蛍光を定量した。ソルチリン受容体（黒色バー）の阻害は、遊離クルクミン（右パネル）の取り込みではなく、ＫＢＣ−２０１の取り込み（左パネル）を低下させる（図５Ｂ）。５μＭのＫＢＣ−２０１又は遊離クルクミンの取り込みも、過剰の非標識遊離ペプチド（５０μＭ）、ニューロテンシン（１０μＭ）又はプログラヌリン（１ｎＭ）の非存在下（白色バー）又は存在下（黒色バー）でＨＴ−２９結腸直腸癌細胞において評価した。ＢＤ Ａｃｃｕｒｉ（商標）Ｃ６フローサイトメーターを用いて、細胞関連蛍光取り込みを定量した。ソルチリン競合因子は、ＨＴ−２９細胞において遊離クルクミン（右パネル）の取り込みではなく、ＫＢＣ−２０１の取り込み（左パネル）を阻害する。 ヒトＨＴ−２９結腸直腸癌細胞におけるクルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ−２０１）によるＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現の阻害を示す。細胞を、１０ｎｇ／ｍＬのＴＮＦ−αの２４時間の添加前に、無血清培地中で示した化合物で２時間前処理した。細胞を溶解し、ＣＯＸ−２のタンパク質発現レベルを免疫ブロッティングによって監視した（図６Ａ）。ＴＮＦ−αによるＣＯＸ−２タンパク質発現の誘導の免疫検出を示す（図６Ｂ）。バンド強度を、Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェアを用いて走査型デンシトメトリーによって分析し、定量を示す。各試料について、ＣＯＸ−２レベルを、ＧＡＰＤＨ（ローディング対照）について補正し、ＴＮＦ−α対照に見られるレベルに正規化した（値＝１００％）。 ヒトＨＴ−２９結腸直腸癌細胞におけるＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現の阻害におけるクルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ−１０６及びＫＢＣ−２０１）の比較を示す。細胞を、１０ｎｇ／ｍＬのＴＮＦ−αの２４時間の添加前に、無血清培地中で示した化合物で２時間前処理した。細胞を溶解し、ＣＯＸ−２のタンパク質発現レベルを免疫ブロッティングによって監視した（図７Ａ）。ＴＮＦ−αによるＣＯＸ−２タンパク質発現の誘導の免疫検出を示す（図７Ｂ）。バンド強度を、Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェアを使用して、走査型デンシトメトリーによって分析し、定量を示す。各試料について、ＣＯＸ−２レベルを、ＧＡＰＤＨ（ローディング対照）について補正し、ＴＮＦ−α対照に見られるレベルに正規化した（値＝１００％）。 ヒトＨＴ−２９結腸直腸癌細胞における（ＫＢＣ−２０１）よるＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化の阻害を示す。細胞を、１００ｎｇ／ｍＬのＴＮＦ−αの５分間の添加前に、無血清培地中で示した化合物で２４時間前処理した（図８Ａ）。ＴＮＦ−αによるΙκΒリン酸化の免疫検出を示す（図８Ｂ）。バンド強度を、Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェアを用いて走査型デンシトメトリーによって分析し、定量を示す。各試料について、ΙκΒリン酸化レベルを、ＧＡＰＤＨ（ローディング対照）について補正し、ＴＮＦ−α対照に見られるレベルに正規化した（値＝１００％）。 ヒトＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌細胞におけるクルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ−２０１）によるＴＮＦα誘導性ＮＦκＢリン酸化の阻害を示す。細胞を、１００ｎｇ／ｍＬのＴＮＦ−αの５分間の添加前に、無血清培地中で示した化合物で２４時間前処理した（図９Ａ）。ＴＮＦ−αによるリン酸化ＮＦκＢの免疫検出を示す（図９Ｂ）。バンド強度を、Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェアを用いて走査型デンシトメトリーによって分析し、定量を示す。各試料について、リン酸化ＮＦκＢ／非リン酸化ＮＦκＢの比を、ＴＮＦα対照で見られるレベルに対して正規化した（値＝１００％）。 図１０Ａ−図１０Ｂ。ヒトＳＫＯＶ３卵巣癌細胞におけるクルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ−２０１）によるＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化の阻害を示す。細胞を、１００ｎｇ／ｍＬのＴＮＦ−αの５分間の添加前に、無血清培地中で示した化合物で２４時間前処理した（図１０Ａ）。ＴＮＦ−αによるΙκΒリン酸化の免疫検出を示す（図１０Ｂ）。バンド強度を、Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェアを用いて走査型デンシトメトリーによって分析し、定量を示す。各試料について、ΙκΒリン酸化レベルを、ＧＡＰＤＨ（ローディング対照）について補正し、ＴＮＦ−α対照に見られるレベルに正規化した（値＝１００％）。 クルクミンコンジュゲート及び遊離クルクミンの吸光度を示すグラフである。より良好な安定性は、遊離クルクミンよりも、クルクミンコンジュゲートについて示されている。遊離クルクミンの吸光度は、両方のクルクミンコンジュゲートと比較して、時間とともにより急速に減少したことは、該コンジュゲートがより安定であることを示す。これは、カタナ（Ｋａｔａｎａ）ペプチド（複数可）へのクルクミンのコンジュゲーションが、この植物化学物質化合物の安定性を増大させることを示唆している。 表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）及びＢｉａｃｏｒｅ機器を用いたリアルタイム相互作用分析の概略図である。 ＳＰＲを用いた、ソルチリン受容体とペプチド化合物（図１３におけるＫＢＰ−１０６及び図１４におけるＫＢＰ−２０１）並びにソルチリンリガンド（図１５における受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）並びに図１６におけるニューロテンシンの相互作用に関連するセンサーグラムを示す。 ＳＰＲを用いた、ソルチリン受容体とペプチド化合物（図１３におけるＫＢＰ−１０６及び図１４におけるＫＢＰ−２０１）並びにソルチリンリガンド（図１５における受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）並びに図１６におけるニューロテンシンの相互作用に関連するセンサーグラムを示す。 ＳＰＲを用いた、ソルチリン受容体とペプチド化合物（図１３におけるＫＢＰ−１０６及び図１４におけるＫＢＰ−２０１）並びにソルチリンリガンド（図１５における受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）並びに図１６におけるニューロテンシンの相互作用に関連するセンサーグラムを示す。 ＳＰＲを用いた、ソルチリン受容体とペプチド化合物（図１３におけるＫＢＰ−１０６及び図１４におけるＫＢＰ−２０１）並びにソルチリンリガンド（図１５における受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）並びに図１６におけるニューロテンシンの相互作用に関連するセンサーグラムを示す。 図１７Ａ−図１７Ｂ。ヒトＨＴ−２９結腸直腸癌細胞におけるクルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ−２０１）によるＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化の阻害を示す。 図１８Ａ−図１８Ｂ。ヒトＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌細胞におけるクルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ−２０１）によるＴＮＦ−α誘導性ＮＦκＢリン酸化の阻害を示す。

本明細書で使用する用語「ペプチド化合物」又は「カタナペプチド」、「カタナバイオファーマペプチド」又は「ＫＢＰ」は、例えば、細菌タンパク質に由来するか、又は多剤耐性癌細胞を含む癌細胞上で発現する受容体を標的にする受容体のリガンドに由来するペプチドを指す。例えば、該ペプチド化合物は、細胞浸透に関与する細菌タンパク質又はソルチリンリガンド、例えば、プログラヌリン及びニューロテンシンから誘導され得る。特定の実施形態において、ペプチド化合物は、（抗癌剤又は植物化学物質などの）少なくとも１つの治療薬に（例えば、共有結合、原子又はリンカーを介して）連結され、それによって、例えば、癌を治療するために使用することができるコンジュゲート化合物を形成する。特定の他の実施形態において、ペプチド化合物は、リポソームの表面に使用することができる。例えば、該ペプチド化合物は、（抗癌剤又は植物化学物質、又は遺伝子又はｓｉＲＮＡなどの）少なくとも１つの治療薬を充填することができるリポソーム、グラフェン、ナノチューブ又はナノ粒子をコーティングするために使用することができる。

用語「カタナバイオファーマペプチドファミリー１ペプチド化合物」又は「ＫＢＰファミリー１ペプチド化合物」は、細菌細胞浸透タンパク質由来のペプチド化合物を指す。例えば、ＫＢＰファミリー１ペプチド化合物は、ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（配列番号５）のアミノ酸配列を有するタンパク質に由来し得る。ＫＢＰファミリー１ペプチド化合物の非限定的な例を以下に示す。

アミノ酸配列
ＫＢＰ−１０１ ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ−式（Ｖ）（配列番号５で表される）
ＫＢＰ−１０２ スクシニル−ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ−式（ＸＸＸＶＩ）（スクシニル基がＮ末端に結合している配列番号６を含む）
ＫＢＰ−１０３ ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ビオチン）−式（ＸＸＸＶＩＩ）（ビオチン分子がＣ末端でそれに連結している配列番号７を含む）
ＫＢＰ−１０４ ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ−式（ＶＩＩＩ）（配列番号８で表される）
ＫＢＰ−１０５ アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ−式（ＸＸＸＶＩＩＩ）（配列番号１４で表される）
ＫＢＰ−１０６ アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ−式（ＸＸＸＩＸ）（配列番号１５で表される）

本明細書で使用するペプチド化合物ＫＢＰ−１０１は、ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（配列番号５）のアミノ酸配列で表される。

本明細書で使用するペプチド化合物ＫＢＰ−１０２は、スクシニル基がＮ末端でそれに結合している配列番号６のペプチド配列を含むスクシニル−ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹのアミノ酸配列で表される。

本明細書で使用するペプチド化合物ＫＢＰ−１０３は、ビオチン分子がＣ末端でそれに連結している配列番号７のペプチド配列を含むＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ビオチン）のアミノ酸配列で表される。

本明細書で使用するペプチド化合物ＫＢＰ−１０４は、ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（配列番号８）のアミノ酸配列で表される。

本明細書で使用するペプチド化合物ＫＢＰ−１０５は、アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（配列番号１４）のアミノ酸配列で表される。

本明細書で使用するペプチド化合物ＫＢＰ−１０６は、アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（配列番号１５）のアミノ酸配列で表される。

用語「カタナバイオファーマペプチドファミリー２ペプチド化合物」又は「ＫＢＰファミリー２ペプチド化合物」は、ソルチリンリガンド、プログラヌリン及びニューロテンシンに由来するペプチドを指す。例えば、ペプチドは、ヒト、ラット又はマウスのプログラヌリンに由来し得る。例えば、ＫＢＰファミリー２ペプチド化合物は、例えば、アミノ酸配列ＫＣＬＲＲＥＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（配列番号１９）を有するヒトプログラヌリン、例えば、アミノ酸配列ＫＣＬＲＫＫＴＰＲＷＤＩＬＬＲＤＰＡＰＲＰＬＬ（配列番号２０）を有するラットプログラヌリン、例えば、アミノ酸配列ＫＣＬＲＫＫＩＰＲＷＤＭＦＬＲＤＰＶＰＲＰＬＬ（配列番号２１）を有するマウスプログラヌリン、又は例えば、アミノ酸配列ＸＬＹＥＮＫＰＲＲＰＹＩＬ（配列番号２２）を有するニューロテンシンに由来し得る。ＫＢＰファミリー２ペプチド化合物の非限定的な例を以下に示す。

アミノ酸配列
ＫＢＰ−２０１ アセチルＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ−式（ＸＸＸＸ）（配列番号１６で表される）
ＫＢＰ−２０２ アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ−式（ＸＸＸＸＩ）（配列番号１７で表される）
ＫＢＰ−２０３ アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ−式（ＸＸＸＸＩＩ）（配列番号１８で表される）

本明細書で使用するペプチド化合物ＫＢＰ−２０１は、アセチルＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（配列番号１６）のアミノ酸配列で表される。

本明細書で使用するペプチド化合物ＫＢＰ−２０２は、アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（配列番号１７）のアミノ酸配列で表される。

本明細書で使用するペプチド化合物ＫＢＰ−２０３は、アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（配列番号１８）のアミノ酸配列で表される。

本明細書で使用する用語「ソルチリン」は、ＳＯＲＴ１遺伝子によってコードされ、液胞タンパク質選別１０タンパク質（Ｖｐｓ１０）受容体ファミリーに属する神経細胞１型膜糖タンパク質を指す。ソルチリン（ニューロテンシン受容体３としても知られる）は、中枢神経系及び末梢神経系において豊富に発現し、他の種類の組織でも発現している。例えば、ソルチリンの発現は、例えば、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌及び前立腺癌を含むいくつかの癌において上方制御されている。ソルチリンは、以前に、ソルチリン過剰発現細胞からの上清培地中で検出された全長形態（１１０ｋＤａ）及びその大きな管腔ドメイン（又は外部ドメイン）に対応する切断型（９５ｋＤａ）の２つの形態で存在することができる（Ｎａｖａｒｒｏら，２００２）。本明細書に記載のペプチド化合物及びコンジュゲート化合物は、ソルチリンに高い結合親和性を有し、そのため、ソルチリンを発現又は過剰発現する癌細胞を特異的に標的化することができる。

本明細書で使用する用語「化合物」は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）の化合物、又はこれらの化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物及び／又はプロドラッグ、これらの後者の化合物の異性体、又はこれらの後者の化合物のラセミ混合物、及び／又は本開示で前に示したそのような化合物（複数可）で作られた組成物（複数可）を指す。表現「化合物」はまた、本明細書に開示される様々な化合物の混合物を指す。

本開示の化合物には、プロドラッグが含まれる。一般に、そのようなプロドラッグは、理論上誘導される化合物にインビボで容易に変換されるこれらの化合物の機能的誘導体である。本開示の化合物のプロドラッグは、利用可能なヒドロキシ基、又はアミノ基で形成される従来のエステルであり得る。例えば、本開示の化合物中の利用可能なＯＨ又は窒素は、塩基の存在下で、必要に応じて、不活性溶媒（例えば、ピリジン中の酸塩化物）中で活性化された酸を用いてアシル化され得る。プロドラッグとして利用されているいくつかの一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ_８〜Ｃ_２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバメート及びアミノ酸エステルである。特定の場合において、本開示の化合物のプロドラッグは、化合物中のヒドロキシ基のうちの１以上が、インビボでヒドロキシ基に変換することができる基としてマスクされているものである。適切なプロドラッグの選択及び調製のための従来の手順は、例えば、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」 Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。

本開示の化合物には、放射性標識形態、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、又は^１２５Ｉなどの放射性ハロゲンを構造内に組み込むことによって標識される化合物が含まれる。本開示の化合物の放射性標識化合物は、当技術分野で公知の標準的な方法を用いて調製され得る。

本明細書で使用する表現「その誘導体」は、化合物を指す場合、同様の反応性を有しており、同じ所望の結果を得るために、化合物の代替物として使用することができる化合物の誘導体を意味する。

本明細書で使用する用語「炎症」は、対象の健康に有害な作用を及ぼす不都合な免疫応答を指す。例えば、物理的、化学的、又は生物学的物質によって引き起こされる傷害、損傷、異常な刺激に応答するか、又は虚血状態に応答して病的細胞及び隣接組織で生じる反応を指すことができる。例えば、それは、有害物質及び損傷組織の両方を破壊するか、弱くするか、又は壁で守る（隔離する）ために機能する、組織の傷害又は破壊によって誘発される局所的防御反応を指すことができる。炎症は、白血球及び／又は好中球走化性の流入に関連付けることができる。例えば、それは、参照により本明細書に組み込まれるｈｔｔｐ：／／ｍｅｄｉｃａｌ−ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ．ｔｈｅｆｒｅｅｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ．ｃｏｍ／Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎに提供される「炎症」の定義を指すことができる。

本明細書で使用する表現「炎症性疾患」は、過剰な又は無秩序な炎症反応が、過剰な炎症症状、宿主組織損傷、若しくは組織機能の喪失をもたらす任意の疾患、障害、又は症候群を指す。この表現はまた、白血球及び／又は好中球走化性の流入によって媒介される病理学的状態を指すことができる。

本明細書で使用する表現「治療薬」は、対照と比較して、対象又は細胞における炎症を阻害するか又は減少させることによって治療効果をもたらすことができる手段及び薬剤を意味する。例えば、該治療薬は、植物化学物質、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗ロイコトリエン（ａｎｔｉｌｅｕｋｏｔｒｉｎｅ）剤、生物剤又は免疫選択的な抗炎症性誘導体（ＩｍＳＡＩＤ）などの抗炎症薬である。

本明細書で使用する用語「植物化学物質」は、植物中に天然に存在し、炎症を治療するために使用することができる化合物を意味する。植物化学物質の例には、例えば、クルクミンが含まれる。クルクミン（ジフェルロイルメタン）は、抗炎症に関連付けられているスパイスターメリック（ウコン）に存在する黄色の顔料である。抗炎症特性を有する他の植物化学物質には、例えば、オメガ−３、白ヤナギ樹皮、緑茶、カテキン類、ピクノジェノール、ボスウェリアセラータ樹脂、レスベラトロール、キャッツクロー、カプサイシン、アントシアニン／アントシアニジン、フラボノイド、オリーブオイル化合物、クロロゲン酸及びスルフォファラファン（ｓｕｌｆｏｐｈａｒａｐｈａｎｅ）が含まれる。

本明細書で使用する用語「クルクミン」又は「ｃｕｒ」は、構造：

を有する植物化学物質又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ、並びに混合物を意味する。例えば、クルクミンは、そのフェノール基の酸素原子を介して本開示のペプチド化合物にコンジュゲートすることができる。クルクミンは、直接又はリンカーを介してペプチド化合物に連結することができる。

本明細書で使用する表現「コンジュゲート化合物」又は「ペプチド−薬物コンジュゲート」は、必要に応じて、リンカーを介して少なくとも１つの治療薬に連結される、本明細書に開示されるペプチド化合物を含む化合物を指す。コンジュゲート化合物は、例えば、それに連結される治療薬の１、２、３又は４つの分子を含むことができる。治療薬のこれらの１〜４つの分子は同一又は異なり得る。すなわち、最大４つの異なる治療薬を該ペプチドに連結することができる。治療薬（複数可）は、少なくとも１つの共有結合、少なくとも１個の原子又は少なくとも１つのリンカーを介して該ペプチドに連結される。コンジュゲート化合物は、炎症の治療に使用することができる。コンジュゲート化合物の例には、限定されないが、以下に示すコンジュゲート化合物が含まれる：

本明細書で使用する用語「コンジュゲートすること」は、例えば、上記で定義したコンジュゲートの調製物を指す。そのような作用は、必要に応じて、リンカーを介して、少なくとも１つの治療薬とペプチド化合物を連結することを含む。

例えば、以下は、本明細書に開示されるいくつかのコンジュゲート化合物の一般化学式である。

クルクミン−カタナペプチドコンジュゲート：

例えば、以下は、本明細書に開示されるいくつかのコンジュゲート化合物の化学構造である。
ＫＢＣ−１０６：

ＫＢＣ−２０１：

本明細書で使用する用語「リンカー」は、本開示のペプチド化合物を少なくとも１つの治療薬に連結する化学構造を意味する。リンカーは、該ペプチド化合物上の異なる官能基でペプチド化合物に連結することができる。例えば、リンカーは、第一級アミン（アミン（−ＮＨ２）で該ペプチド化合物に連結することができる。この基は、（α−アミンと呼ばれる）各ポリペプチド鎖のＮ末端及びリジン（Ｌｙｓ、Ｋ）残基（イプシロン−アミンと呼ばれる）の側鎖に存在する。例えば、リンカーは、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）で該ペプチド化合物に連結することができる。この基は、各ポリペプチド鎖のＣ末端及びアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）及びグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）の側鎖に存在する。例えば、リンカーは、スルフヒドリル（−ＳＨ）で該ペプチド化合物に連結することができる。この基は、システインの側鎖（Ｃｙｓ、Ｃ）に存在する。しばしば、タンパク質の二次又は三次構造の一部として、システインは、ジスルフィド結合（−Ｓ−Ｓ−）を介してそれらの側鎖の間に結合している。これらは、ほとんどの種類の反応基によって架橋するためにそれらを利用できるようにスルフヒドリルに還元しなければならない。例えば、リンカーは、カルボニル（−ＣＨＯ）で該ペプチド化合物に連結することができる。ケトン又はアルデヒド基は、メタ過ヨウ素酸ナトリウムで多糖の翻訳後修飾（グリコシル化）を酸化することにより糖タンパク質中で作製することができる。例えば、リンカーは、切断可能なリンカーであり得る。例えば、リンカーは、切断可能ではないリンカーであり得る。

以下の表に、標準的な化学コンジュゲーションのための、主なリンカーのうちのいくつかの反応性クラス及び化学基をまとめる：

例えば、ホモ二官能性及びヘテロ二官能性架橋剤を使用することができる。例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル（ＤＳＳ）は、短いスペーサーアームの両端に同一のアミン反応性ＮＨＳエステル基を有するホモ二官能性架橋剤である。例えば、スルホスクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（スルホ−ＳＭＣＣ）は、シクロヘキサンスペーサーアームの一端にアミン反応性スルホ−ＮＨＳ−エステル基を、及び反対側の端部のスルフヒドリル反応性マレイミド基を有するヘテロ二官能性架橋剤である。これは、逐次二段階コンジュゲーション手順を可能にする。市販のホモ二官能性架橋剤の中には、ＢＳＯＣＯＥＳ（ビス（２−［スクシンイミドオキシカルボニルオキシ］エチル）スルホン；ＤＰＤＰＢ（１，４−ジ−（３’’−［２ピリジルジチオ］−プロピオンアミド）ブタン；ＤＳＳ（スベリン酸ジスクシンイミジル）；ＤＳＴ（酒石酸ジスクシンイミジル）、スルホＤＳＴ（酒石酸スルホジスクシンイミジル）；ＤＳＰ（ジチオビス（プロピオン酸スクシンイミジル）；ＤＴＳＳＰ（３，３’’−ジチオビス（プロピオン酸スルホスクシンイミジル）；ＥＧＳ（エチレングリコールビス（コハク酸スクシンイミジル））；及びＢＡＳＥＤ（ヨード化ビス（β−［４−アジドサリチルアミド］−エチル）ジスルフィド）がある。

ポリペプチドは、様々なリンカー、例えば、スルフヒドリル基、アミノ基（アミン類）、又は任意の適切な反応基を介してコンジュゲートされ得る。該リンカーは、共有結合であり得る。該リンカー基は、柔軟性のあるアーム、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個の炭素原子を含み得る。

例示的なリンカーには、限定されないが、ピリジンジスルフィド、チオスルホネート、ビニルスルホネート、イソシアネート、イミドエステル、ジアジン、ヒドラジン、チオール、カルボン酸、マルチペプチドリンカー、及びアセチレンが含まれる。使用できる代替的な他のリンカーには、ＢＳ^３［スベリン酸ビス（スルホスクシンイミジル）（アクセス可能な一級アミンを標的にするホモ二官能性Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである）、ＮＨＳ／ＥＤＣ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＮＨＳ／ＥＤＣは、カルボキシル基と第一級アミン基のコンジュゲーションを可能にする）、スルホＥＭＣＳ（［Ｎ−ε−マレイミドカプロン酸］ヒドラジド（スルホＥＭＣＳは、スルフヒドリル基及びアミノ基に対して反応性であるヘテロ二官能性反応基である）、ヒドラジド（ほとんどのタンパク質は露出している炭水化物を含有し、ヒドラジドは、第一級アミンにカルボキシル基を結合させるのに有用な試薬である）が含まれる。

共有結合を形成するために、化学反応基として、ヒドロキシル部分がペプチド修飾に必要とされるレベルで生理学的に許容される広範囲の活性カルボキシル基（例えば、エステル）を使用することができる。具体的な薬剤には、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（スルホ−ＮＨＳ）、マレイミド−ベンゾイル−スクシンイミド（ＭＢＳ）、γ−マレイミドブチリルオキシスクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）、マレイミドプロピオン酸（ＭＰＡ）、マレイミドヘキサン酸（ＭＨＡ）、及びマレイミドウンデカン酸（ＭＵＡ）が含まれる。

第一級アミンは、ＮＨＳエステルの重要な標的である。ＮＨＳエステルは、第一級アミンと反応して、共有アミド結合を形成する。タンパク質のＮ末端上に存在するアクセス可能なα−アミン基及びリジンのε−アミンは、ＮＨＳエステルと反応する。そのため、本明細書に開示されるコンジュゲート化合物は、ペプチドのＮ末端アミノ又はリジンのε−アミンにコンジュゲートされるＮＨＳエステルを有するリンカーを含むことができる。アミド結合は、ＮＨＳエステルがＮ−ヒドロキシスクシンイミドを放出する第一級アミンと反応するときに形成される。反応基を含有するスクシンイミドは、より簡単に、スクシンイミジル基と呼ぶことができる。いくつかの実施形態において、タンパク質上の官能基はチオール基であり、化学反応基は、γ−マレイミドブチルアミド（ＧＭＢＡ又はＭＰＡ）などのマレイミド含有基である。そのようなマレイミド含有基は、本明細書でマレイミド基と呼ぶことができる。

アミン−アミンリンカーには、ＮＨＳエステル、イミドエステル、及びその他のものが含まれ、例を以下に列挙する。

該リンカーはまた、以下に列挙するマレイミド及びピリジルジチオールなどのスルフヒドリル−スルフヒドリルリンカーであり得る。

該リンカーは、ＮＨＳエステル／マレイミド化合物を含むアミン−スルフヒドリルリンカーであり得る。これらの化合物の例を以下に提供する。

該リンカーは、アミノ基及び非選択的実体と反応することができる。そのようなリンカーには、ＮＨＳエステル／アリールアジド及びＮＨＳエステル／ジアジリンリンカーが含まれ、その例を以下に列挙する。

例示的なアミン−カルボキシルリンカーには、カルボジイミド化合物（例えば、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）及びＥＤＣ（１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド））が含まれる。例示的なスルフヒドリル−非選択的リンカーには、ピリジルジチオール／アリールアジド化合物（例えば、ＡＰＤＰ（（Ｎ−［４−（ｐ−アジドサリチルアミド）ブチル］−３’−（２’−ピリジルジチオ）プロピオンアミド））が含まれる。例示的なスルフヒドリル−炭水化物リンカーには、マレイミド／ヒドラジド化合物（例えば、ＢＭＰＨ（Ｎ−［β−マレイミドプロピオン酸］ヒドラジド）、ＥＭＣＨ（［Ｎ−ε−マレイミドカプロン酸］ヒドラジド）、ＭＰＢＨ−４−（４−Ｎ−マレイミドフェニル）酪酸ヒドラジド）、及びＫＭＵＨ（Ｎ−［κ−マレイミドウンデカン酸］ヒドラジド））及びピリジルジチオール／ヒドラジド化合物（例えば、ＰＤＰＨ（３−（２−ピリジルジチオ）プロピオニルヒドラジド））が含まれる。例示的な炭水化物−非選択的リンカーには、ヒドラジド／アリールアジド化合物（例えば、ＡＢＨ（ｐ−アジドベンゾイルヒドラジド））が含まれる。例示的なヒドロキシル−スルフヒドリルリンカーには、イソシアネート／マレイミド化合物（例えば、（Ｎ−［ｐ−マレイミドフェニル］イソシアナート））が含まれる。例示的なアミン−ＤＮＡリンカーには、ＮＨＳエステル／ソラレン化合物（例えば、ＳＰＢ（スクシンイミジル［４−（ソラレン−８−イルオキシ）］−ブチレート）が含まれる。

コンジュゲートペプチド内に様々な複雑な分岐点を生成するために、該リンカーは３〜７個の実体を結合することができる。

ＴＭＥＡ及びＴＳＡＴは、それらのマレイミド基を介してスルフヒドリル基に達する。ＴＨＰＰのヒドロキシル基及びカルボキシ基は、第一級又は第二級アミンと反応することができる。他の有用なリンカーは、式Ｙ＝Ｃ＝Ｎ−Ｑ−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ（式中、Ｑはホモ芳香族又はヘテロ芳香族環系であり；Ａは、単結合又は非置換の若しくは置換された二価Ｃ_１〜３０架橋基であり、ＹはＯ又はＳであり、かつＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ_３、Ｎ−スクシンイミジルオキシ、イミダゾリル、１−ベンゾトリアゾリルオキシ、ＯＡｒ（Ａｒは電子不足活性化アリール基）又はＯＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、−Ａ−Ｑ−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ又はＣ_４〜２０三級アルキルである））に準拠する（米国特許第４，６８０，３３８号を参照されたい）。

他の有用なリンカーは、式

（式中、Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_６〜１２アリール又はアラルキル又は二価有機−Ｏ−、−Ｓ−、又は

とカップリングしたこれらであり、式中、Ｒ’は、Ｃ_１〜６アルキル、結合部分であり、Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜１２アルキル、Ｃ_６〜１２アリール、又はＣ_６〜１２アラルキルであり、Ｒ_３は、

又は隣接する窒素の孤立電子対を脱局在化することができる別の化学構造であり、Ｒ_４は、ペプチドベクター又は薬剤にＲ_３を結合できるペンダント反応基である）を有する（例えば、米国特許第５，３０６，８０９号を参照されたい）。

該リンカーは、少なくとも１つのアミノ酸残基を含み得、少なくとも２、３、４、５、６、７、１０、１５、２０、２５、３０、４０、若しくは５０個又は約２、３、４、５、６、７、１０、１５、２０、２５、３０、４０、若しくは５０個のアミノ酸残基のペプチドであり得る。該リンカーが単一のアミノ酸残基である場合、それは任意の天然又は非天然のアミノ酸（例えば、Ｇｌｙ又はＣｙｓ）であり得る。該リンカーが短いペプチドである場合、それは、配列［Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ］_ｎ（式中、ｎは、（米国特許第７，２７１，１４９号を参照されたい）又はセリンリッチペプチドリンカー（米国特許第５，５２５，４９１号を参照されたい）を含めて、１〜６の整数である）を有するペプチドなどの（柔軟である傾向がある）グリシンリッチペプチドであり得る。セリンリッチペプチドリンカーには、式［Ｘ−Ｘ−Ｘ−Ｘ−Ｇｌｙ］_ｙ（式中、最大で２つのＸはＴｈｒであり、残りのＸはＳｅｒであり、ｙは（例えば、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ（式中、ｙは１より大きい）を含めて、１〜５の整数である）のものが含まれる。他のリンカーには、剛性リンカー（例えば、ＰＡＰＡＰ及び（ＰＴ）_ｎＰ（式中、ｎは２、３、４、５、６、又は７であり）及びα−ヘリックスリンカー（例えば、Ａ（ＥＡＡＡＫ）_ｎＡ、（式中、ｎは１、２、３、４、又は５である）が含まれる。

該リンカーは、（例えば、ポリペプチドへのアミド結合及び治療薬へのエステル結合を有する）脂肪族リンカーであり得る。脂肪族リンカーが使用される場合、長さ（例えば、Ｃ_１−Ｃ_２０）及びそれに含まれる化学部分（例えば、アミノ基又はカルバメート）に関して変化し得る。

適切なアミノ酸リンカーの例は、コハク酸、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ及びＡｓｐ、又はＧｌｙ−Ｌｙｓなどのジペプチドである。該リンカーがコハク酸である場合、その１つのカルボキシル基は、アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成してよく、その他のカルボキシル基は、例えば、ペプチド又は置換基のアミノ基とアミド結合を形成してよい。該リンカーがＬｙｓ、Ｇｌｕ、又はＡｓｐである場合、そのカルボキシル基は、アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成してよく、そのアミノ基は、例えば、置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成してよい。Ｌｙｓがリンカーとして使用される場合、さらなるリンカーは、Ｌｙｓのε−アミノ基と置換基との間に挿入され得る。さらなるリンカーは、Ｌｙｓのε−アミノ基及び置換基中に存在するアミノ基とアミド結合を形成することができるコハク酸であり得る。一実施形態において、さらなるリンカーは、（例えば、Ｌｙｓのεアミノ基とアミド結合を、及び置換基に存在するカルボキシル基と別のアミド結合を形成する）Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、すなわち、該置換基は、Ｎ^ε−アシル化Ｌｙｓ残基である。

該リンカーはまた、分枝ポリペプチドであり得る。例示的な分岐ペプチドリンカーは、米国特許第６，７５９，５０９号に記載されている。

該リンカーは、切断可能な結合（例えば、チオエステル結合）又は切断可能ではない結合（例えば、マレイミド結合）を提供することができる。例えば、細胞傷害性タンパク質は、ポリペプチド内のリジン残基及びポリペプチドのアミノ末端に存在する修飾遊離アミンと反応するリンカーに結合され得る。そのため、本発明のコンジュゲート化合物に有用なリンカーは、治療薬部分がコンジュゲートされたポリペプチド又は修飾ポリペプチド上の一級アミンと反応性のある基を含むことができる。より具体的には、該リンカーは、モノフルオロシクロオクチン（ＭＦＣＯ）、ビシクロ［６．１．０］ノニン（ＢＣＮ）、Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）、Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチルチオプロピオネート（ＳＡＴＰ）、マレイミド及びジベンゾシクロオクチンエステル（ＤＢＣＯエステル）からなる群から選択することができる。所与のリンカー内の有用シクロオクチンには、ＯＣＴ、ＡＬＯ、ＭＯＦＯ、ＤＩＦＯ、ＤＩＢＯ、ＢＡＲＡＣ、ＤＩＢＡＣ、及びＤＩＭＡＣが含まれる。

該リンカーは、例えば、短いアーム（２未満の炭素鎖）、中規模のアーム（２〜５炭素鎖から）、又は長いアーム（３〜６炭素鎖）などの可撓性アームを含み得る。

クリック化学はまた、ペプチド（ＤＢＣＯ、ＴＣＯ、テトラジン、アジド及びアルキンリンカー）上でのコンジュゲーションに使用することができる。リンカーのこれらのファミリーは、アミン基、カルボキシル基及びスルフヒドリル基に対して反応性があり得る。加えて、これらのリンカーはまた、オリゴヌクレオチド配列への組み込みのためにビオチン化するか、ペグ化するか、蛍光イメージング色素で修飾するか、又はホスホロアミダイト化することができる。

本明細書で使用する用語「中間体」は、リンカーと反応することによって、中間体又は治療薬の活性化形態を形成した治療薬を指す。中間体は、本明細書に開示されるペプチド化合物と反応することによって、癌を治療するために使用することができる本明細書に開示されるコンジュゲート化合物を形成することができる。

表現「アミノ酸」は、当業者に公知の共通の（遺伝的にコードされる）天然又は合成のアミノ酸及びそれらの共通の誘導体を指す。アミノ酸に適用される場合、「標準」又は「タンパク質原性」は、その天然の配置の遺伝的にコードされる２０個のアミノ酸を指す。同様に、アミノ酸に適用される場合、「非標準」、「非天然」又は「異常」は、Ｈｕｎｔ，Ｓ． アミノ酸の化学及び生化学（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ），Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｇ．Ｃ編集，Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５に記載されるものなどの非天然の、まれな又は合成のアミノ酸の幅広い選択を指す。非標準アミノ酸のいくつかの例には、非アルファアミノ酸、Ｄ−アミノ酸が含まれる。

アミノ酸の略語及びペプチドの指定は、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７２，２４７，９７７−９８３中の生化学命名法のＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会の規則に従う。この文書は更新されている：Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９８４，２１９，３４５−３７３；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８４，１３８，９−３７；１９８５，１５２，１；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．，１９８４，２４，続いてｐ８４；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２６０，１４−４２；Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９８４，５６，５９５−６２４；Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９８５，１６，３８７−４１０；並びに生化学命名法及び関連資料，第２版，Ｐｏｒｔｌａｎｄ Ｐｒｅｓｓ，１９９２，ｐｐ３９−６７。ルールの拡張は、ＪＣＢＮ／ＮＣ−ＩＵＢニュースレター１９８５、１９８６、１９８９に出版された。生化学命名法及び関連資料、第２版、Ｐｏｒｔｌａｎｄ Ｐｒｅｓｓ，１９９２，ｐｐ６８−６９を参照されたい。

用語「アンタゴニスト」は、タンパク質、受容体、酵素、又は相互作用などの内因性リガンドの効果の少なくともいくつかを低下させる化合物を指す。

用語「阻害剤」は、タンパク質、受容体、酵素、又は相互作用などの正常な活性を低下させる化合物を指す。

表現「インバースアゴニスト」は、構成的に活性のある受容体の活性をその基礎レベル未満に低下させる化合物を指す。

用語「ライブラリー」は、例えば、創薬のために使用することができる化合物の集合を指す。例えば、ライブラリー化合物は、本明細書に開示されるペプチド化合物及び／又はコンジュゲート化合物であり得る。

本明細書で使用する用語「混合物」は、２以上の化合物を含む組成物を意味する。一実施形態において、混合物は、２以上の異なる化合物の混合物である。さらなる実施形態において、化合物が「混合物」と呼ばれる場合、これは、任意の割合の塩、溶媒和物、プロドラッグ、又は、適用可能であれば、化合物の立体異性体などの化合物の２以上の「形態」を含むことができる。当業者なら、混合物中の化合物がまた、形態の混合物として存在することができることを理解し得る。例えば、化合物は、塩の水和物として、又は化合物のプロドラッグの塩の水和物として存在し得る。本明細書に開示される化合物の全ての形態は、本出願の範囲内である。

用語「モジュレーター」は、生物学的若しくは化学的なプロセス又は機構に影響を与える化合物を指す。例えば、モジュレーターは、生物学的若しくは化学的なプロセス又は機構を増加、促進、上方制御、活性化、阻害、減少、ブロック、防止、遅延、減感、非活性化、又は下方制御などを行い得る。したがって、モジュレーターは、「アゴニスト」又は「アンタゴニスト」であり得る。モジュレーターによって影響を受ける例示的な生物学的プロセス又は機構には、酵素結合、受容体結合及びホルモンの放出又は分泌が含まれるが、これらに限定されない。モジュレーターによって影響を受ける例示的な化学的プロセス又は機構には、触媒作用及び加水分解が含まれるが、これらに限定されない。

用語「ペプチド」は、アミド結合を用いて共に共有結合した少なくとも２個のアミノ酸を含む化合物を指す。

本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、対象に投与された時に、その誘導体が徐々に活性型に変換され、より良好な治療反応をもたらし、かつ／又は毒性レベル低減する既知の化合物又は組成物の活性型の誘導体を指す。一般に、プロドラッグは、理論上誘導される化合物にインビボで容易に変換可能である、本明細書に開示される化合物の官能性誘導体である。プロドラッグには、限定されないが、アシルエステル、炭酸塩、リン酸塩、及びウレタンが含まれる。これらの基は、例示的であり、網羅的ではなく、当業者は、プロドラッグの他の既知の種を調製することができる。プロドラッグは、例えば、利用可能なヒドロキシ基、チオール基、アミノ基又はカルボキシル基で形成され得る。例えば、本開示の化合物中の利用可能なＯＨ及び／又はＮＨ_２は、塩基の存在下で、必要に応じて、不活性溶媒（例えば、ピリジン中の酸塩化物）中で活性化された酸を用いてアシル化され得る。プロドラッグとして利用されてきたいくつかの一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ_１〜Ｃ_２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバメート及びアミノ酸エステルである。特定の場合において、本開示の化合物のプロドラッグは、化合物中のヒドロキシ基及び／又はアミノ基が、インビボでヒドロキシ基及び／又はアミノ基に変換することができる基としてマスクされているものである。適切なプロドラッグの選択及び調製のための従来の手順は、例えば、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５で説明されている。

表現「保護基」は、分子上のアミン、ヒドロキシル又はカルボキシルなどの潜在的に反応性のある官能基が化学反応を受けることを防ぎ、化学変化を分子内の他の場所で生じさせるために使用され得る任意の化合物を指す。そのような保護基のいくつかは、当業者に知られており、例は、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ編集，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，第４版，２００６，１０８２ ｐｐ，ＩＳＢＮ ９７８０４７１６９７５４１）で見つけることができる。アミノ保護基の例には、フタルイミド、トリクロロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、及びアダマンチルオキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アミノ保護基は、アミノ基に結合した時に、カルバメートを形成するアミノ保護基として定義されるカルバメートアミノ保護基である。他の実施形態において、アミノカルバメート保護基は、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びα，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）である。より新しい窒素保護基の最近の議論については、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００，５６，２３３９−２３５８を参照されたい。ヒドロキシル保護基の例には、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリチル（Ｔｒｔ）、ｔｅｒｔ−ブチル、及びテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）が含まれるが、これらに限定されない。カルボキシル保護基の例には、メチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、及び２，２，２−トリクロロエチルエステルが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する表現「配列同一性」は、２つのポリペプチド配列間又は２つの核酸配列間の配列同一性の割合を指す。２つのアミノ酸配列又は２つの核酸配列のパーセント同一性を決定するために、配列を最適な比較目的のために整列させる（例えば、第２のアミノ酸又は核酸配列に最適なアラインメントのために、第１のアミノ酸又は核酸配列中にギャップを導入することができる）。次いで、対応するアミノ酸位置又はヌクレオチド位置でのアミノ酸残基又はヌクレオチドを比較する。次いで、第１の配列中の位置に、第２の配列中の対応する位置と同じアミノ酸残基又はヌクレオチドが占める場合、分子はその位置で同一である。２つの配列間のパーセント同一性は、配列が共有する同一の位置の数の関数である（すなわち、％同一性＝同一の重複位置の数／位置の総数×１００％）。一実施形態において、２つの配列は同じ長さである。２つの配列間のパーセント同一性の決定はまた、数学的アルゴリズムを用いて達成することができる。２つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎ及びＡｌｔｓｃｈｕｌ，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：５８７３−５８７７のように改変されたＫａｒｌｉｎ及びＡｌｔｓｃｈｕｌ，１９９０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８７：２２６４−２２６８のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌら，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本出願の核酸分子に相同性のあるヌクレオチド配列を取得するために、ＮＢＬＡＳＴヌクレオチドプログラムパラメーターセット、例えば、スコア＝１００、ワード長＝１２を用いて実行することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本開示のタンパク質分子に相同性のあるアミノ酸配列を取得するために、ＸＢＬＡＳＴプログラムパラメーターセット、例えば、スコア＝５０、ワード長＝３を用いて実行することができる。比較目的のためのギャップを導入した配列を取得するために、ギャップＢＬＡＳＴを、Ａｌｔｓｃｈｕｌら，１９９７，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２に記載のように利用することができる。あるいは、ＰＳＩ−ＢＬＡＳＴを用いて、分子間の遠位関係を検出する繰り返し検索を実行することができる（上記）。ＢＬＡＳＴ、ギャップＢＬＡＳＴ、及びＰＳＩ−Ｂｌａｓｔプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメーターを用いることができる（例えば、ＮＣＢＩウェブサイト参照されたい）。配列比較のために利用される数学的アルゴリズムの別の好ましい非限定的な例は、Ｍｙｅｒｓ及びＭｉｌｌｅｒ，１９８８，ＣＡＢＩＯＳ ４：１１−１７のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、ＧＣＧ配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれる。アミノ酸配列比較のためにＡＬＩＧＮプログラムを利用する場合、ＰＡＭ１２０重み付き残基表（ｗｅｉｇｈｔ ｒｅｓｉｄｕｅ ｔａｂｌｅ）、１２のギャップ長ペナルティ、及び４のギャップペナルティを使用することができる。２つの配列間のパーセント同一性は、ギャップを許可する場合と許可しない場合で、上記のものに似た技術を用いて決定することができる。パーセント同一性を計算する際に、典型的には正確な一致のみを数える。

本明細書で使用する表現「から本質的になる」は、規定の特色、要素、成分、基、整数、及び／又は工程、並びに特色、要素、成分、基、整数、及び／又は工程の基礎的で、新規な特徴（複数可）に実質的に影響を与えないものの存在を特定することを意図する。

表現「固相化学」は、反応の１つの成分がポリマー材料（以下で定義する固体支持体）に共有結合している化学反応の実施を指す。固相上で化学反応を実行する方法は、より広く知られるようになり、ペプチド及びオリゴヌクレオチド化学の伝統的な分野の外で確立された（「固相合成：実践ガイド（Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ），Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ編集，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２０００，８４８ ｐｐ，ＩＳＢＮ：９７８−０８２４７０３５９２；固相上での有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｎ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ），第２版，Ｆｌｏｒｅｎｃｉｏ Ｚａｒａｇｏｚａ Ｄｏｒｗａｌｄ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２，５３０ｐｐ，ＩＳＢＮ：３−５２７−３０６０３−Ｘ；固相有機合成：概念、戦略、及び適用（Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ），Ｐ．Ｈ．Ｔｏｙ，Ｙ．Ｌａｍ編集，Ｗｉｌｅｙ，２０１２，５６８ｐｐ，ＩＳＢＮ：９７８−０４７０５９９１４３）。

用語「固体支持体」、「固相」又は「樹脂」は、固相化学反応を実施するために利用される機械的かつ化学的に安定なポリマーマトリックスを指す。これは、「樹脂」、「Ｐ−」又は以下のシンボル：

によって示される。

適切なポリマー材料の例には、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエチレングリコール（ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（商標）（Ｍａｔｒｉｘ ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ；Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００６，８，２１３−２２０）を含むが、これらに限定されないＰＥＧ）、ポリスチレンに接合されるか、又は共有結合したポリエチレングリコール（ＰＥＧ−ポリスチレンとも呼ばれる，ＴｅｎｔａＧｅｌ（商標），Ｒａｐｐ，Ｗ．；Ｚｈａｎｇ，Ｌ．；Ｂａｙｅｒ，Ｅ．固相合成における革新及び視点。ペプチド、ポリペプチド及びオリゴヌクレオチド（Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）；Ｅｐｔｏｎ，Ｒ．編集；ＳＰＣＣ Ｌｔｄ．： Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＵＫ；ｐ２０５）、ポリアクリレート（ＣＬＥＡＲ（商標））、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ＰＥＧＡ［ポリエチレングリコール ポリ（Ｎ，Ｎジメチルアクリルアミド）コポリマー、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９２，３３，３０７７−３０８０］、セルロースなどが含まれるが、これらに限定されない。これらの材料は、必要に応じて、構造を機械的に安定化するために架橋結合を形成させるための追加の化学物質、例えば、ジビニルベンゼン（ＤＶＢ、通常、０．１〜５％、好ましくは０．５〜２％）で架橋されたポリスチレンを含有することができる。この固相支持体は、非限定的な例として、アミノメチルポリスチレン、ヒドロキシメチルポリスチレン、ベンズヒドリルアミンポリスチレン（ＢＨＡ）、メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）ポリスチレン、及びさらなる誘導体化又は反応のための遊離化学官能基、最も典型的には、ＮＨ_２又は−ＯＨを含有する他のポリマー骨格を含むことができる。この用語は、ポリエチレンイミン及び架橋分子から調製されたものなどのこれらの官能基を高い割合で有する（「添加した」）「ウルトラ樹脂」を含むことも意味する（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００４，６，３４０−３４９）。合成の最後に、樹脂は典型的には廃棄されるが、リサイクルすることができることが示されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７５，１６，３０５５）。

一般に、樹脂として使用される材料は不溶性ポリマーであるが、特定のポリマーは、溶媒に応じて異なる溶解性を有し、固相化学のために使用することもできる。例えば、ポリエチレングリコールは、化学反応を行うことができる多くの有機溶媒に可溶であるので、この方法で利用することができるが、ジエチルエーテルなどの他の溶媒には不溶性である。したがって、反応は溶液中で均一に行うことができ、ポリマー上の生成物は、ジエチルエーテルの添加により沈殿し、固体として処理される。これは、「液相」化学と呼ばれている。

表現「医薬として許容される」は、動物又はヒトなどの対象の治療との適合性を意味する。

表現「医薬として許容される塩」は、動物又はヒトなどの対象の治療に適するか、若しくは適合性のある酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。

本明細書で使用する表現「医薬として許容される酸付加塩」は、本開示の任意の化合物又はその任意の中間体のいずれかの非毒性の有機塩又は無機塩を意味する。適切な塩を形成する例示的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、並びにナトリウム一水素オルトリン酸及び硫酸水素カリウムなどの金属塩が含まれる。適切な塩を形成する例示的な有機酸には、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸及びサリチル酸などのモノカルボン酸、ジカルボン酸、及びトリカルボン酸、並びにｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸などのスルホン酸が含まれる。モノ酸塩又はジ酸塩のいずれかを形成することができ、そのような塩は、水和形態、溶媒和形態又は実質的に無水形態のいずれかで存在し得る。一般に、本開示の化合物の酸付加塩は、水及び様々な親水性有機溶媒により可溶性があり、一般的に、それらの遊離塩基形態と比較してより高い融点を示す。適切な塩の選択は、当業者に知られている。他の薬学的に許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、実験使用のため、又はその後の医薬として許容される酸付加塩への変換のために、本開示の化合物の単離において使用され得る。

本明細書で使用する表現「医薬として許容される塩基付加塩」は、本開示の任意の酸性化合物、若しくはその中間体のいずれかの任意の非毒性の有機又は無機の塩基付加塩を意味する。塩基付加塩を形成し得る本開示の酸性化合物は、例えば、ＣＯ_２Ｈが官能基である場合に含まれる。適切な塩を形成する例示的な無機塩基には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はバリウムの水酸化物が含まれる。適切な塩を形成する例示的な有機塩基には、メチルアミン、トリメチルアミン及びピコリン又はアンモニアなどの脂肪族、脂環式又は芳香族の有機アミンが含まれる。適切な塩の選択は、当業者に知られているであろう。他の医薬として許容されない塩基付加塩は、例えば、実験使用のため、又はその後の医薬として許容される酸付加塩への変換のために、本開示の化合物の単離において使用され得る。

所望の化合物の塩の形成は、標準的な技術を用いて達成される。例えば、中性化合物は、適切な溶媒中の酸又は塩基で処理され、形成された塩は、濾過、抽出又は任意の他の適切な方法によって単離される。

所望の化合物の塩の形成は、標準的な技術を用いて達成される。例えば、中性化合物は、適切な溶媒中の酸又は塩基で処理され、形成された塩は、濾過、抽出又は任意の他の適切な方法によって単離される。

本明細書で使用する用語「溶媒和物」は、適切な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれた化合物又はその医薬として許容される塩を意味する。適切な溶媒は、投与される投薬量で生理的に許容される。

適切な溶媒の例は、エタノール、及び水などである。水が溶媒である場合、分子は「水和物」と呼ばれる。溶媒和物の形成は、化合物及び溶媒和物に応じて変化する。一般に、溶媒和物は、適切な溶媒に化合物を溶解し、冷却によって又は貧溶媒を用いて溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は、典型的には、周囲条件下で乾燥又は共沸される。

本明細書で使用する用語「対象」は、マウス、ラット、イヌ及びヒトなどの哺乳動物を含む動物界の全てのメンバーを含む。

用語「適する」及び「適切な」は、特定の基又は条件の選択は、実行されるべき具体的な合成操作及び分子の特定に依存するが、選択は十分に訓練を受けた者の技術の範囲内であることを意味する。本明細書に記載の全てのプロセスの工程は、示される生成物を提供するのに適する条件下で実施されるべきである。当業者なら、例えば、反応溶媒、反応時間、反応温度、反応圧力、反応物の比及び反応が、無水又は不活性な雰囲気下で行うべきか否かを含む全ての反応条件を、所望の生成物の収率を最適化するために変更することができ、そうすることは当業者の技術の範囲内であることを理解であろう。

本開示の化合物又は組成物の「治療有効量」、「有効量」又は「十分な量」という表現は、哺乳動物、例えば、ヒトを含む対象に投与された場合に、臨床結果を含む有益な又は所望の結果をもたらすのに十分な量であり、そのようなものとして、「治療有効量」又は「有効量」は、それが適用される状況に依存する。例えば、癌の治療の状況では、化合物又は組成物を投与せずに得られる反応と比較して、癌の治療を達成するのに十分な化合物又は組成物の量である。有効量に対応する本開示の所与の化合物又は組成物の量は、所与の薬物又は化合物、医薬製剤、投与経路、疾患又は障害の種類、及び治療される対象又は宿主の固有性などの様々な要因に依存して変化するが、それにもかかわらず、当業者によって常套的に決定することができる。本明細書で使用する本開示の化合物又は組成物の「治療有効量」又は「有効量」も、対照と比較して、対象中の癌を（例えば、臨床症状又は癌細胞の量によって決定した場合に）阻害、抑制又は低下させる量である。

本明細書に使用され、当技術分野でよく理解されている「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な又は所望の臨床結果には、未処理の対照細胞よりも細胞中の炎症を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％阻害又は減少させることが含まれ得るが、これらに限定されない。「治療」はまた、検出可能か又は可能ではないかに関わらず、１以上の症状若しくは状態の緩和又は改善、疾患の程度の縮小、疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾患の蔓延の防止、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的又は完全にかかわらず）を意味する。

本明細書で使用する用語「忍容性」又は「忍容される」は、治療薬が治療薬で治療される対象によって耐えられるか又は受け入れられ得る程度を意味する。例えば、忍容性は、（ｉ）体重の維持又は体重減少の欠如、（ｉｉ）耐えられる治療の期間及び（ｉｉｉ）副作用の減少又は不在などの異なるパラメータを測定することによって評価され得る。例えば、そのような治療薬を用いた治療中に観察される体重減少がない場合、治療薬は対象によって忍容されることが十分に確立されている。例えば、（少なくとも１つの治療薬を含む）本開示のコンジュゲートは、コンジュゲートが単独で摂取される治療薬よりも受容体により選択的であるので、所与の治療薬の忍容性を増大させることができる。

本明細書で使用する用語「投与される」又は「投与する」は、インビトロ（例えば、細胞培養）若しくはインビボ（例えば、対象において）のいずれかで細胞に適用される治療有効量の化合物又は組成物を投与することを意味する。

本開示の範囲を理解する際に、本明細書で使用する用語「含む」及びその派生語は、規定の特徴、要素、成分、基、整数、及び／又は工程の存在を特定するオープンエンドな用語であることが意図されるが、他の暗黙の特徴、要素、成分、基、整数及び／又は工程の存在を排除するものではない。上記はまた、用語「含む」、「有する」及びそれらの派生語などと同様の意味を有する語にも当てはまる。最後に、本明細書で使用する「実質的に」、「約」及び「およそ」などの程度の用語は、最終結果が著しく変化しないように修飾された用語の妥当な程度の逸脱を意味する。これらの程度の用語は、この逸脱が修飾する語の意味を否定しない場合に、修飾用語の少なくとも±５％の逸脱を含むと解釈されるべきである。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される単数形「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」及び「その」は、内容が特に明確に指示しない限り、複数の言及を含む。そのため、例えば、「化合物」を含有する組成物は、２種以上の化合物の混合物を含む。内容が特に明確に指示しない限り、用語「又は」は、一般的に「及び／又は」を含むその意味で用いられることも注意すべきである。

「追加の」又は「第２の」成分を含む組成物において、本明細書で使用する第２の成分は、他の成分又は第１の成分と化学的に異なる。「第３」の成分は、他の、第１、及び第２の成分とは異なり、さらに列挙される成分又は「追加の」成分は同様に異なる。

特定の節に記載の定義及び実施形態は、それらが当業者によって理解されるのに適しているため、本明細書に記載の他の実施形態に適用可能であることが意図される。

本明細書で、端点による数値範囲の列挙は、その範囲内に包含される全ての数及び分数を含む（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．９０、４、及び５を含む）。その全ての数及び分数が、用語「約」によって修飾されると推定されることも理解されたい。

原発性腫瘍及び続発性腫瘍に対する新しい治療法のための、癌細胞への治療薬の輸送を可能にするプラットフォームが以前に開発された。このアプローチは、細菌タンパク質に由来するか、又は癌細胞（例えば、ソルチリン／シンデカン）で発現する受容体のリガンドに由来するペプチド化合物を利用する。本開示では、炎症の治療に使用するためのこれらのペプチド化合物の１つへの治療薬のコンジュゲーションについて記載されている。例えば、植物化学物質、例えば、クルクミンは、ペプチド化合物にコンジュゲートすることができる。

本明細書に開示されるのは、ペプチド化合物、並びに炎症の治療に使用するためのペプチド化合物に連結された少なくとも１つの治療薬を含むコンジュゲート化合物である。

したがって、第１の態様は、炎症の治療に使用するための式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）及び式（ＸＩＩＩ）：

（式中、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Χ_６、Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９、Ｘ_１０、Ｘ_１１、Ｘ_１２、Ｘ_１３、Ｘ_１４、Ｘ_１５、Ｘ_１８及びＸ_１９は、独立して、任意のアミノ酸から選択され；
Ｘ_１６、Ｘ_１７、Ｘ_２０及びＸ_２１は、独立して、Ｑ、Ｐ、Ｙ、Ｉ及びＬから選択され；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｘ_９が２以上存在する場合、前記Ｘ_９の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され；
Ｘ_１９が２以上存在する場合、前記Ｘ_９の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され；
少なくとも１つの保護基及び／又は少なくとも１つの標識剤は、必要に応じて、Ｎ末端及び／又はＣ末端で前記ペプチドに連結している）
の化合物から選択される化合物に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するペプチド化合物である。

例えば、該ペプチド化合物は、以下を含むペプチド化合物である：

例えば、該ペプチド化合物は、本質的に以下からなるペプチド化合物である：

例えば、該ペプチド化合物は、以下からなるペプチド化合物である：

別の態様によれは、炎症の治療に使用するための式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）及び式（ＸＩＩＩ）：

（式中、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Χ_６、Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９、Ｘ_１０、Ｘ_１１、Ｘ_１２、Ｘ_１３、Ｘ_１４、Ｘ_１５、Ｘ_１８及びＸ_１９は、独立して、任意のアミノ酸から選択され；
Ｘ_１６、Ｘ_１７、Ｘ_２０及びＸ_２１は、独立して、Ｑ、Ｐ、Ｙ、Ｉ及びＬから選択され；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｘ_９が２以上存在する場合、前記Ｘ_９の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され；
Ｘ_１９が２以上存在する場合、前記Ｘ_９の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され；
少なくとも１つの保護基及び／又は少なくとも１つの標識剤は、必要に応じて、Ｎ末端及び／又はＣ末端で前記ペプチドに連結している）
の化合物から選択される化合物を含むペプチド化合物が提供される。

例えば、該ペプチド化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）及び式（ＸＩＩＩ）のペプチド化合物から選択されるペプチド化合物と少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。

例えば、該ペプチド化合物は、式（Ｉ）又は配列番号１で表されるペプチド化合物と少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。

例えば、該ペプチド化合物は、式（ＩＩ）又は配列番号２で表されるペプチド化合物と少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。

例えば、該ペプチド化合物は、式（ＩＩＩ）又は配列番号３で表されるペプチド化合物と少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。

例えば、該ペプチド化合物は、式（ＩＶ）又は配列番号４で表されるペプチド化合物と少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。

例えば、該ペプチド化合物は、式（Ｖ）又は配列番号５で表されるペプチド化合物と少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。

例えば、該ペプチド化合物は、式（ＶＩ）又は配列番号６で表されるペプチド化合物と少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。

例えば、該ペプチド化合物は、式（ＶＩＩ）又は配列番号７で表されるペプチド化合物と少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。

例えば、該ペプチド化合物は、式（ＶＩＩＩ）又は配列番号８で表されるペプチド化合物と少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。

例えば、該ペプチド化合物は、式（ＩＸ）又は配列番号９で表されるペプチド化合物と少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。

例えば、該ペプチド化合物は、式（Ｘ）又は配列番号１０で表されるペプチド化合物と少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。

例えば、該ペプチド化合物は、式（ＸＩ）又は配列番号１１で表されるペプチド化合物と少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。

例えば、該ペプチド化合物は、式（ＸＩＩ）又は配列番号１２で表されるペプチド化合物と少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。

例えば、該ペプチド化合物は、式（ＸＩＩＩ）又は配列番号１３で表されるペプチド化合物と少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。

一実施形態において、ｎは０である。一実施形態において、ｎは１である。一実施形態において、ｎは２である。一実施形態において、ｎは３である。一実施形態において、ｎは４である。一実施形態において、ｎは５である。

一実施形態において、該ペプチド化合物は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される。

一実施形態において、該ペプチド化合物は、式（Ｉ）又は配列番号１で表される。

一実施形態において、該ペプチド化合物は、式（ＩＩ）又は配列番号２で表される。

一実施形態において、該ペプチド化合物は、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）又は式（Ｘ）で表される。

一実施形態において、該ペプチド化合物は、式（Ｖ）で表される。

一実施形態において、該ペプチド化合物は、式（ＶＩ）で表される。

一実施形態において、該ペプチド化合物は、式（ＶＩＩ）で表される。

一実施形態において、該ペプチド化合物は、式（ＶＩＩＩ）で表される。

一実施形態において、該ペプチド化合物は、式（ＩＸ）で表される。

一実施形態において、該ペプチド化合物は、式（Ｘ）で表される。

一実施形態において、該ペプチド化合物は、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）で表される。

一実施形態において、該ペプチド化合物は、式（ＩＩＩ）で表される。

一実施形態において、該ペプチド化合物は、式（ＩＶ）で表される。

一実施形態において、該ペプチド化合物は、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）又は式（ＸＩＩＩ）で表される。

一実施形態において、該ペプチド化合物は、式（ＸＩ）で表される。

一実施形態において、該ペプチド化合物は、式（ＸＩＩ）で表される。

一実施形態において、該ペプチド化合物は、式（ＸＩＩＩ）で表される。

一実施形態において、該ペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号４のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号５のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号６のアミノ酸配列により表される一実施形態において、該ペプチドは、配列番号７のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号８のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号９のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号１０のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号１１のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号１２のアミノ酸配列により表される。一実施形態において、該ペプチドは、配列番号１３のアミノ酸配列により表される。

一実施形態においては、少なくとも１つの保護基は、Ｎ末端及び／又はＣ末端で前記ペプチドに連結している。

一実施形態において、スクシニル基は、該ペプチド化合物に連結している。例えば、該ペプチド化合物は、配列番号６に対応し、Ｎ末端でそれに結合したスクシニル基を有するスクシニル−ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹの配列を有する。

一実施形態において、アセチル基は、該ペプチド化合物に連結している。例えば、該ペプチド化合物は、アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（配列番号１４）の配列を有する。例えば、該ペプチド化合物は、アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（配列番号１５）の配列を有する。例えば、該ペプチド化合物は、アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（配列番号１６）の配列を有する。例えば、該ペプチド化合物は、アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（配列番号１７）の配列を有する。例えば、該ペプチド化合物は、アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（配列番号１８）の配列を有する。

一実施形態においては、少なくとも１つの標識剤は、Ｎ及び／又はＣ末端で前記ペプチドに連結している。

当業者なら、一般的に使用される標識剤が使用できることを理解するであろう。例えば、該標識剤はビタミンである。例えば、該標識剤はビオチンである。例えば、該標識剤は、蛍光プローブ及び／又は造影剤である。

一実施形態において、該ペプチド化合物は、ビオチン化される。例えば、該ペプチド化合物は、配列番号７に対応し、Ｃ末端でそれに結合したビオチン分子を有するＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ビオチン）の配列を有する。

例えば、該ペプチド化合物は、配列番号６を有し、スクシニル基がＮ末端に結合しているペプチド化合物を含む式（ＸＸＸＶＩ）：スクシニル−ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＸＸＸＶＩ）で表される。

一実施形態において、Ｘ_１６は、独立して、Ｑ、Ｐ、Ｙ、Ｉ及びＬから選択される。

例えば、Ｘ_１６はＱである。

例えば、Ｘ_１６はＰである。

例えば、Ｘ_１６はＹである。

例えば、Ｘ_１６はＩである。

一実施形態において、Ｘ_１７は、独立して、Ｑ、Ｐ、Ｙ、Ｉ及びＬから選択される。

例えば、Ｘ_１７はＱである。

例えば、Ｘ_１７はＰである。

例えば、Ｘ_１７はＹである。

例えば、Ｘ_１７はＩである。

一実施形態において、Ｘ_２０は、独立して、Ｑ、Ｐ、Ｙ、Ｉ及びＬから選択される。

例えば、Ｘ_２０はＱである。

例えば、Ｘ_２０はＰである。

例えば、Ｘ_２０はＹである。

例えば、Ｘ_２０はＩである。

一実施形態において、Ｘ_２１は、独立して、Ｑ、Ｐ、Ｙ、Ｉ及びＬから選択される。

例えば、Ｘ_２１はＱである。

例えば、Ｘ_２１はＰである。

例えば、Ｘ_２１はＹである。

例えば、Ｘ_２１はＩである。

一実施形態において、該ペプチド化合物は、以下から選択される：

一実施形態において、該ペプチド化合物は、該ペプチド末端において優先的な結合部位を得る又は増加させるために、１以上のアミノ酸残基の付加によってＣ及び／又はＮ末端で修飾することができる。例えば、該アミノ酸はシステインであり得る。例えば、アミノ酸はリジンであり得る。

本明細書に記載のペプチド化合物は、小分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、診断薬、造影剤又は放射性核種剤、モノクローナル抗体などの巨大分子、植物化学物質などの治療薬、又は治療薬、造影剤、遺伝子、ｓｉＲＮＡを充填したナノ粒子、リポソーム、ナノチューブ、グラフェン粒子を含む薬物送達システムに連結、結合、混合又はコンジュゲートすることができる。得られたコンジュゲート化合物は、例えば、炎症を治療するために、単剤療法又は併用療法として使用することができる。

したがって、本明細書に開示される別の態様は、炎症の治療に使用するための式Ａ−（Ｂ）_ｎ
（式中、
ｎは、１、２、３又は４であり；
Ａは、本明細書で定義されるペプチド化合物であり、前記ペプチドは、必要に応じて、保護基で保護され；かつ
Ｂは、少なくとも１つの治療薬であり、Ａに連結している）
を有するコンジュゲート化合物である。

本明細書に開示されるさらに別の態様は、癌の治療に使用するための式Ａ−（Ｂ）_ｎ
（式中、
ｎは、１、２、３又は４であり；
Ａは、本明細書で定義されるペプチド化合物であり；かつ
Ｂは、少なくとも１つの治療薬であり、必要に応じて、リンカーを介して、該ペプチド化合物のリジン残基の遊離アミンで、又は必要に応じて、リンカーを介して、該ペプチド化合物のＮ末端位置でＡに連結している）
を有するコンジュゲート化合物である。

一実施形態において、Ｂはリンカー、必要に応じて、切断可能なリンカーを介してＡに連結されている。

例えば、少なくとも１つの治療薬は抗炎症薬である。

例えば、該抗炎症薬は、植物化学物質、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗ロイコトリエン剤、生物剤又は免疫選択的抗炎症誘導体（ＩｍＳＡＩＤ）である。

例えば、該抗炎症薬は、クルクミン、オメガ−３、白ヤナギ樹皮、緑茶、カテキン類、ピクノジェノール、ボスウェリアセラータ樹脂、レスベラトロール、キャッツクロー、カプサイシン、アントシアニン／アントシアニジン、フラボノイド、オリーブオイル化合物、クロロゲン酸及びスルフォファララファンから選択される植物化学物質である。

例えば、該抗炎症薬は、アスピリン（アナシン、アスクリプチン、バイエル、バファリン、エコトリン、エキセドリン）、サリチル酸コリン及びサリチル酸マグネシウム（ＣＭＴ、トリコサル、トリリサート）、サリチル酸コリン（アルスロパン）、セレコキシブ（セレブレックス）、ジクロフェナックカリウム（カタフラム）、ジクロフェナックナトリウム（ヴォルタレン、ヴォルタレンＸＲ）、ミソプロストールを有するジクロフェナックナトリウム（アルスロテック）、ジフルニサル（ドロビド）、エトドラック（ロジン、ロジンＸＬ）、フェノプロフェンカルシウム（ナルフォン）、フルルビプロフェン（アンサイド）、イブプロフェン（アジビル、モトリン、モトリンＩＢ、ヌプリン）、インドメタシン（インドシン、インドシンＳＲ）、ケトプロフェン（アクトロン、オルディス、オルディスＫＴ、オルヴァイル）、サリチル酸マグネシウム（アルスリタブ、バイエルセレクト、ドアンのピル、マガン、モビジン、モボジェシック）、メクロフェナメートナトリウム（メクロメン）、メフェナミック酸（ポンステル）、メロキシカム（モビック）、ナブメトン（レラフェン）、ナプロキセン（ナプロシン、ナプレラン^＊）、ナプロキセンナトリウム（アリーブ、アナプロックス）、オキサプロジン（デイプロ）、ピロキシカム（フェルデン）、ロフェコキシブ（ヴィオックス）、サルサレート（アミジェシック、アナフレックス７５０、ジサルシド、マルスリティック、モノジェシック（Ｍｏｎｏ−Ｇｅｓｉｃ）、サルフレックス、サルシタブ）、サリチル酸ナトリウム（様々なジェネリック）、スリンダック（クリノリル）、及びトルメチンナトリウム（トレクチン）から選択される非ステロイド性抗炎症薬である。

例えば、該抗炎症薬は、ヒドロコルチゾン型薬物、例えば、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、及びトリアムシノロン（短期から中期作用のグルココルチコイド）、アセトニド、例えば、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、及びトリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン型薬物、例えば、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、ハロメタゾン、及びモメタゾン、エステル、例えば：ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸フルプレドニデン、及びフランカルボン酸モメタゾンなどのハロゲン化エステル（不安定でない）、並びにシクレソニド、コルチゾンアセテート、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ ｂｕｔｅｐｒａｔｅ）、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、及びピバル酸チキソコルトールなどの不安定なプロドラッグエステルから選択されるステロイド性抗炎症薬である。

抗ロイコトリエンは、ロイコトリエン関連酵素阻害剤（アラキドン酸５−リポキシゲナーゼ）又はロイコトリエン受容体アンタゴニスト（システイニルロイコトリエン受容体）として機能し、その結果、これらの炎症性メディエーターの機能を妨害する抗炎症薬である。例えば、該抗炎症薬は、モンテルカスト、ザフィルルカスト、及びプランルカストなどのロイコトリエン受容体アンタゴニスト、並びにジレウトン及びセイヨウオトギリソウなどの５−リポキシゲナーゼ阻害剤から選択される抗ロイコトリエン剤である。

例えば、該抗炎症薬は、リツキシマブ、アバタセプト、トシリズマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、アナキンラ（ａｎｋｉｎｒａ）から選択される生物剤である。

ＩｍＳＡＩＤは、ステロイドホルモン又は非ステロイド性抗炎症薬とは無関係である抗炎症薬の新しいカテゴリーである。特に、ＩｍＳＡＩＤの１つは、全身作用を有する強力な抗炎症性分子であることが示された、３個のアミノ酸配列であるＳＧＰ−Ｔ誘導体である。フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ異性体形態（ｆｅＧ）であるこの３個のアミノ酸ペプチドは、ＩｍＳＡＩＤ薬剤の基盤となっている。例えば、該抗炎症薬は、ＳＧＰ−Ｔ誘導体であるＩｍＳＡＩＤである。

一実施形態において、該植物化学物質はクルクミンである。

一実施形態において、該コンジュゲート化合物は、以下から選択される：
各リジン残基がそれに連結しているクルクミン分子を有する、配列番号１５を有するペプチド化合物を含む、アセチル−ＧＶＲＡＫ（クルクミン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（クルクミン）ＳＥＳＹ−式（ＸＩＶ）、及び
各リジン残基がそれに連結しているクルクミン分子を有する、配列番号１６を有するペプチド化合物を含むアセチルＹＫ（クルクミン）ＳＬＲＲＫ（クルクミン）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ−式（ＸＶ）

例えば、該コンジュゲート化合物は式（ＸＩＶ）で表される。

例えば、該コンジュゲート化合物は式（ＸＶ）で表される。

一実施形態において、少なくとも１つの治療薬Ｂは、前記ペプチド化合物の前記リジン残基の前記遊離アミンで、リンカーを介してペプチド化合物Ａに連結している。

一実施形態において、少なくとも１つの治療薬Ｂは、前記ペプチド化合物の前記Ｎ末端で、リンカーを介してペプチド化合物Ａに連結している。

一実施形態において、該リンカーは、コハク酸とジメチルグルタル酸のリンカーから選択される。

例えば、該リンカーは、切断可能なリンカーである。

例えば、該リンカーは、切断可能ではないリンカーである。

例えば、該コンジュゲート化合物は、該ペプチド化合物に少なくとも１つの治療薬を連結した切断可能なリンカーを含むことができる。例えば、該少なくとも１つの治療薬は、エステル結合上でエステラーゼの作用によって該ペプチド化合物から放出させることができる。

例えば、治療薬は、ペプチド結合などの結合を形成することによって、リジン又はアミノ末端で、ペプチド上の利用可能な遊離アミン上の該ペプチド化合物にコンジュゲートさせることができる。

一実施形態において、該コンジュゲート化合物は、該ペプチド化合物に連結された治療薬の１分子を含む。

一実施形態において、該コンジュゲート化合物は、該ペプチド化合物に連結された治療薬の２分子を含む。

一実施形態において、該コンジュゲート化合物は、該ペプチド化合物に連結された治療薬の３分子を含む。

一実施形態において、該コンジュゲート化合物は、該ペプチド化合物に連結された治療薬の４分子を含む。

例えば、炎症は、ＴＮＦ−α誘導性炎症である。

例えば、炎症の治療は、細胞におけるＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を阻害することを含む。

例えば、炎症の治療は、ソルチリンを発現する未処理の細胞よりも、ソルチリン発現細胞におけるＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％減少させることを含む。

例えば、炎症の治療は、少なくとも１つの治療薬で処理したソルチリン発現細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を少なくとも１．２、少なくとも１．４、少なくとも１．６、少なくとも１．８、少なくとも２．０、少なくとも２．２又は少なくとも２．４倍減少させることを含む。

例えば、炎症の治療は、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を阻害することを含む。

例えば、炎症の治療は、ソルチリンを発現する未処理の細胞よりも、ソルチリン発現細胞におけるＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％減少させることを含む。

例えば、炎症の治療は、少なくとも１つの治療薬で処理したソルチリン発現細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を少なくとも１．２、少なくとも１．４、少なくとも１．６、少なくとも１．８、少なくとも２．０、少なくとも２．２又は少なくとも２．４倍減少させることを含む。

例えば、炎症は、炎症性疾患によって引き起こされ得る。

例えば、炎症性疾患は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、乾癬、癌、疼痛、変形性関節症、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛症、肝炎、全身エリテマトーデス、尋常性ざ瘡、慢性前立腺炎、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、中枢神経系の疾患、例えば、自己免疫性脳脊髄炎、アルツハイマー病、パーキンソン病及び外傷性脳損傷、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、炎症性肺疾患、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群及び喘息、腎臓の炎症性疾患、例えば、虚血性腎障害、腎移植拒絶反応及び糸球体腎炎、再灌流障害、サルコイドーシス及び骨盤内炎症から選択することができる。

例えば、ソルチリン発現細胞は、免疫細胞、必要に応じて、マクロファージ、ＣＤ４^＋、ＣＤ８^＋、Ｂ２２０^＋、骨髄由来細胞の好塩基球、好酸球及び細胞傷害性Ｔリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔヘルパー１型（Ｔｈ１）細胞である。

例えば、ソルチリン発現細胞は、癌細胞、必要に応じて、卵巣癌細胞、子宮内膜癌細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、結腸直腸癌細胞、肺癌細胞、膵臓癌細胞、皮膚癌細胞、脳（神経膠腫）癌細胞、尿路上皮癌細胞、カルチノイド癌細胞、腎臓癌細胞、精巣癌細胞、下垂体癌細胞及び骨髄癌細胞などの血液癌細胞、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫癌細胞、骨髄腫癌細胞又は慢性Ｂ細胞白血病癌細胞である。

本明細書に開示されるコンジュゲート化合物は、多剤耐性細胞から他の治療薬を送り出すＰ糖タンパク質膜輸送ポンプなどの流出ポンプの物質ではないので、細胞内に治療薬を輸送するために使用することもできる。

さらなる態様において、本明細書に開示されるコンジュゲート化合物を調製するためのプロセスであって、
前記治療薬とリンカーを反応させ、中間体を得ること；
必要に応じて、前記中間体を精製すること；
前記ペプチド化合物と前記中間体を反応させ、前記コンジュゲート化合物が得ること；かつ
必要に応じて、前記コンジュゲート化合物を精製すること、
を含み、
前記治療薬が、リジン残基又はＮ末端の遊離アミンで該ペプチド化合物に連結されており、かつ前記ペプチド化合物が、それに連結している１、２、３又は４つの治療薬分子を含むプロセスが提供される。

例えば、該ペプチド化合物は、それに連結している１つの治療薬分子を含む。例えば、該ペプチド化合物は、それに連結している２つの治療薬分子を含む。例えば、該ペプチド化合物は、それに連結している３つの治療薬分子を含む。例えば、該ペプチド化合物は、それに連結している４つの治療薬分子を含む。

例えば、該リンカーは、コハク酸である。

例えば、該リンカーは、ジメチルグルタル酸リンカーである。

一実施形態において、該ペプチド化合物は、前記中間体と反応する前に、前記Ｎ末端で保護される。

例えば、ＦＭＯＣなどの保護基は、リンカーでの組み込みの前に、治療薬上の遊離アミンに保護基として添加することができる。その合成後、該コンジュゲート化合物は、保護基からの脱保護を受けることができる。例えば、保護剤ＦＭＯＣを含むコンジュゲート化合物は、ピペリジンを用いて脱保護することができる。当業者なら、他の公知の化学試薬がコンジュゲート化合物の脱保護のために使用され得ることを容易に理解するであろう。

例えば、治療薬及び／又は該ペプチド化合物のＮ末端は、そのアセチル化によりキャップされることによって、Ｎ末端で非可逆保護基を提供することができる。

一実施形態において、該中間体は、前記ペプチド化合物との反応の前に活性化される。

例えば、該中間体は、必要に応じて、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＨＢＴＵ）、及び（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４−５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ）から選択されるカップリング剤と前記化合物を反応させる前に、活性化される。

例えば、リンカーに連結された治療薬を含む中間体は、該ペプチド化合物とのコンジュゲーションの前に、ＴＢＴＵ、ペプチドカップリング試薬で活性化することができる。

一実施形態においては、コンジュゲート化合物は、その合成後に精製される。

本明細書に開示される化合物はまた、融合タンパク質の状況で使用され得る。例えば、融合タンパク質は、本明細書に開示される化合物、例えば、ペプチド化合物と、１以上のタンパク質、又は機能ドメインなどのその部分を融合することによって遺伝子操作することができる。融合タンパク質は、例えば、組み換えＤＮＡ技術によって遺伝子操作され、細菌又は哺乳動物のタンパク質発現系などのタンパク質発現系を用いて発現させることができる。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーは、タンパク質の間に添加される。他の実施形態において、該融合タンパク質は、タンパク質を連結するリンカーを含まない。

一般に使用されるタンパク質発現系には、細菌、酵母、バキュロウイルス／昆虫、植物及び哺乳動物の細胞、並びにより最近では、好熱性バイオマス分解菌（Ｍｙｃｅｌｉｏｐｈｔｈｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｅ）などの糸状菌に由来するものが含まれる。

本明細書に開示される態様は、炎症の治療に使用するための本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含むリポソーム、グラフェン、ナノチューブ又はナノ粒子である。

別の態様は、炎症の治療に使用するための本明細書に開示される少なくとも１つの化合物でコーティングされたリポソーム、グラフェン、ナノチューブ又はナノ粒子である。

別の態様は、少なくとも１つの治療薬、遺伝子又はｓｉＲＮＡを装填したリポソーム、グラフェン、ナノチューブ又はナノ粒子であり、リポソーム又はナノ粒子は、炎症の治療に使用するための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物でコーティングされている。例えば、該少なくとも１つの化合物は、リポソーム又はナノ粒子の表面に連結することができる。

リポソーム、ナノチューブ、グラフェン又はナノ粒子の異なる実施形態が、当業者によって想定され得る。例えば、リポソーム又はナノ粒子は、リポソーム又はナノ粒子の表面上にコーティングされた本明細書に開示される少なくとも１つのペプチド化合物、及びリポソーム又はナノ粒子の中に治療薬、例えば、抗癌剤を含むことができる。例えば、リポソーム又はナノ粒子は、リポソーム又はナノ粒子の表面上にコーティングされた本明細書に開示される少なくとも１つのコンジュゲート化合物、及びリポソーム又はナノ粒子の中に治療薬、例えば、抗癌剤を含むことができる。加えて、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、１以上の他の化合物に結び付けられるか、結合するか、又は連結され、ダイマー、トリマー又はテトラマーなどの多量体、並びに分枝ペプチドを形成することができる。そのような化合物は、例えば、共有結合、原子又はリンカーを介して、一緒に連結することができる。例えば、多量体は、２種以上のペプチド化合物及び／又は２種以上のコンジュゲート化合物を含む。化合物の多量体（例えば、二量体、三量体）形態を製造する方法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，１６１，９８８号に記載されている。

本開示の他の態様は、一般的に、それを必要とする対象に、本明細書に開示される治療有効量の少なくとも１つの化合物を投与すること、かつ／又はソルチリン発現細胞と本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を接触させることを含む、炎症を治療する方法を含む。他の態様は、炎症を治療するための、及び炎症治療のための医薬の製造における本明細書に記載の化合物の使用を含む。

一態様において、炎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で定義される治療有効量の少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、ＴＮＦ−α誘導性炎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で定義される治療有効量の少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞において炎症を治療する方法であって、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含む方法が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を阻害する方法であって、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含む方法が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞におけるＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を減少させる方法であって、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、ＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現が、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％減少する方法が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を減少させる方法であって、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、ＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現が、少なくとも１つの治療薬で処理されたソルチリン発現細胞よりも少なくとも１．２、少なくとも１．４、少なくとも１．６、少なくとも１．８、少なくとも２．０、少なくとも２．２又は少なくとも２．４倍減少する方法が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を阻害する方法であって、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含む方法が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を減少させる方法であって、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、ＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化が、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％減少する方法が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を減少させる方法であって、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、ＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化が、少なくとも１つの治療薬で処理したソルチリン発現細胞よりも少なくとも１．２、少なくとも１．４、少なくとも１．６、少なくとも１．８、少なくとも２．０、少なくとも２．２、少なくとも２．４倍減少する方法が提供される。

別の態様において、治療薬の安定性及び／又は生物学的利用能を増大させる方法であって、
本明細書に開示され、前記治療薬を含むコンジュゲート化合物を得ること、かつ
それを必要とする対象に、治療有効量の前記コンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が提供される。

別の態様において、治療薬の安定性及び／又は生物学的利用能を増大させる方法であって、
本明細書で定義されるペプチド化合物と前記治療薬をコンジュゲートして、コンジュゲート化合物を得ること、かつ
それを必要とする対象に、治療有効量の前記コンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が提供される。

本明細書に開示されるコンジュゲート化合物はまた、非コンジュゲート治療薬に比べて、より優れた忍容性を提供し得る。例えば、２０１７／０８８０５８号として公開され、２０１６年１１月２４日出願の「受容体媒介性化学療法による癌の治療のためのペプチド化合物及びペプチドコンジュゲート（ＰＥＰＴＩＤＥ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＰＥＰＴＩＤＥ ＣＯＮＪＵＧＡＴＥＳ ＦＯＲ ＴＨＥ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＣＡＮＣＥＲ ＴＨＲＯＵＧＨ ＲＥＣＥＰＴＯＲ−ＭＥＤＩＡＴＥＤ ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ）」という表題の国際出願（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）において、カタナ−薬物コンジュゲートは、特異的受容体標的化による等量の非コンジュゲート治療薬に比べてより良好に忍容されることが示された。特に、インビボ研究により、コンジュゲート化合物での治療が、試験したマウスの体重にほとんど影響を及ぼさないことが示されたため、該コンジュゲート化合物の忍容性が実証された。

例えば、治療薬の忍容性を増大させる方法であって、
本明細書に開示されるペプチド化合物と治療薬をコンジュゲートして、コンジュゲート化合物を得ること、及び
それを必要とする対象に治療有効量のコンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が本明細書に提供される。

例えば、治療薬の忍容性を増大させる方法であって、
治療薬を含む、本明細書に開示されるコンジュゲート化合物を得ること、及び
それを必要とする対象に治療有効量のコンジュゲート化合物を投与すること、
を含む方法が本明細書に提供される。

例えば、治療薬の忍容性を増大させるための、本明細書に開示されるコンジュゲート化合物の使用が提供される。

別の態様において、炎症を治療するための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ＴＮＦ−α誘導性炎症を治療するための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、炎症性疾患を治療するための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ＴＮＦ−α誘導性炎症性疾患を治療するための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現を伴う炎症性疾患を治療するための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を阻害するための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％減少させるための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、少なくとも１つの治療薬で処理されたソルチリン発現細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を少なくとも１．２、少なくとも１．４、少なくとも１．６、少なくとも１．８、少なくとも２．０、少なくとも２．２又は少なくとも２．４倍減少させるための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を阻害するための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％減少させるための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、少なくとも１つの治療薬で処理したソルチリン発現細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を少なくとも１．２、少なくとも１．４、少なくとも１．６、少なくとも１．８、少なくとも２．０、少なくとも２．２又は少なくとも２．４倍減少させるための、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、前記少なくとも１つの治療薬の安定性及び／又は生物学的利用能を増大させるための、本明細書で定義されるコンジュゲート化合物の使用が提供される。

別の態様において、炎症を治療するための医薬の製造における、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ＴＮＦ−α誘導性炎症を治療するための医薬の製造における、本明細書で定義される１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ＴＮＦ−α誘導性炎症性疾患を治療するための医薬の製造における、本明細書で定義される１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ソルチリン発現を伴う炎症性疾患を治療するための医薬の製造における、本明細書で定義される１つの化合物の使用が提供される。

別の態様において、ＴＮＦ−α誘導性炎症を治療するための医薬の製造における、本明細書で定義される１つの化合物の使用が提供される。

例えば、炎症は、炎症性疾患によって引き起こされる。

例えば、炎症性疾患は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、乾癬、癌、疼痛、変形性関節症、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛症、肝炎、全身エリテマトーデス、尋常性ざ瘡、慢性前立腺炎、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、中枢神経系の疾患、例えば、自己免疫性脳脊髄炎、アルツハイマー病、パーキンソン病及び外傷性脳損傷、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、炎症性肺疾患、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群及び喘息、腎臓の炎症性疾患、例えば、虚血性腎障害、腎移植拒絶反応及び糸球体腎炎、再灌流障害、サルコイドーシス及び骨盤内炎症から選択される。

例えば、コンジュゲート化合物に含まれ、かつ／又は炎症を治療するための医薬の製造に使用される少なくとも１つの治療化合物は、抗炎症薬である。

例えば、該抗炎症薬は、植物化学物質、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗ロイコトリエン（ａｎｔｉｌｅｕｋｏｔｒｉｎｅ）剤、生物剤又は免疫選択的な抗炎症性誘導体（ＩｍＳＡＩＤ）である。

例えば、該抗炎症薬は、クルクミン、オメガ−３、白ヤナギ樹皮、緑茶、カテキン類、ピクノジェノール、ボスウェリアセラータ樹脂、レスベラトロール、キャッツクロー、カプサイシン、アントシアニン／アントシアニジン、フラボノイド、オリーブオイル化合物、クロロゲン酸及びスルフォファラファン（ｓｕｌｆｏｐｈａｒａｐｈａｎｅ）から選択される植物化学物質である。

例えば、該抗炎症薬は、アスピリン（アナシン、アスクリプチン、バイエル、バファリン、エコトリン、エキセドリン）、サリチル酸コリン及びサリチル酸マグネシウム（ＣＭＴ、トリコサル、トリリサート）、サリチル酸コリン（アルスロパン）、セレコキシブ（セレブレックス）、ジクロフェナックカリウム（カタフラム）、ジクロフェナックナトリウム（ヴォルタレン、ヴォルタレンＸＲ）、ミソプロストールを有するジクロフェナックナトリウム（アルスロテック）、ジフルニサル（ドロビド）、エトドラック（ロジン、ロジンＸＬ）、フェノプロフェンカルシウム（ナルフォン）、フルルビプロフェン（アンサイド）、イブプロフェン（アジビル、モトリン、モトリンＩＢ、ヌプリン）、インドメタシン（インドシン、インドシンＳＲ）、ケトプロフェン（アクトロン、オルディス、オルディスＫＴ、オルヴァイル）、サリチル酸マグネシウム（アルスリタブ、バイエルセレクト、ドアンのピル、マガン、モビジン、モボジェシック）、メクロフェナメートナトリウム（メクロメン）、メフェナミック酸（ポンステル）、メロキシカム（モビック）、ナブメトン（レラフェン）、ナプロキセン（ナプロシン、ナプレラン^＊）、ナプロキセンナトリウム（アリーブ、アナプロックス）、オキサプロジン（デイプロ）、ピロキシカム（フェルデン）、ロフェコキシブ（ヴィオックス）、サルサレート（アミジェシック、アナフレックス７５０、ジサルシド、マルスリティック、モノジェシック（Ｍｏｎｏ−Ｇｅｓｉｃ）、サルフレックス、サルシタブ）、サリチル酸ナトリウム（様々なジェネリック）、スリンダック（クリノリル）、及びトルメチンナトリウム（トレクチン）から選択される非ステロイド性抗炎症薬である。

例えば、該抗炎症薬は、ヒドロコルチゾン型薬物、例えば、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、及びトリアムシノロン（短期から中期作用のグルココルチコイド）、アセトニド、例えば、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、及びトリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン型薬物、例えば、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、ハロメタゾン、及びモメタゾン、エステル、例えば：ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸フルプレドニデン、及びフランカルボン酸モメタゾンなどのハロゲン化エステル（不安定でない）、並びにシクレソニド、コルチゾンアセテート、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ ｂｕｔｅｐｒａｔｅ）、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、及びピバル酸チキソコルトールなどの不安定なプロドラッグエステルから選択されるステロイド性抗炎症薬である。

例えば、該抗炎症薬は、モンテルカスト、ザフィルルカスト、及びプランルカストなどのロイコトリエン受容体アンタゴニスト、並びにジレウトン及びセイヨウオトギリソウなどの５−リポキシゲナーゼ阻害剤から選択される抗ロイコトリエン剤である。

例えば、該抗炎症薬は、リツキシマブ、アバタセプト、トシリズマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、アナキンラ（ａｎｋｉｎｒａ）から選択される生物剤である。

例えば、該抗炎症薬は、ＳＧＰ−Ｔ誘導体であるＩｍＳＡＩＤである。

本開示のさらなる実施形態を、これから以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は、本開示の実施形態を説明する目的のためのものであり、本開示の範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。

実施例
序論
天然に存在するポリフェノールであるクルクミン（ｄｉｆｅｒｕ−ｌｏｙｌｍｅｔｈａｎｅ）は、ターメリック（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ Ｌ．）由来の植物化学物質である。臨床試験により、変形性関節症、メタボリック症候群、固形腫瘍、慢性閉塞性肺疾患、不安及び抑うつ、関節リウマチ、乾癬、掻痒性皮膚病及び高トリグリセリド血症などのいくつかのヒト疾患において、クルクミン補充の有効性及び安全性が実証されている（Ｓａｈｅｂｋａｒら、２０１６）。

クルクミン薬効の根底にある機構は、多数のシグナル伝達分子の調節を介して生じると考えられている（図２）。クルクミンの抗炎症性能を考慮すると、この植物化学物質は、ソルチリンを発現する癌細胞又は免疫細胞にクルクミンをより良好に標的化するために、カタナペプチドとコンジュゲートされている。次いで、これらのクルクミンコンジュゲートの抗炎症性能を調査した。結果は、カタナペプチドへのクルクミンのコンジュゲーションが、ＴＮＦ−α誘導性炎症経路に対するその作用を増加させたことを示す。他の抗炎症薬（非ステロイド性及びステロイド性抗炎症薬）は、カタナペプチドへのそれらのコンジュゲートから得られ得る。

結果
２種類のクルクミン−カタナペプチドコンジュゲート（ＫＢＣ−１０６及びＫＢＣ−２０１）の化学構造を以下に記載する。これらの例において、クルクミンを、切断可能なリンカーを用いて２種類のカタナファミリーペプチドのそれぞれの１つのペプチドにコンジュゲートさせた。ＫＢＣ−２０１については、ＷＯ２０１７／０８８０５８に記載されていなかった。ＬＣ／ＭＳ分析により、ＫＢＣ−２０１の分子量は３９４７．５６であり、ＫＢＣ−１０６の分子量は２９０９．２４であることが示されている。

ソルチリン発現は、ウェスタンブロッティングによって、様々な癌細胞において検出された（図３）。試験した癌細胞株は、ヒト卵巣癌細胞：ＥＳ−２、ＳＫＯＶ３、Ａ−２７８０；ヒト乳癌細胞：ＭＤＡ−ＭＢ２３１、ＭＤＡ−ＭＢ４３５ｓ、ＭＣＦ−７、ＺＲ−７５−１；ヒト脳癌細胞：Ｕ８７、Ｕ−２５１、Ｄａｏｙ；及び他のヒト癌細胞：Ｈｅｐ−Ｇ２、ＭＧ−６３、Ｃａｌｕ−３、ＮＣＩ−Ｈ４６０、Ａ−５４９、Ｈｅｌａ、ＭＥＳ−ＳＡ、ＰＣ−３、ＳＫ−Ｍｅｌ−２８、Ａ−３７５、ＨＴ−２９である。結果は、卵巣癌、乳癌、脳癌、黒色腫及び結腸直腸癌を含む多くの癌細胞において高レベルのソルチリン発現を示す。

クルクミンコンジュゲート又は遊離クルクミンの取り込みを、ヒトＨＴ−２９結腸癌細胞における時間の関数として測定した（図４）。図４Ａは、クルクミンのコンジュゲーションが、その固有の蛍光に影響を及ぼすことを示す。実際、クルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ−２０１）は、遊離クルクミンと比較した場合、約２〜３倍蛍光が低い。このより低い固有の蛍光にもかかわらず、ＫＢＣ−２０１の取り込みは、より高く、経時的に持続するが、遊離クルクミンについては、一過性の低い細胞内蓄積が測定された（図４Ｂ）。さらに、ヒトＨＴ−２９結腸癌細胞内でのソルチリン発現がｓｉＲＮＡを用いて低下した場合、ＫＢＣ−２０１の取り込みは強く阻害されるが、遊離クルクミンの取り込みは影響を受けなかった（図５Ａ）。次に、ＫＢＣ−２０１と遊離クルクミンの両方の取り込みを、ソルチリンリガンドの存在下で測定した（図５Ｂ）。結果は、遊離ペプチド及び２種類のソルチリンリガンド（ニューロテンシン及びプログラヌリン）の添加がクルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ−２０１）の取り込みを阻害したことを実証する。対照的に、遊離クルクミン取り込みはそれらのどれによっても影響を受けないことから、ソルチリンがＫＢＣ−２０１の内部移行に関与していることが示された。まとめると、ソルチリンリガンドを用いた薬理学的阻害及びソルチリン発現のサイレンシングのデータは、クルクミンコンジュゲートがソルチリン依存性機構を介して内部移行することを確証する。

図１に示されるように、ＴＮＦ−αは、異なる炎症経路を誘導する。特に、ＴＮＦ−αのヒトＨＴ−２９癌細胞への添加は、ＣＯＸ−２発現を誘発した（図６Ａ）。興味深いことに、クルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ−２０１）は、遊離クルクミンと比較して、ＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現に対してより強い阻害を引き起こす（図６Ｂ）。別の実験では、ＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現に対する２種類のクルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ−１０６、ＫＢＣ−２０１）及び遊離クルクミンの効果を評価した（図７）。結果は、両方のクルクミンコンジュゲートが遊離クルクミンよりも強力であったことを示す。ＫＢＣ−２０１は、ＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現の最大阻害を示した。

ＴＮＦ−αによって誘導される炎症経路の１つは、炎症における重要なタンパク質であるＩκＢのリン酸化をもたらす（図１）。予想されるように、ＴＮＦ−αのヒトＨＴ−２９結腸癌細胞への添加は、ＩκＢ（ｐＩκＢ）のリン酸化を誘発した（図８）。ＣＯＸ−２発現と同様に、ＫＢＣ−２０１の添加は、遊離クルクミンと比較して、ＴＮＦ−α誘導性ＩκＢリン酸化のより強力な阻害を引き起こした。

図９及び１０は、２つの他の癌細胞モデルにおけるＴＮＦ−α誘導性シグナル伝達経路に対するクルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ−２０１）の効果の他の例である。ＫＢＣ−２０１は、ＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌細胞モデル（図９）及びＳＫＯＶ３卵巣癌細胞モデル（図１０）において、ＴＮＦ−αによって誘導される重要な炎症促進性タンパク質のリン酸化を拮抗することに遊離クルクミンよりも強力である。

ＴＮＦ−α誘導性炎症促進経路に対する阻害能力に加えて、両方のクルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ−１０６及び２０１）の安定性を、室温で遊離クルクミンの安定性と比較した（図１１）。遊離クルクミンの吸光度は、両方のクルクミンコンジュゲートと比較して、経時的により急速に減少したことから、クルクミンコンジュゲートがより安定であることが示された。これは、カタナペプチド（複数可）へのクルクミンのコンジュゲーションが、この植物化学物質化合物の安定性を増大させ得ることを示唆する。クルクミンの安定性又は生物学的利用能は不十分であると報告されているので、遊離クルクミンと比較した場合に、両方のコンジュゲートがより安定であるという事実は、それらのインビボ効力をさらに増大させ得る。

ソルチリンと本開示のペプチド化合物の相互作用を調べるために、さらなる試験を行った。そのような試験を、リアルタイム表面プラズモン共鳴（Ｂｉａｃｏｒｅ）を用いて行った（図１２参照）。Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（＃３１５４−ＳＴ）からのヒト組換えソルチリンキメラタンパク質を、標準的な製造業者の手順により、アミンカップリングを用いてＣＭ５センサーチップ上に固定した。組換えソルチリンキメラタンパク質の固定化後、本開示の２種類のペプチド化合物（図１３のＫＢＰ−１０６及び図１４のＫＢＰ−２０１）並びにソルチリンリガンド（図１５の受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）及び図１６のニューロテンシン）を、漸増濃度で固定化ソルチリン上に注入した。カタナペプチド（図１３及び１４参照）並びにソルチリンリガンド（図１５及び１６参照）について得られたセンサーグラムは、固定化ソルチリンとの直接的な相互作用を明確に実証している。全体として、結果は、両方のカタナペプチド化合物が、低いｎＭ範囲の親和性でソルチリンと相互作用することを示す。以下の表は、Ｂｉａ評価ソフトウェアを使用してｎＭで算出した、図１３〜１６で得られたセンサーグラムからの親和定数ＫＤを示す。

これらの結果に基づいて、第２のカタナペプチドファミリーのカタナペプチド（ＫＢＰ２０１）は、第１のペプチドファミリーのペプチドの１つ（ＫＢＰ−１０６）よりも良好な親和性を有している。興味深いことに、ＫＢＰ−１０６とＫＢＰ−２０１の両方は、ソルチリンリガンドであることが十分に知られているペプチドのニューロテンシンよりもソルチリンに対する良好な親和性を有する。

まとめると、これらの新しい結果は、第２のファミリーのペプチド（ＫＢＰファミリー２ペプチド化合物）がソルチリンに対するより良好な親和性を有することを示す。さらに、本開示のペプチド化合物が、炎症に関連するＴＮＦ−α細胞シグナル伝達事象に干渉し得ることも実証されている。

ＴＮＦ−αによって誘導される炎症経路の１つは、炎症における重要なタンパク質のＩκＢのリン酸化をもたらす（図１参照）。ヒトＨＴ−２９結腸癌細胞へのＴＮＦ−αの添加により、ＩκＢのリン酸化（ｐＩκＢ）が誘発されたことが観察された（図１７Ａ及び１７Ｂ）。ＣＯＸ−２発現と同様に、ＫＢＣ−２０１の添加は、クルクミン単独よりも、ＴＮＦ−α誘導性ＩκＢリン酸化のより強力な阻害を引き起こした。興味深いことに、ペプチド単独（ＫＢＰ−２０１）の添加は、クルクミンよりも低い濃度で、４０％の最大効果で誘導されたＩκＢリン酸化も低下させた。

図１７Ａ及び図１７Ｂで行った阻害試験（ヒトＨＴ−２９結腸癌細胞におけるクルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ−２０１）によるＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化の阻害）に関して、５分間、１００ｎｇ／ｍＬのＴＮＦ−αを添加する前に、細胞を無血清培地中でクルクミン（Ｃｕｒ）、クルクミンペプチドコンジュゲート（ＫＢＣ）又はカタナペプチド単独（ＫＢＰ）で２４時間前処理した。図１７Ａに、ＴＮＦ−αによるΙκΒリン酸化の免疫検出を示し、図１７Ｂに、Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェアを用いた走査型デンシトメトリーによって分析したバンド強度、及び定量を示す。各試料について、ΙκΒリン酸化レベルをＧＡＰＤＨ（ローディング対照）について補正し、ＴＮＦ−α対照（値＝１００％）に見られるレベルに正規化した。

クルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ−２０１）は、ＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌細胞モデルにおいてＴＮＦ−αによって誘導される重要な炎症促進性タンパク質のリン酸化を拮抗することに対して遊離クルクミンよりも強力である。図１８Ａ及び図１８Ｂに示される結果は、ペプチド単独（ＫＢＰ−２０１）が、ＴＮＦ−α誘導性ＮＦ−κＢのリン酸化を約３０％低下させ得ることを示す。

図１８Ａ及び図１８Ｂで行った阻害試験（ヒトＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌細胞におけるクルクミンコンジュゲート（ＫＢＣ−２０１）によるＴＮＦ−α誘導性ＮＦ−κＢリン酸化の阻害）に関して、５分間、１００ｎｇ／ｍＬのＴＮＦ−αを添加する前に、細胞を無血清培地中でクルクミン（Ｃｕｒ）、クルクミンコンジュゲートＫＢＣ−２０１（ＫＢＣ）又はカタナペプチドＫＢＰ−２０１単独（ＫＢＰ）で２４時間前処理した。図１８Ａに、ＴＮＦ−αによるＮＦκΒリン酸化の免疫検出を示す。図１８Ｂに、Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェアを用いた走査型デンシトメトリーによって分析したバンド強度、及び定量を示す。各試料について、リン酸化されたＮＦκΒ／リン酸化されていないＮＦκΒの比を、ＴＮＦ−α対照（値＝１００％）に見られるレベルに正規化した。

本開示の「００４６」〜「０３２１」の段落の実施形態は、適用可能な場合に、実施形態の全ての組み合わせが行われ得ることを実証するために、本開示においてそのような方法で提示されている。そのため、これらの実施形態は、先行する請求項のいずれかに従属する全ての実施形態の従属クレームを作り、それによって、全ての可能な方法でそれらを組み合わせることができることを実証するのと同等の方法で本明細書に提示されている。例えば、適用可能な場合に、「００４６」〜「０３２１」の段落の実施形態と、「０００７」〜「００４５」の段落に示される様々な態様の間の全ての可能な組み合わせは、本開示により本明細書に包含される。

参考文献

Claims (85)

1. 炎症の治療に使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）：
   

   

   （式中、
   Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Χ_６、Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９、Ｘ_１０、Ｘ_１１、Ｘ_１２、Ｘ_１３、Ｘ_１４、Ｘ_１５、Ｘ_１８及びＸ_１９は、独立して、任意のアミノ酸から選択され；
   Ｘ_１６、Ｘ_１７、Ｘ_２０及びＸ_２１は、独立して、Ｑ、Ｐ、Ｙ、Ｉ及びＬから選択され；
   ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
   Ｘ_９が２以上存在する場合、前記Ｘ_９の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され；
   Ｘ_１９が２以上存在する場合、前記Ｘ_９の各々は、独立して、任意のアミノ酸から選択され；
   少なくとも１つの保護基及び／又は少なくとも１つの標識剤は、必要に応じて、Ｎ末端及び／又はＣ末端で前記ペプチドに連結している）
   の化合物から選択される化合物に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するペプチド化合物。
2. 前記ペプチド化合物が、式（Ｉ）によって表され、配列番号１のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
3. 前記ペプチド化合物が、式（ＩＩ）によって表され、配列番号２のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
4. 前記ペプチド化合物が、式（ＩＩＩ）によって表され、配列番号３のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
5. 前記ペプチド化合物が、式（ＩＶ）によって表され、配列番号４のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
6. 前記ペプチド化合物が、式（Ｖ）によって表され、配列番号５のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
7. 前記ペプチド化合物が、式（ＶＩ）によって表され、配列番号６のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
8. 前記ペプチド化合物が、式（ＶＩＩ）によって表され、配列番号７のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
9. 前記ペプチド化合物が、式（ＶＩＩＩ）によって表され、配列番号８のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
10. 前記ペプチド化合物が、式（ＩＸ）によって表され、配列番号９のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
11. 前記ペプチド化合物が、式（Ｘ）によって表され、配列番号１０のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
12. 前記ペプチド化合物が、式（ＸＩ）によって表され、配列番号１１のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
13. 前記ペプチド化合物が、式（ＸＩＩ）によって表され、配列番号１２のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
14. 前記ペプチド化合物が、式（ＸＩＩＩ）によって表され、配列番号１３のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
15. 前記ペプチド化合物が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物から選択される前記化合物と少なくとも９０％の配列同一性を有する、請求項１に記載のペプチド化合物。
16. 前記ペプチド化合物が、アセチル又はスクシニルである少なくとも１つの保護基を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
17. 前記ペプチド化合物が、少なくとも１つの標識剤を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
18. 前記ペプチド化合物が、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）、式（ＸＸＸＩＸ）、式（ＸＸＸＸ）、式（ＸＸＸＸＩ）又は式（ＸＸＸＸＩＩ）：
    アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＸＸＸＶＩＩＩ）（配列番号１４）
    アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（ＸＸＸＩＸ）（配列番号１５）
    アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＸＸＸ）（配列番号１６）
    アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＸＸＸＩ）（配列番号１７）
    アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＸＸＸＩＩ）（配列番号１８）
    で表される、請求項１に記載のペプチド化合物。
19. 前記ペプチド化合物が、式（ＸＸＸＶＩ）：
    スクシニル基がＮ末端に結合している、配列番号６を有するペプチド化合物を含むスクシニル−ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＸＸＸＶＩ）
    で表される、請求項１に記載のペプチド化合物。
20. 前記ペプチド化合物が、式（ＸＸＸＶＩＩ）：
    ビオチン分子がＣ末端でそれに連結している、配列番号７のペプチド化合物を含むＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ビオチン）（ＸＸＸＶＩＩ）
    で表される、請求項１９に記載のペプチド化合物。
21. 炎症の治療に使用するためのＡ−（Ｂ）_ｎ
    （式中、
    ｎは、１、２、３又は４であり；
    Ａは、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のペプチド化合物であり、前記ペプチド化合物が、必要に応じて、保護基により保護されており；かつ
    Ｂは、少なくとも１つの治療薬であり、必要に応じて、前記ペプチド化合物の遊離アミンで、前記ペプチド化合物のＮ末端位置で、前記ペプチド化合物の遊離−ＳＨで、又は前記ペプチド化合物の遊離カルボキシルでＡに連結している）
    の式を有するコンジュゲート化合物。
22. 炎症の治療に使用するためのＡ−（Ｂ）_ｎ
    （式中、
    ｎは、１、２、３又は４であり；
    Ａは、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のペプチド化合物であり、前記ペプチド化合物が、必要に応じて、保護基により保護されており；かつ
    Ｂは、少なくとも１つの治療薬であり、必要に応じて、リンカーを介して、前記ペプチド化合物のリジン残基の遊離アミンで、又は必要に応じて、リンカーを介して、前記ペプチド化合物のＮ末端位置でＡに連結している）
    の式を有するコンジュゲート化合物。
23. Ｂが、リンカー、必要に応じて、切断可能リンカー又は切断可能ではないリンカーを介してＡに連結している、請求項２１又は２２のコンジュゲート化合物。
24. 前記少なくとも１つの治療薬が抗炎症薬である、請求項２１〜２２のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物。
25. 前記抗炎症薬が、植物化学物質、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗ロイコトリエン（ａｎｔｉｌｅｕｋｏｔｒｉｎｅ）剤、生物剤又は免疫選択的な抗炎症性誘導体（ＩｍＳＡＩＤ）である、請求項２４に記載のコンジュゲート化合物。
26. 前記抗炎症薬が、クルクミン、オメガ−３、白ヤナギ樹皮、緑茶、カテキン類、ピクノジェノール、ボスウェリアセラータ樹脂、レスベラトロール、キャッツクロー、カプサイシン、アントシアニン／アントシアニジン、フラボノイド、オリーブオイル化合物、クロロゲン酸及びスルフォファラファン（ｓｕｌｆｏｐｈａｒａｐｈａｎｅ）から選択される植物化学物質である、請求項２５に記載のコンジュゲート化合物。
27. 前記抗炎症薬が、アスピリン（アナシン、アスクリプチン、バイエル、バファリン、エコトリン、エキセドリン）、サリチル酸コリン及びサリチル酸マグネシウム（ＣＭＴ、トリコサル、トリリサート）、サリチル酸コリン（アルスロパン）、セレコキシブ（セレブレックス）、ジクロフェナックカリウム（カタフラム）、ジクロフェナックナトリウム（ヴォルタレン、ヴォルタレンＸＲ）、ミソプロストールを有するジクロフェナックナトリウム（アルスロテック）、ジフルニサル（ドロビド）、エトドラック（ロジン、ロジンＸＬ）、フェノプロフェンカルシウム（ナルフォン）、フルルビプロフェン（アンサイド）、イブプロフェン（アジビル、モトリン、モトリンＩＢ、ヌプリン）、インドメタシン（インドシン、インドシンＳＲ）、ケトプロフェン（アクトロン、オルディス、オルディスＫＴ、オルヴァイル）、サリチル酸マグネシウム（アルスリタブ、バイエルセレクト、ドアンのピル、マガン、モビジン、モボジェシック）、メクロフェナメートナトリウム（メクロメン）、メフェナミック酸（ポンステル）、メロキシカム（モビック）、ナブメトン（レラフェン）、ナプロキセン（ナプロシン、ナプレラン^＊）、ナプロキセンナトリウム（アリーブ、アナプロックス）、オキサプロジン（デイプロ）、ピロキシカム（フェルデン）、ロフェコキシブ（ヴィオックス）、サルサレート（アミジェシック、アナフレックス７５０、ジサルシド、マルスリティック、モノジェシック（Ｍｏｎｏ−Ｇｅｓｉｃ）、サルフレックス、サルシタブ）、サリチル酸ナトリウム（様々なジェネリック）、スリンダック（クリノリル）、及びトルメチンナトリウム（トレクチン）から選択される非ステロイド性抗炎症薬である、請求項２５に記載のコンジュゲート化合物。
28. 前記抗炎症薬が、ヒドロコルチゾン型薬物、例えば、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、及びトリアムシノロン（短期から中期作用のグルココルチコイド）、アセトニド、例えば、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、及びトリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン型薬物、例えば、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、ハロメタゾン、及びモメタゾン、エステル、例えば：ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸フルプレドニデン、及びフランカルボン酸モメタゾンなどのハロゲン化エステル（不安定でない）、並びにシクレソニド、コルチゾンアセテート、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ ｂｕｔｅｐｒａｔｅ）、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、及びピバル酸チキソコルトールなどの不安定なプロドラッグエステルから選択されるステロイド性抗炎症薬である、請求項２５に記載のコンジュゲート化合物。
29. 前記抗炎症薬が、モンテルカスト、ザフィルルカスト、及びプランルカストなどのロイコトリエン受容体アンタゴニスト、並びにジレウトン及びセイヨウオトギリソウなどの５−リポキシゲナーゼ阻害剤から選択される抗ロイコトリエン剤である、請求項２５に記載のコンジュゲート化合物。
30. 前記抗炎症薬が、リツキシマブ、アバタセプト、トシリズマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、アナキンラ（ａｎｋｉｎｒａ）から選択される生物剤である、請求項２５に記載のコンジュゲート化合物。
31. 前記抗炎症薬が、ＳＧＰ−Ｔ誘導体であるＩｍＳＡＩＤである、請求項２５に記載のコンジュゲート化合物。
32. 前記コンジュゲート化合物が、式（ＸＩＶ）及び式（ＸＶ）：
    各リジン残基がそれに連結しているクルクミン分子を有する、配列番号１５を有するペプチド化合物を含むアセチル−ＧＶＲＡＫ（クルクミン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（クルクミン）ＳＥＳＹ−式（ＸＩＶ）、
    各リジン残基がそれに連結しているクルクミン分子を有する、配列番号１６を有するペプチド化合物を含むアセチル−ＹＫ（クルクミン）ＳＬＲＲＫ（クルクミン）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ−式（ＸＶ）
    の化合物から選択される、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物。
33. 前記コンジュゲート化合物が、式（ＸＩＶ）で表される、請求項３２に記載のコンジュゲート化合物。
34. 前記コンジュゲート化合物が、式（ＸＶ）で表される、請求項３２に記載のコンジュゲート化合物。
35. 前記Ｂが、リンカーを介して、前記ペプチド化合物の前記リジン残基の前記遊離アミンでＡに連結している、請求項２１〜３４のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物。
36. 前記Ｂが、リンカーを介して、前記ペプチド化合物の前記Ｎ末端位置でＡに連結している、請求項２１〜３４のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物。
37. 前記リンカーが、コハク酸及びジメチルグルタル酸から選択される、請求項３５又は３６に記載のコンジュゲート化合物。
38. 前記炎症が、ＴＮＦ−α誘導性炎症である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
39. 前記炎症の治療が、前記細胞においてＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を阻害することを含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
40. 前記炎症の治療が、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５〜約４５％、約２０％〜約４５％又は約３０％〜約４０％減少させることを含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
41. 前記炎症の治療が、少なくとも１つの治療薬で処理されたソルチリン発現細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を少なくとも１．２、少なくとも１．４、少なくとも１．６、少なくとも１．８、少なくとも２．０、少なくとも２．２、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍又は約１．２〜約２．０倍減少させることを含む、請求項２１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
42. 前記炎症の治療が、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ＩκＢリン酸化を阻害することを含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
43. 前記炎症の治療が、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％又は約３０％〜約４０％減少させることを含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
44. 前記炎症の治療が、少なくとも１つの治療薬で処理されたソルチリン発現細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を少なくとも１．２、少なくとも１．４、少なくとも１．６、少なくとも１．８、少なくとも２．０、少なくとも２．２、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍又は約１．２〜約２．０倍減少させることを含む、請求項２１〜３７のいずれか一項に記載コンジュゲート化合物。
45. 前記炎症が、炎症性疾患によって引き起こされる、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
46. 前記炎症性疾患が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、乾癬、癌、疼痛、変形性関節症、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛症、肝炎、全身エリテマトーデス、尋常性ざ瘡、慢性前立腺炎、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、中枢神経系の疾患、例えば、自己免疫性脳脊髄炎、アルツハイマー病、パーキンソン病及び外傷性脳損傷、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、炎症性肺疾患、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群及び喘息、腎臓の炎症性疾患、例えば、虚血性腎障害、腎移植拒絶反応及び糸球体腎炎、再灌流障害、サルコイドーシス及び骨盤内炎症から選択される、請求項４５に記載の化合物。
47. 前記ソルチリン発現細胞が、免疫細胞、必要に応じて、マクロファージ、ＣＤ４^＋、ＣＤ８^＋、Ｂ２２０^＋、骨髄由来細胞の好塩基球、好酸球及び細胞傷害性Ｔリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔヘルパー１型（Ｔｈ１）細胞である、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
48. 前記ソルチリン発現細胞が、癌細胞、必要に応じて、卵巣癌細胞、子宮内膜癌細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、結腸直腸癌細胞、肺癌細胞、膵臓癌細胞、皮膚癌細胞、脳（神経膠腫）癌細胞、尿路上皮癌細胞、カルチノイド癌細胞、腎臓癌細胞、精巣癌細胞、下垂体癌細胞及び骨髄癌細胞などの血液癌細胞、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫癌細胞、骨髄腫癌細胞又は慢性Ｂ細胞白血病の癌細胞である、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
49. 各リジン残基が、それに連結しているクルクミン分子を有する、配列番号１６を有するペプチド化合物を含む式（ＸＶ）：アセチルＹＫ（クルクミン）ＳＬＲＲＫ（クルクミン）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ−式（ＸＶ）を有するコンジュゲート化合物。
50. 中間体が得られるように、前記少なくとも１つの治療薬とリンカーを反応させること；
    必要に応じて、前記中間体を精製すること；
    前記コンジュゲート化合物が得られるように、前記ペプチド化合物と前記中間体を反応させること、その際、前記少なくとも１つの治療薬は、前記リンカーを介して前記ペプチド化合物と連結されており；かつ
    必要に応じて、前記コンジュゲート化合物を精製すること、を含み、
    前記少なくとも１つの治療薬は、リジン残基の遊離アミンで又はＮ末端で前記ペプチド化合物に連結されており、前記ペプチド化合物は、それに連結している１、２、３又は４個の治療薬分子を含む、請求項２１〜４９のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物を調製するためのプロセス。
51. 前記ペプチド化合物が、前記中間体と反応する前に、前記Ｎ末端で保護される、請求項５０に記載のプロセス。
52. 前記中間体が、前記ペプチド化合物と反応する前に、必要に応じて、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＨＢＴＵ）、及び（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４−５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ）から選択されるカップリング剤で活性化される、請求項５０又は５１に記載のプロセス。
53. 炎症を治療する方法であって、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の、治療有効量の少なくとも１つの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
54. ＴＮＦ−α誘導性炎症を治療する方法であって、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の、治療有効量の少なくとも１つの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
55. ソルチリン発現細胞において炎症を治療する方法であって、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含む方法。
56. ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を阻害する方法であって、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含む方法。
57. ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を減少させる方法であって、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、ＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現が、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５〜約４５％、約２０％〜約４５％又は約３０％〜約４０％減少する方法。
58. ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を減少させる方法であって、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、ＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現が、少なくとも１つの治療薬で処理されたソルチリン発現細胞よりも少なくとも１．２、少なくとも１．４、少なくとも１．６、少なくとも１．８、少なくとも２．０、少なくとも２．２、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍又は約１．２〜約２．０倍減少する方法。
59. ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を阻害する方法であって、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含む方法。
60. ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を減少させる方法であって、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、ＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化が、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％又は約３０％〜約４０％減少する方法。
61. ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を減少させる方法であって、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と前記細胞を接触させることを含み、ＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化が、少なくとも１つの治療薬で処理したソルチリン発現細胞よりも少なくとも１．２、少なくとも１．４、少なくとも１．６、少なくとも１．８、少なくとも２．０、少なくとも２．２、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍又は約１．２〜約２．０倍減少する方法。
62. 治療薬の安定性及び／又は生物学的利用能を増大させる方法であって、
    前記治療薬を含む、請求項２１〜４９のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物を得ること、かつ
    それを必要とする対象に、治療有効量の前記コンジュゲート化合物を投与すること、
    を含む方法。
63. 治療薬の安定性及び／又は生物学的利用能を増大させる方法であって、
    請求項１〜２０のいずれか一項に記載のペプチド化合物と前記治療薬をコンジュゲートして、コンジュゲート化合物を得ること、かつ
    それを必要とする対象に、治療有効量の前記コンジュゲート化合物を投与すること、
    を含む方法。
64. 炎症を治療するための、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
65. ＴＮＦ−α誘導性炎症を治療するための、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
66. 炎症性疾患を治療するための、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
67. ＴＮＦ−α誘導性炎症性疾患を治療するための、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
68. ソルチリン発現を伴う炎症性疾患を治療するための、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
69. ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を阻害するための、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
70. ソルチリン発現細胞におけるＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を、ソルチリンを発現する未処理細胞よりも少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％又は約３０％〜４０％減少させるための、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
71. 少なくとも１つの治療薬で処理したソルチリン発現細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ＣＯＸ−２発現を少なくとも１．２、少なくとも１．４、少なくとも１．６、少なくとも１．８、少なくとも２．０、少なくとも２．２、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍又は約１．２〜約２．０倍減少させるための、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
72. ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を阻害するための、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
73. ソルチリンを発現する未処理細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％又は約３０％〜約４０％減少させるための、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
74. 少なくとも１つの治療薬で処理したソルチリン発現細胞よりも、ソルチリン発現細胞においてＴＮＦ−α誘導性ΙκΒリン酸化を少なくとも１．２、少なくとも１．４、少なくとも１．６、少なくとも１．８、少なくとも２．０、少なくとも２．２、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍又は約１．２〜約２．０倍減少させるための、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
75. 前記少なくとも１つの治療薬の安定性及び／又は生物学的利用能を増大させるための、請求項２１〜４９のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物の使用。
76. 炎症を治療するための医薬の製造における、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
77. ＴＮＦ−α誘導性炎症を治療するための医薬の製造における、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
78. ＴＮＦ−α誘導性炎症性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
79. ソルチリン発現を伴う炎症性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
80. 前記炎症が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、乾癬、癌、疼痛、変形性関節症、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛症、肝炎、全身エリテマトーデス、尋常性ざ瘡、慢性前立腺炎、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、中枢神経系の疾患、例えば、自己免疫性脳脊髄炎、アルツハイマー病、パーキンソン病及び外傷性脳損傷、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、炎症性肺疾患、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群及び喘息、腎臓の炎症性疾患、例えば、虚血性腎障害、腎移植拒絶反応及び糸球体腎炎、再灌流障害、サルコイドーシス及び骨盤内炎症によって引き起こされるか、又は前記炎症性疾患が、それらから選択される、請求項６４〜７９のいずれか一項に記載の使用。
81. 治療薬の忍容性を増大させる方法であって、
    請求項１〜２０のいずれか一項に記載のペプチド化合物と前記治療薬をコンジュゲートし、コンジュゲート化合物を得ること、及び
    それを必要とする対象に治療有効量の前記コンジュゲート化合物を投与すること、
    を含む方法。
82. 治療薬の忍容性を増大させる方法であって、
    前記治療薬を含み、請求項２１〜４９のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物を得ること、及び
    それを必要とする対象に治療有効量の前記コンジュゲート化合物を投与すること、
    を含む方法。
83. 治療薬の忍容性を増大させるための、請求項２１〜４９のいずれか一項に記載のコンジュゲート化合物の使用。
84. 炎症の治療に使用するための、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含むリポソーム、グラフェン、ナノチューブ又はナノ粒子。
85. 炎症の治療に使用するための、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物でコーティングされたリポソーム、グラフェン、ナノチューブ又はナノ粒子。

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