JP2009500366A5

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Publication number: JP2009500366A5
Application number: JP2008519862A
Authority: JP
Filing date: 2006-07-04
Publication date: 2009-08-20
Anticipated expiration: 2026-07-04

Claims

式（Ｉ）：

（Ｉ）
［式中：
Ｒ¹は、−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_3-7シクロアルキルまたは−ＣＨ₂−Ｃ_3-7シクロアルキルであり、該シクロアルキル基は、Ｃ_1-3アルキルにより置換されていてもよく；
Ｘは、結合または−ＣＨ₂−であり；
Ｒ²は、−アリール、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクリル−ヘテロシクリルであり；
Ｒ²のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、同じまたは異なっていてもよく、かつハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、−Ｏ−ハロＣ_1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、−ＣＯ₂Ｒ⁴、−ＣＯＲ⁴、−Ｃ_1-6アルキル−ＣＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁴、−ＳＯＲ⁴、−ＯＳＯ₂Ｒ⁴、−Ｃ_1-6アルキル−ＳＯ₂Ｒ⁴、−Ｃ_1-6アルキル−ＮＲ⁴ＳＯ₂Ｒ⁵、−Ｃ_1-6アルキル−ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−Ｃ_1-6アルキル−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−Ｃ_3-8シクロアルキル−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＮＲ⁴ＣＯＲ⁵、−Ｃ_1-6アルキル−ＮＲ⁴ＣＯＲ⁵、−Ｃ_1-6アルキル−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＮＲ⁴ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＯＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＮＲ⁴ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵ および−ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵（該Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は独立して、水素、またはＣ_1-6アルキルであるか、または該−ＮＲ⁴Ｒ⁵は、窒素含有ヘテロシクリル基であってもよい）からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；および
該Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、同じまたは異なっていてもよく、かつハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロおよび＝Ｏからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。
Ｘが一の結合である、請求項１記載の化合物。
Ｒ²が、−アリール、−アリール−ヘテロシクリル、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロシクリルまたは−ヘテロシクリル−ヘテロアリールである、請求項１または請求項２記載の化合物。
Ｒ²が、−アリール−ヘテロシクリルまたは−ヘテロアリール−ヘテロシクリルである、請求項３記載の化合物。
Ｒ²のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基上の置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、−Ｏ−ハロＣ_1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯ₂Ｒ⁴、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＮＲ⁴ＣＯＲ⁵、−ＮＲ⁴ＳＯ₂Ｒ⁵または−ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵から選択される、前記請求項いずれかに記載の化合物。
Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶が独立して水素およびＣ_1-3アルキルから選択される、前記請求項いずれかに記載の化合物。
Ｒ ¹ が−Ｃ _1-6 アルキル、−Ｃ _3-7 シクロアルキルまたは−ＣＨ ₂ −Ｃ _3-7 シクロアルキルであり；
Ｘが結合であり；
Ｒ ² が−アリール、−アリール−ヘテロシクリル、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロシクリルまたは−ヘテロシクリル−ヘテロアリールであり；
Ｒ ² のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、同じまたは異なっていてもよく、かつハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ _1-6 アルキル、ハロＣ _1-6 アルキル、−Ｏ−ハロＣ _1-6 アルキル、−Ｏ−Ｃ _1-6 アルキル、−ＳＯ ₂ Ｒ ⁴ 、−ＣＯＮＲ ⁴ Ｒ ⁵ 、−ＮＲ ⁴ ＣＯＲ ⁵ 、−ＮＲ ⁴ ＳＯ ₂ Ｒ ⁵ および−ＳＯ ₂ ＮＲ ⁴ Ｒ ⁵ （該Ｒ ⁴ およびＲ ⁵ は独立して、水素またはＣ _1-6 アルキルから選択される）からなる群より選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
式（Ｉａ）：

（Ｉａ）
［式中、
Ｒ ¹ は−Ｃ _1-6 アルキル、−Ｃ _3-7 シクロアルキルまたは−ＣＨ ₂ −Ｃ _3-7 シクロアルキルであり；
ＡおよびＢは独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ ⁷ は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ _1-6 アルキル、ハロＣ _1-6 アルキル、−Ｏ−ハロＣ _1-6 アルキル、−Ｏ−Ｃ _1-6 アルキル、−ＮＲ ^4a Ｒ ^5a 、−ＣＯＮＲ ^4a Ｒ ^5a 、−ＮＲ ^4a ＣＯＲ ^5a 、−ＳＯ ₂ Ｒ ^4a 、−ＮＲ ^4a ＳＯ ₂ Ｒ ^5a または−ＳＯ ₂ ＮＲ ^4a Ｒ ^5a であり、ここでＲ ^4a およびＲ ^5a は独立して水素またはＣ _1-6 アルキルであるか、またはＮＲ ^4a Ｒ ^5a は、＝ＯまたはＣ _1-3 アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル基であってもよく；
Ｒ ⁸ はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ _1-6 アルキル、ハロＣ _1-6 アルキル、−Ｏ−ハロＣ _1-6 アルキルまたは−Ｏ−Ｃ _1-6 アルキルであり；および
ｎは、０または１である］
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の化合物または塩。
ＡおよびＢが共にＣＨである、請求項８記載の化合物または塩。
Ｒ ⁷ が−ＮＲ ^4a Ｒ ^5a または−ＣＯＮＲ ^4a Ｒ ^5a であり、ここでＲ ^4a およびＲ ^5a が独立して水素またはＣ _1-6 アルキルであるか、またはＮＲ ^4a Ｒ ^5a が＝ＯまたはＣ _1-3 アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル基である、請求項８または９記載の化合物または塩。
Ｒ ^4a およびＲ ^5a が独立して水素またはＣ _1-6 アルキルである、請求項８、９または１０記載の化合物または塩。
ｎが０である、請求項８、９、１０または１１記載の化合物または塩。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［６−（２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］ベンズアミド；
４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−（６−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−メチル−４−［６−（２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］ベンズアミド；
Ｎ−メチル−４−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］ベンズアミド；
４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（６−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−｛４−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
１−メチル−３−｛４−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−２−イミダゾリジノン；
１−メチル−３−｛４−［６−（２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−２−イミダゾリジノン；
１−［５−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）−２−ピリジニル］−２−ピロリジノン；
１−［４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−ピロリジノン；
１−｛４−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−２−ピロリジノン；
６−（１−メチルエチル）−２−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン；
４−［６−（２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］ベンズアミド；
４−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］ベンズアミド；
１−［４−（６−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−ピロリジノン；
１−｛４−［６−（シクロプロピルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−２−ピロリジノン；
１−｛４−［６−（２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−２−ピロリジノン；
２−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−６−（２−メチルプロピル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン；
１−［４−（６−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−ピロリジノン；
４−（６−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
１−［４−（６−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−２−ピロリジノン；
６−シクロブチル−２−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン；
４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
６−シクロペンチル−２−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン；
６−シクロブチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン；
Ｎ−［４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
３−［４−（６−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
１−［４−（６−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−３−メチル−２−イミダゾリジノン；
４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
４−［６−（２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
４−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
２−（４−ブロモフェニル）−６−シクロブチル−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン；
１−［４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−３−メチル−２−イミダゾリジノン；
３−［４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３−［４−（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）フェニル］−１−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン；
６−シクロブチル−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン；
６−シクロブチル−２−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン；
６−シクロブチル−２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン；
３−｛４−［６−（２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
１−｛５−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］−２−ピリジニル｝−２−ピロリジノン；
６−シクロブチル−２−［１−（６−メチル−３−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン；
６−シクロブチル−２−フェニル−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン；
４−［（６−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル）メチル］ベンゾニトリル
またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
Ｎ−メチル−４−［６−（２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］ベンズアミド

またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
Ｎ−メチル−４−［６−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−２（４Ｈ）−イル］ベンズアミド

またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
請求項１〜１５いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
神経系疾患の処置に用いるための、請求項１〜１５いずれか１項に記載の化合物。
疾患における認識機能障害の処置または予防にて治療物質として用いる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
アルツハイマー病および関連する神経変性障害における認識機能障害の処置または予防にて治療物質としての用いる、請求項１８記載の化合物または塩。
神経系疾患または精神障害の処理用医薬の製造における、請求項１〜１５いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む、神経系疾患または精神障害の処置に用いるための医薬組成物。
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）

（ＩＩ）
［式中、ＸおよびＲ²は請求項１で定義した通りである］
の化合物と式Ｒ¹’＝Ｏ［式中、Ｒ¹’はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣＨ−Ｃ_3-7シクロアルキルであり、該シクロアルキル基はＣ_1-3アルキルにより置換されていてもよい］の化合物を反応させるか；または
（ｂ）式（ＩＩ）

（ＩＩ）
［式中、ＸおよびＲ²は請求項１で定義した通りである］
の化合物を式Ｒ¹−Ｌ²［式中、Ｒ¹は請求項１で定義した通りであり、Ｌ²は適当な脱離基、例えば、ハロゲンである］の化合物と反応させるか；または
（ｃ）式（ＶＩ）

（ＶＩ）
［式中、Ｒ¹は請求項１で定義した通りである］
の化合物を式Ｒ²−Ｘ−Ｂ（ＯＨ）₂［式中、Ｒ²は、アリール、アリール−アリール、アリール−ヘテロアリール、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、ヘテロアリール−ヘテロアリールまたはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、Ｘは一の結合である］の化合物と反応させるか；または
（ｄ）式（ＶＩ）

（ＶＩ）
［式中、Ｒ¹は請求項１で定義した通りである］
の化合物を式Ｒ²−Ｘ−Ｌ¹［式中、Ｒ²は請求項１で定義した通りであり、Ｘは一の結合であり、Ｌ¹は適当な脱離基、例えば、ハロゲンである］の化合物と反応させるか；または
（ｅ）式（ＶＩ）

（ＶＩ）
［式中、Ｒ¹は請求項１で定義した通りである］
の化合物を式Ｒ²−Ｘ−Ｌ¹［式中、Ｒ²は請求項１で定義した通りであり、Ｘは−ＣＨ₂−であり、Ｌ¹は適当な脱離基、例えば、ハロゲンである］の化合物と反応させるか；または
（ｆ）保護された式（Ｉ）の化合物を脱保護するか；または
（ｇ）ある式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へ相互変換する；
ことを含む、方法。