JP2009196988A - 眼科用剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 下記A)〜E)
A)フルオレセインまたはその塩
B)オキシブプロカインまたはその塩
C)緩衝作用を有する化合物
D)ポビドンおよび/または非イオン界面活性剤
E)ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される1種または2種以上の防腐剤
を含有し、
かつ、下記d1)、d2)またはd3)
d1)ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して15w/v%以上である
d2)ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して15w/v%未満であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
d3)ポビドンを非配合であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
のいずれかの条件を満たし、プラスチック容器保存用である眼科用剤。
【選択図】なし
Description
フルオレセインまたはその塩の溶液は微生物に汚染されやすく、防腐剤としてクロロブタノールが使用されているが、クロロブタノールを含む溶液はガラス容器中、冷所で遮光保存する必要がある(例えば、非特許文献1)。これは、クロロブタノールが高温や光により分解するためと、プラスチック容器を透過するためである。さらに、クロロブタノールはpH4.5〜5.5で安定であるのに対し、このpH領域ではフルオレセインが不安定であるため保存中に分解しやすい。
例えば、フルオレセインおよび塩酸オキシブプロカインを含有する眼科用剤は、フルオレセインを含有する注射剤と、塩酸オキシブプロカインおよび塩化ベンザルコニウム(防腐剤)を含有する点眼液とを混合することにより調製できる。しかしながら、これらの溶液を混合した直後から製剤溶液中に塩化ベンザルコニウムの沈殿が析出するという問題点がある。また、調製した製剤は遮光及び冷所で保存する必要があり、さらに、長期間保存する場合にはフルオレセインおよび塩酸オキシブプロカインも徐々に沈殿するという問題点があった。
特許文献1には、フルオレセインを用いる眼科学用組成物として、フルオレセインナトリウムと、ベノキシネート(オキシブプロカイン)等の局所麻酔剤と、防腐剤としてクロロブタノールとを含有する組成物が開示されており、溶液を長期間安定に保存するために錯化剤および可溶化剤としてポリビニルピロリドン(ポビドン)を5〜15%、好ましくは15%配合することが開示されている。
このため、ポビドンの配合量を少なくしても沈殿が析出しない処方が求められていた。
本発明者らは、上記知見に基づき、本発明を完成させるに至った。
(1)下記A)〜E)
A)フルオレセインまたはその塩
B)オキシブプロカインまたはその塩
C)緩衝作用を有する化合物
D)ポビドンおよび/または非イオン界面活性剤
E)ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される1種または2種以上の防腐剤
を含有し、
かつ、下記d1)、d2)またはd3)
d1)ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して15w/v%以上である
d2)ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して15w/v%未満であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
d3)ポビドンを非配合であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
のいずれかの条件を満たし、プラスチック容器保存用であることを特徴とする眼科用剤、
(2)pHが6〜9であることを特徴とする前記(1)に記載の眼科用剤、
(3)C)緩衝作用を有する化合物が、酢酸、リン酸、クエン酸、ホウ酸、酒石酸、トロメタモールおよびこれらの塩からなる群より選択される1種または2種以上である前記(1)または(2)に記載の眼科用剤、
(4)非イオン界面活性剤が、ポリソルベート80である前記(1)〜(3)のいずれか一項に記載の眼科用剤、および、
(5)前記(1)〜(4)のいずれか一項に記載の眼科用剤をプラスチック容器内に収めた眼科用薬、
に関する。
(6)A)フルオレセインまたはその塩、およびB)オキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液に、C)緩衝作用を有する化合物、D)ポビドンおよび/または非イオン界面活性剤、およびE)ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される1種または2種以上の防腐剤を配合することを特徴とするフルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液における沈殿の析出および/または懸濁の発生を抑制する方法、および、
(7)A)フルオレセインまたはその塩、およびB)オキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液に、C)緩衝作用を有する化合物、D)ポビドンおよび/または非イオン界面活性剤、およびE)ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される1種または2種以上の防腐剤を配合し、得られた該A)〜E)を含有する溶液をプラスチック容器内に収める前記(6)に記載の方法、
に関する。
A)フルオレセインまたはその塩
本発明の眼科用剤に用いられるA)フルオレセインまたはその塩としては、眼科用剤に用いることができるものであれば特に限定されない。フルオレセインの塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。好ましくは、フルオレセインのナトリウム塩(フルオレセインナトリウム)である。
本発明におけるB)オキシブプロカインまたはその塩としては、眼科用剤に用いることができるものであれば特に限定されない。オキシブプロカインの塩としては、塩酸塩、硫酸塩が挙げられる。好ましくは、オキシブプロカインの塩酸塩(塩酸オキシブプロカイン)である。
本発明における防腐剤には、ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される1種または2種以上が用いられる。本発明におけるソルビン酸またはその塩としては、眼科用剤に用いることができるものであれば特に限定されない。ソルビン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩が挙げられる。好ましくは、ナトリウム塩(ソルビン酸ナトリウム)、カリウム塩(ソルビン酸カリウム)である。
本発明における防腐剤は、好ましくは、ソルビン酸またはその塩であり、より好ましくはソルビン酸、ソルビン酸カリウム、およびソルビン酸ナトリウムからなる群より選択される1種または2種以上を防腐剤として用いることである。
ポビドンおよび非イオン界面活性剤は、安定化剤として使用される。
本発明におけるポビドン(ポリビニルピロリドン、「PVP」ともいう)は、眼科用剤に用いることができるものであれば特に限定されない。例えば、ポビドンK25、ポビドンK30、ポビドンK90が挙げられる。好ましくはK30である。
この場合、ポビドンの配合量は、眼科用剤全体に対して30w/v%以下であることが好ましい。より好ましくは、眼科用剤全体に対して15〜20w/v%であり、特に好ましくは15〜18w/v%である。また、ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して15w/v%以上である場合、ポビドン以外の安定化剤は特に必要ないが、本発明の効果を奏する限り、非イオン界面活性剤または眼科用剤に使用可能な他の安定化剤を適宜使用してもよい。
本発明の眼科用剤は、さらにC)緩衝作用を有する化合物を含有する。これにより、眼科用剤がより安定なものとなる。この緩衝作用を有する化合物は、眼科用剤に添加した場合に、その緩衝能によって、眼科用剤のpHを5〜10の範囲で、安定に維持できる化合物であることが好ましい。ここで溶液のpHとは、25℃におけるpHである。好ましくは、その緩衝能によって、眼科用剤のpHを6〜9の範囲で、安定に維持できる化合物である。また、溶液調製後、通例1ヶ月以上、好ましくは3ヶ月以上、より好ましくは6ヶ月以上、その緩衝能によって、該溶液のpHを5〜10の範囲で、安定に維持することができる化合物が好ましい。このような化合物は1種又は2種以上用いることができる。
また、C)緩衝作用を有する化合物を水に溶解させて緩衝液を調製し、該緩衝液に上述したA)、B)、D)およびE)を溶解させてもよい。この場合には、C)の化合物を水に溶解させた緩衝液のpHを6〜9としておくことが好ましい。
A)〜E)を溶解させる水は、眼科用剤に使用可能な水であれば特に限定されず、例えば、精製水等を用いることができる。
A)〜E)の混合順序、混合方法等は特に限定されず、公知の調製法により各成分を水または緩衝液に溶解させればよい。
A)フルオレセインまたはその塩
B)オキシブプロカインまたはその塩
C)緩衝作用を有する化合物
D)ポビドンおよび/または非イオン界面活性剤
E)ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される1種または2種以上の防腐剤
を含有し、
調製後にプラスチック容器中、室温かつ非遮光条件で保存した場合に1ヶ月以上溶液中に懸濁や沈殿が生じない眼科用剤も、本発明の1つである。好ましくは、調製後にプラスチック容器中、室温かつ非遮光条件で保存した場合に6ヶ月以上溶液中に懸濁や沈殿が生じないものであることである。
このような眼科用剤としては、上述した眼科用剤が好ましい。すなわち、眼科用剤は、下記d1)、d2)またはd3)
d1)ポビドンの配合量が溶液全体に対して15w/v%以上である
d2)ポビドンの配合量が溶液全体に対して15w/v%未満であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
d3)ポビドンを非配合であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
のいずれかの条件を満たすことが好ましい。A)〜E)及びその好ましい態様は、上述した眼科用剤におけるA)〜E)と同様である。A)〜E)の配合量、眼科用剤の調製方法等も、上述した眼科用剤におけるA)〜E)の配合量等と同じである。
b)オキシブプロカインまたはその塩
c)ポビドン
d)ソルビン酸またはその塩
を含有し、
かつ、下記c1)またはc2)
c1)ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して15w/v%以上である
c2)ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して15w/v%未満であり、さらにe)ポリソルベート80、ポリビニルアルコール、およびエタノールからなる群より選択される1種または2種以上の安定化剤を含有する
のいずれかの条件を満たし、
調製後にプラスチック容器中、室温かつ非遮光条件で保存した場合に1ヶ月以上溶液中に懸濁や沈殿が生じない眼科用剤も、本発明の1つである。好ましくは、調製後にプラスチック容器中、室温かつ非遮光条件で保存した場合に6ヶ月以上溶液中に懸濁や沈殿が生じないものであることである。
このような眼科用剤としては、上述した眼科用剤が挙げられる。
d1)ポビドンの配合量が溶液全体に対して15w/v%以上である
d2)ポビドンの配合量が溶液全体に対して15w/v%未満であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
d3)ポビドンを非配合であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
のいずれかの条件を満たすことが好ましい。A)〜E)の配合量、溶液の調製方法等も、上述した眼科用剤におけるA)〜E)の配合量等と同じである。
オキシブプロカイン塩酸塩0.04gおよびポリビニルピロリドンK30 1.5gを混合し、これに精製水を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム0.025gを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム0.01gを溶解させた。その後、精製水を加えて全量を10mLとした。調製した溶液を製剤1とした。
オキシブプロカイン塩酸塩0.04gおよびポリビニルピロリドンK30 1.5gを混合し、これに精製水を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム0.025gを溶解させ、さらにクロロブタノール0.1gを溶解させた。その後、精製水を加えて全量を10mLとした。調製した溶液を製剤2とした。
オキシブプロカイン塩酸塩0.04gおよびポリビニルピロリドンK30 1.5gを混合し、これに0.05Mリン酸バッファー(pH7.0)を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム0.025gを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム0.01gを溶解させた。その後、0.05Mリン酸バッファー(pH7.0)を加えて全量を10mLとした。調製した溶液を製剤3とした。
オキシブプロカイン塩酸塩0.04g、ポリビニルピロリドンK30 0.5g、ポリソルベート80 0.1gおよび無水エタノール0.8mLを混合し、これに0.05Mリン酸バッファー(pH7.0)を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム0.025gを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム0.01gを溶解させた。その後、0.05Mリン酸バッファー(pH7.0)を加えて全量を10mLとした。調製した溶液を製剤4とした。
オキシブプロカイン塩酸塩0.04g、ポリビニルピロリドンK30 0.5g、ポリソルベート80 0.1gおよび無水エタノール0.8mLを混合し、これに0.05Mリン酸バッファー(pH8.5)を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム0.025gを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム0.01gを溶解させた。その後、0.05Mリン酸バッファー(pH8.5)を加えて全量を10mLとした。調製した溶液を製剤5とした。
オキシブプロカイン塩酸塩0.04g、ポリビニルピロリドンK30 0.5g、ポリソルベート80 0.1gおよびポリビニルアルコール(部分けん化物)0.1gを混合し、これに0.05Mリン酸バッファー(pH7.0)を加えて溶解した後、フルオレセインナトリウム0.025gを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム0.01gを溶解させた。その後、0.05Mリン酸バッファー(pH7.0)を加えて全量を10mLとした。調製した溶液を製剤6とした。
オキシブプロカイン塩酸塩0.04gおよびポリビニルピロリドンK30 0.5gを混合し、これに0.05Mリン酸バッファー(pH7.0)を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム0.025gを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム0.01gを溶解させた。その後、0.05Mリン酸バッファー(pH7.0)を加えて全量を10mLとした。調製した溶液を製剤7とした。
オキシブプロカイン塩酸塩0.04g、ポリビニルピロリドンK30 0.5g、ポリソルベート80 0.1gおよび無水エタノール0.8mLを混合し、これに0.05Mリン酸バッファー(pH5.5)を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム0.025gを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム0.01gを溶解させた。その後、0.05Mリン酸バッファー(pH5.5)を加えて全量を10mLとした。調製した溶液を製剤8とした。
また、製剤および比較製剤は、いずれもプラスチック容器(ポリプロピレン製、無色半透明)中、15〜25℃で非遮光で保存した。
調製後の製剤の性状は、製剤を目視することによって評価を行った。評価基準は以下のとおりである。
良: 製剤調製後、少なくとも30日間澄明であった。
可: 製剤調製後、5日目までに、ごくわずかに懸濁が認められたが、沈殿は認められなかった。
否: 製剤調製後、5日目までに沈殿が発生した。
約40mL程度の精製水に、ポリソルベート80 0.25g、トロメタモール0.303g、クエン酸水和物0.05g、ポリビニルピロリドンK30 1.5g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 0.15g、エデト酸ナトリウム0.005g、およびソルビン酸カリウム0.05gを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩0.2g、およびフルオレセインナトリウム0.125gを溶解させた。その後、塩酸で溶液のpHを7.4に調整し、精製水を加えて全量を50mLとした。調製した溶液を製剤9とした。
約40mL程度の精製水に、ポリソルベート80 0.25g、塩化ナトリウム0.25g、トロメタモール0.303g、クエン酸水和物0.05g、ポリビニルピロリドンK30 1.5g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 0.15g、エデト酸ナトリウム0.005g、およびソルビン酸カリウム0.05gを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩0.2g、およびフルオレセインナトリウム0.125gを溶解させた。その後、塩酸で溶液のpHを7.4に調整し、精製水を加えて全量を50mLとした。調製した溶液を製剤10とした。
約40mL程度の精製水に、ポリソルベート80 0.25g、グリセリン0.85g、トロメタモール0.303g、クエン酸水和物0.05g、ポリビニルピロリドンK30 1.5g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 0.15g、エデト酸ナトリウム0.005g、およびソルビン酸カリウム0.05gを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩0.2g、およびフルオレセインナトリウム0.125gを溶解させた。その後、塩酸で溶液のpHを7.4に調整し、精製水を加えて全量を50mLとした。調製した溶液を製剤11とした。
約40mL程度の精製水に、ポリソルベート80 0.25g、塩化ナトリウム0.25g、トロメタモール0.303g、クエン酸水和物0.05g、ポリビニルピロリドンK30 1.5g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 0.15g、エデト酸ナトリウム0.005g、およびパラオキシ安息香酸メチル0.01gを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩0.2g、およびフルオレセインナトリウム0.125gを溶解させた。その後、塩酸で溶液のpHを7.4に調整し、精製水を加えて全量を50mLとした。調製した溶液を製剤12とした。
約40mL程度の精製水に、ポリソルベート80 0.25g、塩化ナトリウム0.25g、リン酸二水素カリウム0.34g、クエン酸水和物0.05g、ポリビニルピロリドンK30 1.5g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 0.15g、エデト酸ナトリウム0.005g、およびソルビン酸カリウム0.05gを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩0.2g、およびフルオレセインナトリウム0.125gを溶解させた。その後、水酸化ナトリウムで溶液のpHを7.4に調整し、精製水を加えて全量を50mLとした。調製した溶液を製剤13とした。
約40mL程度の精製水に、ポリソルベート80 0.25g、塩化ナトリウム0.25g、トロメタモール0.303g、クエン酸水和物0.05g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 0.15g、エデト酸ナトリウム0.005g、およびソルビン酸カリウム0.05gを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩0.2g、およびフルオレセインナトリウム0.125gを溶解させた。その後、塩酸で溶液のpHを7.4に調整し、精製水を加えて全量を50mLとした。調製した溶液を製剤14とした。
約40mL程度の精製水に、ポリソルベート80 0.25g、塩化ナトリウム0.25g、トロメタモール0.303g、クエン酸水和物0.05g、ポリビニルピロリドンK30 1.5g、エデト酸ナトリウム0.005g、およびソルビン酸カリウム0.05gを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩0.2g、およびフルオレセインナトリウム0.125gを溶解させた。その後、塩酸で溶液のpHを7.4に調整し、精製水を加えて全量を50mLとした。調製した溶液を製剤15とした。
約40mL程度の精製水に、ポリソルベート80 0.25g、塩化ナトリウム0.25g、トロメタモール0.303g、クエン酸水和物0.05g、ポリビニルピロリドンK30 1.5g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 0.15g、およびソルビン酸カリウム0.05gを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩0.2g、およびフルオレセインナトリウム0.125gを溶解させた。その後、塩酸で溶液のpHを7.4に調整し、精製水を加えて全量を50mLとした。調製した溶液を製剤16とした。
約40mL程度の精製水に、ポリソルベート80 0.25g、塩化ナトリウム0.25g、トロメタモール0.303g、ポリビニルピロリドンK30 1.5g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 0.15g、エデト酸ナトリウム0.005g、およびソルビン酸カリウム0.05gを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩0.2g、およびフルオレセインナトリウム0.125gを溶解させた。その後、塩酸で溶液のpHを7.4に調整し、精製水を加えて全量を50mLとした。調製した溶液を製剤17とした。
約40mL程度の精製水に、塩化ナトリウム0.25g、トロメタモール0.303g、クエン酸水和物0.05g、ポリビニルピロリドンK30 1.5g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 0.15g、エデト酸ナトリウム0.005g、およびソルビン酸カリウム0.05gを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩0.2g、およびフルオレセインナトリウム0.125gを溶解させた。その後、塩酸で溶液のpHを7.4に調整し、精製水を加えて全量を50mLとした。調製した溶液を比較製剤1とした。
約40mL程度の精製水に、ポリソルベート80 0.25g、塩化ナトリウム0.25g、ポリビニルピロリドンK30 1.5g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 0.15g、エデト酸ナトリウム0.005g、およびソルビン酸カリウム0.05gを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩0.2g、およびフルオレセインナトリウム0.125gを溶解させた。その後、精製水を加えて全量を50mLとした。調製した溶液を比較製剤2とした。
また、製剤および比較製剤は、いずれもプラスチック容器(ポリプロピレン製、無色半透明)中、15〜25℃で非遮光で保存した。調製後の製剤の性状は、製剤を目視することによって評価を行った。評価基準は、上述した製剤1〜8の評価基準と同じである。
Claims (7)
- 下記A)〜E)
A)フルオレセインまたはその塩
B)オキシブプロカインまたはその塩
C)緩衝作用を有する化合物
D)ポビドンおよび/または非イオン界面活性剤
E)ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される1種または2種以上の防腐剤
を含有し、
かつ、下記d1)、d2)またはd3)
d1)ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して15w/v%以上である
d2)ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して15w/v%未満であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
d3)ポビドンを非配合であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
のいずれかの条件を満たし、プラスチック容器保存用であることを特徴とする眼科用剤。 - pHが6〜9であることを特徴とする請求項1に記載の眼科用剤。
- C)緩衝作用を有する化合物が、酢酸、リン酸、クエン酸、ホウ酸、酒石酸、トロメタモールおよびこれらの塩からなる群より選択される1種または2種以上である請求項1または2に記載の眼科用剤。
- 非イオン界面活性剤が、ポリソルベート80である請求項1〜3のいずれか一項に記載の眼科用剤。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の眼科用剤をプラスチック容器内に収めた眼科用薬。
- A)フルオレセインまたはその塩、およびB)オキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液に、C)緩衝作用を有する化合物、D)ポビドンおよび/または非イオン界面活性剤、およびE)ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される1種または2種以上の防腐剤を配合することを特徴とするフルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液における沈殿の析出および/または懸濁の発生を抑制する方法。
- A)フルオレセインまたはその塩、およびB)オキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液に、C)緩衝作用を有する化合物、D)ポビドンおよび/または非イオン界面活性剤、およびE)ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される1種または2種以上の防腐剤を配合し、得られた該A)〜E)を含有する溶液をプラスチック容器内に収める請求項6に記載の方法。
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