CN112334151A - 包含恩利卡生的制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供恩利卡生的可溶性和/或稳定性得到改善的制剂。在一个方式中,本发明提供如下制剂,其包含:(i)恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物;(ii)含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及(iii)将pH维持在约4.5~约8.5的缓冲剂。另外,本发明还提供用于使用时配制这样的制剂的粉末形态的组合物。
Description
技术领域
本发明涉及包含恩利卡生(Emricasan)或其衍生物作为有效成分的制剂。
背景技术
恩利卡生已知作为广谱胱天蛋白酶抑制剂而具有凋亡抑制等效果。恩利卡生可良好地溶解于乙醇、DMSO等有机溶剂中,但难溶于水,难以用作滴眼剂等溶于水来使用的制剂。然而,期待作为针对各种疾病的制剂的有效性。作为例子,可列举出:作为抑制角膜内皮细胞的疾病之一的Fuchs角膜内皮营养不良(Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy:FECD)。FECD是角膜内皮细胞逐渐减少的疾病,随着加剧而导致失明。目前,对于FECD唯一的治疗方法仅为角膜移植,但由于手术侵袭、供体不足的问题而期望开发出新型治疗方法。恩利卡生在体外对该疾病显示出有效性(专利文献1)。鉴于这些情况,对恩利卡生的水溶性制剂的需求较大。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2017/110094号
发明内容
用于解决问题的方案
本发明人等发现了在溶液中(特别是水溶液中)使能期待药效的浓度的恩利卡生或其衍生物增溶的条件。进而,本发明人等还发现了使恩利卡生或其衍生物在溶液中(特别是水溶液中)稳定化的条件。具体而言,本发明人等发现:对于恩利卡生或其衍生物,通过调节制剂中的增溶剂(例如,表面活化剂)和pH条件,从而使恩利卡生或其衍生物在溶液中的可溶性和/或稳定性最优化。
因此,本发明例如提供以下发明。
(项目1)一种制剂,其包含:
(i)恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物、
(ii)含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂、及
(iii)将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
(项目2)根据项目1所述的制剂,其中,前述缓冲剂将pH维持在约3.5~约8.0。
(项目3)根据上述项目中任一项所述的制剂,其中,前述缓冲剂将pH维持在约4.0~约7.0。
(项目4)根据上述项目中任一项所述的制剂,其中,前述缓冲剂将pH维持在约4.5~约6.5。
(项目5)根据上述项目中任一项所述的制剂,其中,前述表面活性剂以约0.05重量%~约5重量%存在于前述制剂中。
(项目6)根据上述项目中任一项所述的制剂,其中,前述表面活性剂以约0.1重量%~约4重量%存在于前述制剂中。
(项目7)根据上述项目中任一项所述的制剂,其中,前述含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂选自由聚氧亚乙基氢化蓖麻油、聚氧亚乙基蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚氧亚乙基失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧亚乙基-聚氧亚丙基共聚物组成的组。
(项目8)根据上述项目中任一项所述的制剂,其中,前述含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂选自由HCO-20、HCO-40、HCO-60、HCO-80、HCO-100、CO-35、MYS-40、Tween80和泊洛沙姆407组成的组。
(项目9)根据上述项目中任一项所述的制剂,其中,前述恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物以约0.05重量%~约5重量%存在于前述制剂中。
(项目10)根据上述项目中任一项所述的制剂,其中,前述恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物以约0.1重量%~约1重量%存在于前述制剂中。
(项目11)一种制剂,其包含恩利卡生,该制剂包含:
(i)以约0.1重量%~约1重量%存在于前述制剂中的恩利卡生、
(ii)以约0.1重量%~约4重量%存在于该制剂中的表面活性剂且所述表面活性剂选自由HCO-20、HCO-40、HCO-60、HCO-80、HCO-100、CO-35、MYS-40、Tween80和泊洛沙姆407组成的组、及
(iii)将pH维持在约3.0~约8.0的缓冲剂。
(项目12)一种制剂,其包含恩利卡生,该制剂包含:
(i)以约0.1重量%~约1重量%存在于该制剂中的恩利卡生、
(ii)以约0.1重量%~约4重量%存在于该制剂中的HCO-60;及
(iii)将pH维持在约4.0~约7.0的缓冲剂。
(项目13)一种制剂,其包含恩利卡生,该制剂包含:
(i)以约0.1重量%~约1重量%存在于该制剂中的恩利卡生、
(ii)以约0.1重量%~约4重量%存在于该制剂中的Tween80、及
(iii)将pH维持在约4.0~约7.0的缓冲剂。
(项目14)根据上述项目所述的制剂,其中,前述制剂根据需要还包含糖类。
(项目15)根据上述项目所述的制剂,其中,前述糖类选自由甘露糖醇、蔗糖和海藻糖组成的组。
(项目16)根据上述项目中任一项所述的制剂,其中,前述制剂为眼科用制剂。
(项目17)根据项目16所述的制剂,其中,前述制剂是用于治疗或预防角膜内皮的症状、障碍或疾病的制剂。
(项目18)根据上述项目中任一项所述的制剂,其中,前述制剂是滴眼用制剂或用于注射至前房内的制剂。
(项目19)根据上述项目中任一项所述的制剂,其中,前述制剂为水溶液。
(项目20)一种组合物,其特征在于,其包含恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物,且是用于在使用时配制上述项目中任一项所述的制剂的组合物,该组合物为粉末形态,通过复溶用介质而复溶(reconstitution)。
(项目21)根据上述项目中任一项所述的组合物,其中,前述组合物包含:
(i)恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物、
(ii)含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂、及
(iii)将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
(项目22)根据上述项目中任一项所述的组合物,其中,前述复溶用介质包含纯化水、生理盐水、缓冲液或这些任意的组合。
(项目23)根据上述项目中任一项所述的组合物,其中,前述复溶用介质还包含选自由防腐剂、稳定化剂和等渗剂组成的组中的至少一种。
(项目24)根据上述项目中任一项所述的组合物,其中,前述粉末形态为冷冻干燥粉末形态。
(项目25)根据上述项目中任一项所述的组合物,其中,前述复溶用介质包含含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂。
(项目26)根据上述项目中任一项所述的组合物,其中,前述复溶用介质包含将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
(项目27)根据上述项目所述的组合物,其中,前述复溶用介质根据需要还包含糖类。
(项目28)根据上述项目中任一项所述的组合物,其中,前述糖类选自由甘露糖醇、蔗糖和海藻糖组成的组。
(项目29)一种试剂盒,其用于在使用时配制上述项目中任一项所述的制剂,该试剂盒包含:
(i)粉末,其包含:恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物;含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及、将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂;及
(ii)复溶用溶剂。
(项目30)根据上述项目中任一项所述的试剂盒,其中,前述粉末是通过将如下溶液冷冻干燥而得到的粉末,所述溶液包含:恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物;含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及、将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
(项目31)根据上述项目中任一项所述的试剂盒,其中,前述复溶用介质包含纯化水、生理盐水、缓冲液或这些任意的组合。
(项目32)根据上述项目中任一项所述的试剂盒,其中,前述复溶用介质还包含选自由防腐剂、稳定化剂和等渗剂组成的组中的至少一种。
(项目33)一种试剂盒,其用于在使用时配制上述项目中任一项所述的制剂,该试剂盒包含:
(i)恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物的粉末、
(ii)根据需要的、含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂、及
(iii)根据需要的、将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
(项目34)一种试剂盒,其用于在使用时配制上述项目中任一项所述的制剂,该试剂盒包含:
(i)恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物的粉末、及
(ii)复溶用介质,其包含:含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及、将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
(项目35)根据上述项目中任一项所述的试剂盒,其中,前述粉末为冷冻干燥粉末。
(项目36)根据上述项目中任一项所述的试剂盒,其中,前述复溶用介质根据需要还包含糖类。
(项目37)根据上述项目中任一项所述的试剂盒,其中,前述糖类选自由甘露糖醇、蔗糖和海藻糖组成的组。
(项目38)一种方法,其用于在使用时配制上述项目中任一项所述的制剂,所述方法包括如下步骤:
(i)提供如下粉末的步骤,所述粉末包含:恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物;含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及、将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂;以及
(ii)通过复溶用介质将该粉末复溶的步骤。
(项目39)根据上述项目中任一项所述的方法,其中,前述粉末是通过将如下溶液冷冻干燥而得到的粉末,
所述溶液包含:恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物;含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及、将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
(项目40)根据上述项目中任一项所述的方法,其中,前述复溶用介质包含纯化水、生理盐水、缓冲液或这些任意的组合。
(项目41)根据上述项目中任一项所述的方法,其中,前述复溶用介质还包含选自由防腐剂、稳定化剂和等渗剂组成的组中的至少一种。
(项目42)一种方法,其用于在使用时配制上述项目中任一项所述的制剂,所述方法包括如下步骤:
(i)提供恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物的粉末的步骤、及
(ii)通过复溶用介质将该粉末复溶的步骤,所述复溶用介质包含:含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及、将pH维持在约6.0~约8.5的缓冲剂。
(项目43)根据上述项目中任一项所述的方法,其中,前述粉末为冷冻干燥粉末。
(项目44)根据上述项目中任一项所述的方法,其中,前述复溶用溶剂根据需要还包含糖类。
(项目45)根据上述项目中任一项所述的方法,其中,前述糖类选自由甘露糖醇、蔗糖和海藻糖组成的组。
(项目46)一种介质或溶液,其用于复溶恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物的冷冻干燥粉末、或者用于溶解恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物的晶体或其粉末,
该介质或溶液包含:
(i)溶剂、
(ii)含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂、及
(iii)将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
(项目47)根据上述项目中任一项所述的介质或溶液,其中,前述介质或溶液根据需要还包含糖类。
(项目48)根据上述项目中任一项所述的介质或溶液,其中,前述糖类选自由甘露糖醇、蔗糖和海藻糖组成的组。
(项目49)一种能通过该被检体中的恩利卡生进行治疗和/或预防的疾病、障碍或症状的治疗和/或用于治疗能通过该被检体中的恩利卡生进行治疗和/或预防的疾病、障碍或症状的方法,其包括向需要其的被检体给予有效量的包含恩利卡生的制剂的工序,
所述该制剂包含:
(i)恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物、
(ii)含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂、及
(iii)将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
(项目50)根据项目49所述的方法,其还包括项目2~19中的一个或多个所述的特征。
(项目51)一种能通过被检体中的恩利卡生进行治疗和/或预防的疾病、障碍或症状的治疗和/或用于治疗能通过被检体中的恩利卡生进行治疗和/或预防的疾病、障碍或症状的方法,该方法包括如下步骤:
a)通过复溶用介质使粉末形态的组合物复溶的工序,所述粉末形态的组合物包含:恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物;
b)将包含通过该复溶而配制的恩利卡生的制剂的有效量向需要其的被检体给予的工序,该制剂包含:
(i)恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物、
(ii)含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂、及
(iii)将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
(项目52)根据项目51所述的方法,其还包括项目21~28中的一个或多个所述的特征。
(项目53)根据项目51或52所述的方法,其中,前述使用时配制使用具有项目29~37中的任一个或多个所述的特征的试剂盒来进行。
(项目54)根据项目51~53中任一项所述的方法,其中,前述使用时配制使用具有项目38~45中的任一个或多个所述的特征的工序来实施。
(项目55)能通过恩利卡生进行治疗和/或预防的疾病、障碍或症状的治疗和/或用于治疗能通过恩利卡生进行治疗和/或预防的疾病、障碍或症状的制剂,该制剂包含:
(i)恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物、
(ii)含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂、及
(iii)将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
(项目56)根据项目55所述的制剂,其还包括项目2~19中的一个或多个所述的特征。
本发明中,除了明示的组合之外,还可进一步组合上述一个或多个特征来提供。需要说明的是,本领域技术人员根据需要阅读并理解以下的详细说明,则可认识到本发明的进一步的实施方式和优点。
发明的效果
本发明的制剂具有特定的条件,能够将恩利卡生或其衍生物在制剂中的可溶性和/或稳定性最优化。
附图说明
图1示出各种pH下的表面活性剂(Tween80、HCO-60、MYS-40)对恩利卡生的溶解性的影响。
图2示出低pH下的表面活性剂(HCO-100、HCO-60、HCO-40、HCO-20、HCO-20、MYS-40、Poloxamer407)对恩利卡生的溶解性的影响。
图3示出使用了HCO-60的恩利卡生的稳定性的图。纵轴表示将刚配制恩利卡生溶液后的恩利卡生量设为100时的恩利卡生的残留量的比例,横轴表示配制恩利卡生溶液后的保存期间。保存分别以4℃进行,以pH分别为pH6、pH6.5、pH7和pH8的方式配制了恩利卡生溶液。
图4示出使用了Tween80的恩利卡生的稳定性的图。纵轴表示将刚配制恩利卡生溶液后的恩利卡生量设为100时的恩利卡生的残留量的比例,横轴表示配制恩利卡生溶液后的保存期间。保存分别以4℃进行,以pH分别为pH6、pH6.5、pH7和pH8的方式配制了恩利卡生溶液。
图5示出在酸性区域下的使用了Tween80的恩利卡生的稳定性的图。纵轴表示将刚配制恩利卡生溶液后的恩利卡生量设为100时的恩利卡生的残留量的比例,横轴表示配制恩利卡生溶液后的保存期间。保存分别在4℃和25℃下进行,以pH分别成为pH4.5和pH5.5的方式配制了恩利卡生溶液。
图6示出恩利卡生滴眼液的冷冻干燥试验的结果。左边的照片表示恩利卡生滴眼液的冷冻干燥物,右边的照片表示将恩利卡生滴眼液的冷冻干燥物溶解于水中的溶液。
图7示出恩利卡生滴眼液的冷冻干燥粉末的稳定性的图。纵轴表示将刚配制恩利卡生溶液后的恩利卡生量设为100时的恩利卡生的残留量的比例,横轴表示配制恩利卡生溶液后的保存期间。保存分别在4℃、25℃和在37℃下进行。
具体实施方式
以下,对本发明进行说明。在整个本说明书中,只要没有特别声明,则单数形式的表示应理解为还包括其复数形式的概念。因此,只要没有特别声明,则单数形式的冠词(例如,英语的情况“a”,“an”,“the”等)应理解为还包括其复数形式的概念。另外,只要没有特别声明,则本说明书中使用的术语应理解为以该领域中通常使用的含义来使用。因此,只要没有另行定义,则本说明书中使用的所有专业术语和科学技术术语具有与本发明所属领域的本领域技术人员通常理解的相同含义。在出现矛盾时,则优先本说明书(包括定义)。
(定义)
本说明书中,“约”是指紧接着约的值的±10%。
本说明书中“胱天蛋白酶”是指:以半胱氨酸为活性中心、在天冬氨酸的C末端侧使肽键水解的内肽酶的总称。已知胱天蛋白酶在细胞因子(白细胞介素1β等)的加工中发挥作用,参与程序性细胞死的执行、炎症反应。所有的胱天蛋白酶被翻译为酶前体,活化是通过其自身或基于其它胱天蛋白酶的降解而被活化的,以级联形式发挥作用。胱天蛋白酶按照其被发现的顺序赋予了编号,迄今为止已知哺乳类中胱天蛋白酶1至胱天蛋白酶14。在人的细胞中发现了10种左右。例如,胱天蛋白酶1是通过细胞因子的处理而发挥诱发炎症的作用,胱天蛋白酶3直接参与程序性细胞死的执行,胱天蛋白酶8位于级联的上游,负责程序性细胞死的信号传递。
本说明书中,“胱天蛋白酶抑制剂”是指抑制任意的胱天蛋白酶的信号传递的任意的试剂。因此,胱天蛋白酶抑制剂是能够抑制胱天蛋白酶家族中的任意1个或多个的化合物。恩利卡生是能够抑制所有的胱天蛋白酶的广谱(pan)胱天蛋白酶抑制剂。
本说明书中“iFECD”(immortalized Fuchs’endothelial corneal dystrophy)是Fuchs角膜内皮营养不良的永生化细胞的简称。
本说明书中“HCEC”(human corneal endothelial cells)是人角膜内皮细胞的简称。“iHCEC”是永生化(immortalized)人角膜内皮细胞的简称。
本说明书中,“衍生物”是指:其核心结构与母体化合物的核心结构相同或近似,但具有不同的官能团或附加的官能团等化学修饰的化合物。衍生物具有与母体化合物相同或类似的生物学活性。
本说明书中,“药学上允许的盐”是指:相对非毒性的、本发明的化合物的盐(例如,酸式盐、碱式盐等)。这些盐可以通过如下方式制备:在化合物的最终的分离和纯化过程中暂时或以其游离碱型形式纯化的化合物分别与适合的有机或无机的酸反应、以及将由此形成的盐分离,从而制备。
作为本发明的化合物的药学上允许的碱式盐,例如可列举出:钠盐、钾盐等碱金属盐;钙盐、镁盐等碱土金属盐;铵盐;三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、葡胺盐、二乙醇胺盐或乙二胺盐等脂肪族胺盐;N,N-二苄基乙二胺、苯乙苄胺盐等芳烷基胺盐;吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐、异喹啉盐等杂环芳香族胺盐;四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐、四丁基铵盐等季铵盐;精氨酸盐、赖氨酸盐等碱性氨基酸盐等。
作为本发明的化合物的药学上允许的酸式盐,例如可列举出:盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐等无机酸盐;乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐;甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐;天冬氨酸盐、谷氨酸盐等酸性氨基酸等。
本说明书中,“溶剂化物”是指本发明的化合物或其药学上允许的盐的溶剂化物,例如包括与有机溶剂的溶剂化物(例如,醇(乙醇等)合物)、水合物等。形成水合物时,还可以与任意数量的水分子配位。作为水合物,可以列举出:一水合物、二水合物等。
本说明书中,“表面活性剂”是指:在分子内具有亲水性部分和疏水性部分、且具有溶解于液体中而使表面张力显著降低的作用的物质。本说明书中,“非离子性表面活性剂”是指在溶解于水中时不会电离成离子的表面活性剂。作为“含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂”,可以列举出:聚氧亚乙基氢化蓖麻油、聚氧亚乙基蓖麻油、聚氧亚乙基脂肪酸酯、聚氧亚乙基失水山梨醇脂肪酸酯和泊洛沙姆,不限定于这些。
本说明书中,“聚氧亚乙基氢化蓖麻油”是指在氢化(加氢)蓖麻油中加成聚合有聚氧亚乙基的化合物,具有以下的结构。
式中,l、m、n、x、y和z的总计通常为5~120,但不限定于这些。例如,将l、m、n、x、y和z的总计为20的聚亚乙基氢化蓖麻油称为聚亚乙基氢化蓖麻油-20(HCO-20)。作为聚氧亚乙基氢化蓖麻油,例如可以列举出:HCO-20、HCO-40、HCO-60、HCO-80和HCO-100,不限定于这些。
本说明书中,“聚氧亚乙基蓖麻油”是指在未经氢化(加氢)的蓖麻油中加成聚合有聚氧亚乙基的化合物。例如可以列举出:CO-3、CO-10和CO-35,不限定于这些。
本说明书中“聚氧亚乙基脂肪酸酯”具有下述的结构:
RCOO-(CH2CH2O)nH
式中,R是碳数通常为12~18的烷基或碳数通常为12~18的烯基,该烷基和烯基可以为直链或支链,n通常为10~70,但不限定于这些。具体而言,例如可列举出:聚乙二醇-10单月桂酸酯(MYL-10;n=10)、聚乙二醇-10单硬脂酸酯(MYS-10;n=10)、聚乙二醇-25单硬脂酸酯(MYS-25;n=25)、聚乙二醇-40单硬脂酸酯(MYS-40;n=40)、聚乙二醇-55单硬脂酸酯(MYS-55;n=55),不限定于这些。
本说明书中“聚氧亚乙基失水山梨醇脂肪酸酯”是具有以下的结构的物质。
式中,R是碳数通常为12~18的烷基、碳数通常为12~18的烯基或碳数通常为12~18的炔基,该烷基、烯基和炔基可以为直链或支链,k、l、m和n的总计通常为20,但不限定于这些。具体而言,例如可列举出:聚山梨醇酯80(聚氧亚乙基失水山梨醇单油酸酯)(也称为Tween80)、聚山梨醇酯60(聚氧亚乙基失水山梨醇单硬脂酸酯)(也称为Tween60)、聚山梨醇酯40(聚氧亚乙基失水山梨醇单棕榈酸酯)(也称为Tween40)、聚氧亚乙基单月桂酸酯、聚亚乙基失水山梨醇三油酸酯、聚山梨醇酯65(聚氧亚乙基失水山梨醇三硬脂酸酯)(也称为Tween65),不限定于这些。
本说明书中,“泊洛沙姆”是指聚氧亚乙基-聚氧亚丙基嵌段共聚物,通常分子量为约2000~约15000道尔顿的范围,具有以下的通式
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
(式中,根据特定的等级,a约为10~约150,表示聚氧亚乙基的重复单元的嵌段(以下,称为PEO部分),b约为20~约60,表示聚氧亚丙基的重复单元的嵌段(以下,称为PPO部分)。)。作为具体的泊洛沙姆,例如可列举出:表1所示的泊洛沙姆124、泊洛沙姆188(PLURONIC F68)、泊洛沙姆237(PLURONIC F87)、泊洛沙姆338(PLURONIC F108)、泊洛沙姆407(PLURONIC F127)和这些泊洛沙姆的混合物。
[表1]
泊洛沙姆 | a | b |
124 | 12 | 20 |
188 | 80 | 27 |
237 | 64 | 37 |
338 | 141 | 44 |
407 | 101 | 56 |
本说明书中,“缓冲剂”是指:在添加于某种溶液中时,该溶液是显示出从规定的pH几乎不发生变化或完全不发生变化的能力的1种或多种化合物或溶解有该化合物的水溶液。作为缓冲剂,例如可以列举出:磷酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、硼酸缓冲剂、碳酸缓冲剂、乙酸缓冲剂、酒石酸缓冲剂、氨基羧酸缓冲剂、氨丁三醇等,不限定于这些。
本说明书中,“角膜内皮的症状、障碍或疾病”是在角膜内皮中产生的任意的症状、障碍或疾病。例如,作为角膜内皮的症状、障碍或疾病,可列举出:Fuchs角膜内皮营养不良(Fuchs'endothelial corneal dystrophy)、角膜移植后障碍(post-corneal transplantdisorder)、角膜内皮炎(corneal endotheliitis)、外伤(trauma)、眼科手术后的障碍(post-ophthalmic surgery disorder)、眼科激光手术后的障碍(post-ophthalmic lasersurgery disorder)、年龄增长、后部多形性角膜营养不良症(PPD:posteriorpolymorphous dystrophy)、先天性遗传角膜内皮营养不良症(CHED:congenitalhereditary endothelial dystrophy)和特发性角膜内皮障碍(idiopathic cornealendothelial disorder)等,但不限定于这些。
本说明书中,“在使用时配制”是指:在即将向被检体给予恩利卡生之前,将包含恩利卡生的冷冻干燥粉末溶解于复溶用介质(例如,包含纯化水、生理盐水或其它成分在内的复溶用的溶液等)中,配制适于包含恩利卡生的给药的制剂。另外,“在使用时配制”可以指每次给予恩利卡生时在即将给药之前进行配制,还可以指配制制剂后,在短期内(例如,数天、数周)在室温、冷的地方或冰箱中保存而使用的情况的即将进行最初给药之前的制剂的配制。因此,在使用时配制还可理解为每次给药时用完的情况、及在短期内保存所配制的制剂并重复使用的情况。本说明书中,将在使用时配制用途中所配制的制剂称为使用时配制制剂。
本说明书中“被检体”是指本发明的制剂的给药对象,作为被检体,可列举出:哺乳动物(例如,人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、牛、马、羊、猴等),优选灵长类,特别优选人。
本说明书中,“复溶”是指通过在冷冻干燥粉末等干燥粉末中添加水或溶液,从而将干燥状态恢复成液体状态。
本说明书中“复溶用介质”是指用于加入冷冻干燥粉末等干燥粉末中而制成液体状态的溶液,可列举出:纯化水(例如,灭菌纯化水)、生理盐水、缓冲剂或药学上允许的用于复溶的任意的无菌的溶液或这些任意的组合。除了上述之外,作为本发明中可以使用的复溶用介质,包括缓冲剂、表面活性剂、防腐剂等。为了防止二次污染而可以包含防腐剂。作为可作为复溶用介质而包含的表面活性剂,例如可以列举出:含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂,但不限定于此,可以利用本说明书中公开的任意的表面活性剂,作为缓冲剂,可以使用本说明书中公开的任意的缓冲剂,但可以优选使用例如将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。作为防腐剂,例如可以列举出:苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸盐、苄醇、葡萄糖酸洗必泰等制剂(例如,眼科用制剂)中通用的防腐剂,不限定于这些。复溶用介质也称为复溶溶液。或者,还有时将这些术语简称为介质或溶液。
本说明书中,“试剂盒”是指:通常分为2个以上的分区来提供应提供的部分(例如,检测药、诊断药、治疗药、抗体、标记、说明书等)的单元。为了稳定性等,在目的在于提供优选不以混合的形式提供而在即将使用前进行混合来使用的组合物时,优选该试剂盒的方式。或者,在提供溶液状态下不稳定的化合物时,在即将使用前需要将冷冻干燥的粉末溶解于适合的溶剂中进行使用时配制的情况,优选试剂盒的方式。这样的试剂盒优选具备记载有如何使用所提供的部分(例如,检测药、诊断药、治疗药)或如何处理试剂的指示书或说明书是有利的。
(优选的实施方式的说明)
以下记载优选的实施方式的说明,但该实施方式是本发明的示例,应理解为本发明的范围不限定于这样的优选的实施方式。应理解为本领域技术人员参考以下那样的优选的实施例能够容易地进行在本发明的范围内的改变、变更等。对于这些实施方式,本领域技术人员可以适宜组合任意的实施方式。
(制剂)
一个方式中,本发明提供制剂,所述制剂包含:(i)恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物;(ii)含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及(iii)将pH维持在约4.5~约8.5的缓冲剂。
在一些实施方式中,缓冲剂可以为将pH维持在约3.0~约8.5、约3.5~约8.0、约3.5~约7.5、约3.5~约7.0、约3.5~约6.5、约3.5~约6.0、约4.0~约7.0、约4.0~约6.5、约4.0~约6.0、约4.0~约5.5、约4.0~约5.0、约4.5~约5.0、约4.5~约5.5、约4.5~约6.0、约4.5~约6.5、约4.5~约7.0、约4.5~7.5、约4.5~8.0、约5.0~约5.5、约5.0~约6.0、约5.0~约6.5、约5.0~约7.0、约5.0~约7.5、约5.0~约7.5、约5.0~约8.0、约5.0~约8.5、约5.5~约6.0、约5.5~约6.5、约5.5~约7.0、约5.5~约7.5、约5.5~约8.0、约5.5~约8.5、约6.0~约6.5、约6.0~约7.0、约6.0~约7.5、约6.0~约8.0、约6.0~约8.5、约6.5~约7.0、约6.5~约7.5、约6.5~约8.0、约6.5~约8.5、约7.0~约7.5、约7.0~约8.0、约7.0~约8.5、约7.5~约8.0、约7.5~约8.5或约8.0~约8.5的缓冲剂。
在特定的实施方式中,缓冲剂可以为维持在约6.0~约8.0、约6.0~约7.0或约6.0~约6.5的缓冲剂。在其它优选的实施方式中,缓冲剂是维持在约3.5~约8.0、约4.0~约7.0、约4.0~约6.0或约4.5~约7.0的缓冲剂。在具体的实施方式中,缓冲剂可以为将pH维持在约3.0、约3.5、约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0、约7.5、约8.0或约8.5的缓冲液。
因此,在一些实施方式中,本发明的制剂的pH可以为约3.0~约8.5、约3.5~约8.0、约3.5~约7.5、约3.5~约7.0、约3.5~约6.5、约3.5~约6.0、约4.0~约7.0、约4.0~约6.5、约4.0~约6.0、约4.0~约5.5、约4.0~约5.0、约4.5~约5.0、约4.5~约5.5、约4.5~约6.0、约4.5~约6.5、约4.5~约7.0、约4.5~7.5、约4.5~8.0、约5.0~约5.5、约5.0~约6.0、约5.0~约6.5、约5.0~约7.0、约5.0~约7.5、约5.0~约7.5、约5.0~约8.0、约5.0~约8.5、约5.5~约6.0、约5.5~约6.5、约5.5~约7.0、约5.5~约7.5、约5.5~约8.0、约5.5~约8.5、约6.0~约6.5、约6.0~约7.0、约6.0~约7.5、约6.0~约8.0、约6.0~约8.5、约6.5~约7.0、约6.5~约7.5、约6.5~约8.0、约6.5~约8.5、约7.0~约7.5、约7.0~约8.0、约7.0~约8.5、约7.5~约8.0、约7.5~约8.5或约8.0~约8.5。在具体的实施方式中,对于本发明的制剂的pH,pH可以为约3.0、约3.5、约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0、约7.5、约8.0或约8.5。作为本领域技术人员,可以使用上述缓冲剂来适宜调节本发明的制剂的pH。
最终的制剂的pH只要包含在上述pH的范围内,就可以组合使用不同的缓冲剂,冷冻干燥时的溶液中包含的缓冲剂(如果有的话)与复溶用溶剂中包含的缓冲剂(如果有的话)可以不同,冷冻干燥时的溶液或复溶用溶剂中可以包含多种不同的缓冲剂。
若考虑恩利卡生的溶解度,则优选中性附近的pH(约4.0~约8.0、约5.0~约7.0、优选为约6.0),若考虑恩利卡生的稳定性,则优选酸性侧的pH(约3.5~约5.5、优选为约4.5)。若考虑恩利卡生的稳定性,则优选通过冷冻干燥来配制恩利卡生。酸性侧的pH与中性附近的pH相比,恩利卡生的溶解度降低,但至少溶解超过有效浓度(即,在使用角膜内皮营养不良的永生化细胞(iFECD)的体外试验(国际公开第2017/110094号)中显示出药理活性的浓度10μmol/L的100倍以上)的约0.1重量%的恩利卡生。
对于使用时配制制剂,从稳定性的观点出发,可以在酸性侧(约3.5~约5.5、优选为约4.5)的pH下短期间保存,可以在给药时调节为中性侧的pH(约4.0~约8.0、约5.0~约7.0,优选调节为约6.0)。
在一些实施方式中,在本发明的制剂中可以存在约为0.05重量%~约5重量%、约0.1重量%~约5重量%、优选为约0.1重量%~约4重量%、更优选为约0.1重量%~约2重量%的表面活性剂。
在一些实施方式中,作为含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂,可列举出:聚氧亚乙基氢化蓖麻油、聚氧亚乙基蓖麻油、聚氧亚乙基脂肪酸酯(例如,聚乙二醇单硬脂酸酯)、聚氧亚乙基失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧亚乙基-聚氧亚丙基共聚物(泊洛沙姆),不限定于这些。
作为聚氧亚乙基氢化蓖麻油,例如可以列举出:HCO-20、HCO-40、HCO-60、HCO-80和HCO-100,不限定于这些。在优选的实施方式中,聚氧亚乙基氢化蓖麻油为HCO-60。
作为聚氧亚乙基蓖麻油,例如可以列举出:CO-3、CO-10和CO-35,不限定于这些。在优选的实施方式中,聚氧亚乙基氢化蓖麻油为CO-35。
作为聚氧亚乙基脂肪酸酯,可列举出:聚乙二醇-10单月桂酸酯(MYL-10)、聚乙二醇-10单硬脂酸酯(MYS-10)、聚乙二醇-25单硬脂酸酯(MYS-25)、聚乙二醇-40单硬脂酸酯(MYS-40)和聚乙二醇-55单硬脂酸酯(MYS-55),不限定于这些。在优选的实施方式中,聚氧亚乙基脂肪酸酯为MYS-40。
作为聚氧亚乙基失水山梨醇脂肪酸酯,可列举出:聚山梨醇酯80(Tween80)、聚山梨醇酯60(Tween60)、聚山梨醇酯40(Tween40)、聚氧亚乙基单月桂酸酯、聚亚乙基失水山梨醇三油酸酯和聚山梨醇酯65(Tween65),不限定于这些。在优选的实施方式中,聚氧亚乙基失水山梨醇脂肪酸酯为聚山梨醇酯80(Tween80)。
作为聚氧亚乙基-聚氧亚丙基共聚物(泊洛沙姆),可以列举出:泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407,不限定于这些。在优选的实施方式中,聚氧亚乙基-聚氧亚丙基共聚物(泊洛沙姆)为泊洛沙姆407。
在一些实施方式中,在制剂中可以存在约为0.05重量%~约5重量%、约0.1重量%~约2重量%、优选为约0.1重量%~约1重量%、更优选为约0.1重量%~约0.5重量%的恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物。
在优选的一个方式中,本发明提供如下制剂,其包含恩利卡生,该制剂包含:
(i)以约0.1重量%~约1重量%存在于前述制剂中的恩利卡生;(ii)表面活性剂,其选自由HCO-20、HCO-40、HCO-60、HCO-80、HCO-100、CO-35、MYS-40、Tween80和泊洛沙姆407组成的组,且以约0.1重量%~约4重量%存在于该制剂中;及(iii)将pH维持在约3.0~约8.0、优选维持在约4.0~约7.0的缓冲剂。
在优选的另一方式中,本发明提供如下制剂,其包含恩利卡生,该制剂包含:(i)以约0.1重量%~约1重量%存在于前述制剂中的恩利卡生;(ii)以约0.1重量%~约4重量%存在于该制剂中的HCO-60;及(iii)将pH维持在约4.0~约7.0的缓冲剂。
在优选的另一方式中,本发明提供如下制剂,其包含恩利卡生,该制剂包含:(i)以约0.1重量%~约1重量%存在于前述制剂中的恩利卡生;(ii)以约0.1重量%~约4重量%存在于该制剂中的Tween80、及(iii)将pH维持在约4.0~约7.0的缓冲剂。
本发明的制剂可以根据需要进一步包含制剂(例如,滴眼剂等眼科用制剂)中通常使用的防腐剂、稳定化剂、等渗剂、pH调节剂、冷冻干燥辅助剂等试剂。
在一些实施方式中,本发明的制剂为眼科用制剂。在特定的实施方式中,本发明的制剂可以为用于治疗或预防角膜内皮的角膜内皮的症状、障碍或疾病的制剂。特别是,本发明的制剂中包含的恩利卡生对于起因于转化生长因子-β(TGF-β)的角膜内皮的症状、障碍或疾病是非常有效的(通过参照组入本说明书中的国际公开第2017/110094号),例如可以列举出:角膜内皮中的Fuchs角膜内皮营养不良、角膜移植后障碍、角膜内皮炎、外伤、眼科手术后的障碍、眼科激光手术后的障碍、年龄增长、后部多形性角膜营养不良症(PPD:posterior polymorphous dystrophy)、先天性遗传角膜内皮营养不良症(CHED:congenital hereditary endothelial dystrophy)和特发性角膜内皮障碍等,不限定于这些。
在一些实施方式中,作为本发明的制剂的利用方法,例如可以列举出滴眼剂,不限定于此,还可以列举出:向前房内的注射、向缓释剂中的浸渗、结膜下注射、全身给药(内服、静脉注射)等给药方法。
本发明的制剂的方式可以为粉末、固体或液体中任意的形态,但优选为液体,特别优选为水溶液的形态。
本发明的制剂可以根据需要进一步包含甘露糖醇、蔗糖和海藻糖等糖类。
在另一方式中,本发明提供能通过恩利卡生进行治疗和/或预防的疾病、障碍或症状的治疗和/或用于治疗能通过恩利卡生进行治疗和/或预防的疾病、障碍或症状的制剂。该制剂包含:(i)恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物;(ii)含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及(iii)将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
(保存方法)
在长期保存本发明的制剂的情况下,优选以经脱水的状态(例如,粉末形态、特别是冷冻干燥粉末形态)保存。为了恩利卡生的稳定性,本发明的制剂可以在约4℃~约25℃下保存。在特定的实施方式中,以溶液的形式保存制剂的情况下,优选在低温(约4℃)下保存,更优选将溶液的pH维持在酸性侧(pH约3.0~约5.5)来保存制剂。
因此,在本发明的另一方式中,本发明提供用于保存恩利卡生的方法,其特征在于,以经脱水的状态(例如,粉末形态、特别是冷冻干燥粉末形态)保存恩利卡生。进而在另一方式中,本发明提供以溶液状态保存恩利卡生的方法,其特征在于,以维持在低温(约4℃)且酸性侧的pH(pH约4.5~约5.5)的方式保存溶液。在优选的实施方式中,以维持在约4℃且pH约4.5的方式保存溶液状态的制剂。
(用于在使用时配制的组合物)
证实了恩利卡生在溶液中非常不稳定,但冷冻干燥形态时非常稳定。另外,证实了即使在恩利卡生的冷冻干燥粉末的复溶后,在特定的条件下也能使其相对稳定化。如此,通过包含恩利卡生的冷冻干燥粉末的本发明的用于在使用时配制的组合物,可以稳定地提供恩利卡生的制剂。因此,在本发明的另一方式中,本发明提供如下组合物,其特征在于,以粉末形态(例如,冷冻干燥粉末形态)包含恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物,通过溶解于复溶用介质(例如,纯化水、生理盐水、缓冲液或这些任意的组合)中而配制。本发明的组合物可以根据需要进一步包含防腐剂、稳定化剂、等渗剂、pH调节剂、冷冻干燥辅助剂等试剂。
在优选的实施方式中,本发明的组合物包含:(i)恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物;(ii)含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及、(iii)将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。在优选的实施方式中,本发明中使用的复溶用介质例如是纯化水、生理盐水、缓冲剂或这些任意的组合,本发明的组合物通过溶解于这些复溶用介质中而配制。
在一个实施方式中,复溶用介质可以包含含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂。在其它实施方式中,复溶用介质可以包含将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。作为复溶用介质优选的pH可以与本说明书中其它位置记载的缓冲剂的pH的优选的数值相同,例如可以为pH约4.0~约7.0(例如,约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0等)。在进行复溶时,可以优选为接近泪液的pH,因此可以采用的pH可以为中性附近(例如,pH约6.0~约8.0)。
冷冻干燥时(即将冷冻干燥之前的溶液)的pH与复溶用介质的pH可以不同,从稳定性的观点出发,冷冻干燥时的pH可以为酸性侧(pH约3.5~约5.5、优选为约4.5),在进行复溶时,可以为溶解性和/或适于给药的中性的pH(约4.0~约8.0、优选为约6.0)。
复溶用溶剂可以根据需要进一步包含防腐剂、稳定化剂、等渗剂、pH调节剂等试剂。
本发明中使用的复溶用介质可以根据需要进一步包含甘露糖醇、蔗糖和海藻糖等糖类。
(试剂盒)
另一方式中,本发明提供如下试剂盒,其用于使用时配制上述制剂,该试剂盒包含:(i)恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物的粉末(例如,冷冻干燥粉末);(ii)根据需要的、含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及、(iii)根据需要的、将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。此处可以采用的pH可以与本说明书中其它位置中记载的缓冲剂的pH的优选的数值相同,例如可以为pH约4.0~约7.0(例如,约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0等)。
在一些实施方式中,本发明的试剂盒可以包含或不包含含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂、和/或缓冲剂,本发明的试剂盒的使用者可以从其他提供者获得含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂、和/或缓冲剂。在一些实施方式中,本发明的试剂盒可以包含使用说明书。
在进一步的方式中,提供如下试剂盒,其用于使用时配制上述制剂,该试剂盒包含:(i)恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物的粉末(例如,冷冻干燥粉末);(ii)根据需要的复溶用介质,其包含含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂、及将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。此处可以采用的pH可以与本说明书中其它位置中记载的缓冲剂的pH的优选的数值相同,例如可以为pH约4.0~约7.0(例如,约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0等)。在进行复溶时,可以优选为接近泪液的pH,因此可以采用的pH可以为中性附近(例如,pH约6.0~约8.0)。
(在使用时配制方法)
在另一方式中,本发明提供用于在使用时配制上述制剂的方法,所述方法包括如下步骤:(i)提供如下粉末的步骤,所述粉末包含:恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物;含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂;以及(ii)通过复溶用介质将该粉末复溶的步骤。在一些实施方式中,粉末可以为通过将如下溶液冷冻干燥而得到的粉末,所述溶液包含:恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物;含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
在另一方式中,本发明提供用于在使用时配制上述制剂的方法,其包括如下步骤:(i)提供恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物的粉末(例如,冷冻干燥粉末)的步骤;以及(ii)通过复溶用介质将该粉末复溶的步骤,所述复溶用介质包含含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。此处可以采用的pH可以与本说明书中其它位置中记载的缓冲剂的pH的优选的数值相同,例如可以为pH约4.0~约7.0(例如,约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0等)。
冷冻干燥时(即将进行冷冻干燥之前的溶液)的pH可以与复溶用介质的pH不同,从稳定性的观点出发,冷冻干燥时的pH可以为酸性(pH约3.5~约5.5、优选为约4.5),在进行复溶时,可以为溶解性和/或适于给药的中性的pH(约4.0~约8.0、优选为约6.0)。
(复溶用溶液)
在另一方式中,本发明提供用于复溶恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物的冷冻干燥粉末的溶液,该组合物包含:(i)溶剂;(ii)含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及(iii)将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
在一些实施方式中,溶剂选自由纯化水、生理盐水或这些任意的组合组成的组。此处可以采用的pH可以与本说明书中其它位置中记载的缓冲剂的pH的优选的数值相同,例如可以为pH约4.0~约7.0(例如,约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0等)。在进行复溶时,可以优选为接近泪液的pH,因此可以采用的pH可以为中性附近(例如,pH约6.0~约8.0)。
冷冻干燥时(即将进行冷冻干燥之前的溶液)的pH可以与复溶用介质的pH不同,从稳定性的观点出发,冷冻干燥时的pH可以为酸性侧(pH约3.5~约5.5、优选为约4.5),在进行复溶时,可以为溶解性和/或适于给药的中性的pH(约4.0~约8.0、优选为约6.0)。
(溶解用溶液)
在另一方式中,本发明提供用于溶解恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物的晶体或其粉末的溶液,该组合物包含:(i)溶剂;(ii)含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及(iii)将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。此处可以采用的pH可以与本说明书中其它位置中记载的缓冲剂的pH的优选的数值相同,例如可以为pH约4.0~约7.0(例如,约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0等)。在进行复溶时,可以优选为接近泪液的pH,因此可以采用的pH可以为中性附近(例如,pH约6.0~约8.0)。
冷冻干燥时(即将进行冷冻干燥之前的溶液)的pH可以与溶解用溶液的pH不同,从稳定性的观点出发,冷冻干燥时的pH可以为酸性侧(pH约3.5~约5.5、优选为约4.5),溶解时可以为溶解性和/或适于给药的中性的pH(约4.0~约8.0、优选为约6.0)。
在一些实施方式中,溶剂选自由纯化水、生理盐水或这些任意的组合组成的组。
本发明的溶液可以根据需要进一步包含防腐剂、稳定化剂、等渗剂、pH调节剂等试剂。
(治疗和预防)
其它方式中,可以提供治疗或预防角膜内皮的症状、障碍或疾病的方法,其包括向被检体给予治疗有效量的本发明的制剂的步骤。在本发明的方式中可以适宜地采用上述一个或多个实施方式和/或特征。
例如,在一个方式中,本发明提供能通过该被检体中的恩利卡生进行治疗和/或预防的疾病、障碍或症状的治疗和/或用于治疗能通过该被检体中的恩利卡生进行治疗和/或预防的疾病、障碍或症状的方法,所述方法包括向需要其的被检体给予有效量的包含恩利卡生的制剂的工序。该方法中,该制剂包含:i)恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物;(ii)含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及(iii)将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
本说明书中,“能通过恩利卡生进行治疗和/或预防的疾病、障碍或症状”可以列举出:能通过恩利卡生进行治疗和/预防的任意的疾病、障碍或症状,例如,癌症、Fuchs角膜内皮营养不良症等。该方法中,可以将(制剂)(保存方法)(用于使用时配制的组合物)(试剂盒)(使用时配制方法)(复溶用溶液)(溶解用溶液)中的任一个或多个部分中说明的任意特征应用一个或组合来应用。
在另一方式中,本发明提供被检体中的能通过恩利卡生进行治疗和/或预防的疾病、障碍或症状的治疗和/或用于治疗被检体中的能通过恩利卡生进行治疗和/或预防的疾病、障碍或症状的方法。该方法包括如下工序:a)通过复溶用介质使粉末形态的组合物复溶的工序,所述粉末形态的组合物包含:恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物;b)向需要其的被检体给予有效量的包含通过该复溶而配制的恩利卡生的制剂的工序,该制剂包含:(i)恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物;(ii)含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及(iii)将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。该方法中,可以将(制剂)(保存方法)(用于在使用时配制的组合物)(试剂盒)(在使用时配制方法)(复溶用溶液)(溶解用溶液)中的任一个或多个部分中说明的任意的特征应用一个或组合来应用。
在一个实施方式中,本发明的方法可以使用本发明中提供的试剂盒来进行。
在一个实施方式中,本发明的制剂可以以或不以在使用时配制的方式进行。
以上,为了容易理解本发明而示出优选的实施方式进行了说明。以下基于实施例对本发明进行说明,但上述的说明和以下的实施例仅出于示例目的而提供,并非出于限定本发明的目的而提供。因此,本发明的范围不限定于本说明书中具体记载的实施方式及实施例,仅通过权利要求书进行限定。
实施例
以下,基于实施例对本发明进行更具体地说明。本实施例中使用的各种试剂除了具体示例的试剂之外,可以理解的是还可以使用从Sigma-Aldrich、BASF Japan Ltd.等获得的试剂。
(实施例1:表面活性剂和pH值对恩利卡生的溶解性的影响)
恩利卡生为难溶性,无法以用作滴眼剂的浓度溶解于生理盐水、磷酸缓冲液、纯化水等中。因此,使用各种表面活性剂对是否能够溶解恩利卡生进行了试验。
(材料和方法)
本实施例中,作为恩利卡生的目标溶解浓度,设为在使用了角膜内皮营养不良的永生化细胞(iFECD)的体外试验(国际公开第2017/110094号)中显示出药理活性的浓度10μmol/L的1000倍的10mmol/L。使用电子天平(AUW220D、SHIMADZU)准确地称量恩利卡生粉末(Chemscene公司)作为目标浓度量的28mg,移至玻璃试管中。在其中添加99%乙醇100μl使其溶解。为了使其完全溶解,利用涡漩使其充分搅拌。然后,以最终浓度为2%的方式分别添加含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂的聚山梨醇酯80(Tween80:Polysorbate80、NIKKOL)、聚氧亚乙基氢化蓖麻油60(HCO-60:Polyoxyethylene Hydrogenated CastorOil 60、NIKKOL)、聚乙二醇单硬脂酸酯40(MYS-40:Polyetylene Glycol Monostearate40、NIKKOL),进行充分搅拌。在该溶液中以总量为5ml方式添加磷酸缓冲液(Phosphatebuffered saline:PBS),进行充分搅拌并通过目视确认了溶解性。
(结果)
将结果示于图1。恩利卡生为酸性化合物,因此溶液的pH值越接近碱性侧,溶解性越高。即,酸性物质的情况,由于pH变为碱性而离子浓度上升、分子浓度降低,因此溶解度增高。在未使用表面活性剂的条件下pH值7.0~8.0的条件下发生沉淀而未能确认溶解。使用Tween80、HCO-60、MYS-40作为含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂时,能够确认在pH7条件下全部溶解。另外,在pH5.0的条件下通过使用表面活性剂,虽少量溶解,但发生沉淀且不能确认完全的溶解。另一方面,使用HCO-60时维持悬浮状态,且与其它表面活性剂相比能够确认为良好的结果。将10mmol/L设为目标溶解浓度时,通过目视能够确认溶解的溶剂的最低pH值为pH6.0。因此,为了实现本实施例中的目标溶解浓度,通过使用最终浓度2%的含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂,从而能够以最终pH6.0以上溶解恩利卡生。
(实施例2:低pH值下的各种表面活性剂对恩利卡生的溶解性的影响)
由于预测恩利卡生在碱性条件下可能被分解,因此对于低于pH7.0的pH下的溶解性进行了试验。
(材料和方法)
本实施例中,与实施例1同样地将恩利卡生的目标溶解浓度设为10mmol/L。使用电子天平(AUW220D、SHIMADZU)准确地称量恩利卡生28mg,并移至玻璃试管中。在其中添加99%乙醇100μl使其溶解。为了使其完全溶解,利用涡漩使其充分搅拌。然后,以最终浓度为0.5%的方式添加含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂的聚氧亚乙基氢化蓖麻油100(HCO-100:Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 100、NIKKOL)、聚氧亚乙基氢化蓖麻油60(HCO-60:Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 60、NIKKOL)、聚氧亚乙基氢化蓖麻油40(HCO-40:Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 40、NIKKOL)、聚氧亚乙基氢化蓖麻油20(HCO-20:Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 20、NIKKOL)、聚氧亚乙基蓖麻油35(CO-35:Polyoxyethylene Castor Oil 35、NIKKOL)、聚乙二醇单硬脂酸酯40(MYS-40:Polyetylene Glycol Monostearate 40、NIKKOL)、聚氧亚乙基聚氧亚丙基乙二醇407(Poloxamer407:Polyoxyethylene Polyoxypropylene Glycol 407、NIKKOL),并进行充分搅拌。在该溶液中以总量为5ml方式添加磷酸缓冲液(Phosphate bufferedsaline:PBS),进行充分搅拌并通过目视确认了溶解性。
(结果)
将结果示于图2。在本实施例中使用的表面活性剂当中,恩利卡生的溶解性显示出同样的倾向。表面活性剂的最终浓度为0.5%时,能够确认以最终pH为6.5以上溶解。因此,证实了恩利卡生的溶解性容易受到pH的影响。
(实施例3:使用了HCO-60的恩利卡生的稳定性)
实施例1和2中,使用含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂,证实了在特定的pH范围内使恩利卡生增溶。本实施例中,对溶液中的恩利卡生的稳定性进行了试验。
(材料和方法)
对于将恩利卡生以最终浓度0.5%溶解于将HCO-60用作表面活性剂中时的稳定性进行了试验。使用电子天平(AUW220D、SHIMADZU)准备地称量恩利卡生500mg,并移至玻璃试管中。在其中添加99%乙醇2ml使其溶解。为了使其完全溶解,利用涡漩使其充分搅拌。以最终浓度为0.5%的方式添加作为表面活性剂的聚氧亚乙基氢化蓖麻油60(HCO-60:Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 60、NIKKOL),并进行充分搅拌。然后,通过氮气气流馏去乙醇。为了调节浸透压,在该溶液中以最终浓度为1%的方式添加浓甘油。将磷酸缓冲液(Phosphate buffered saline:PBS)调节为pH8并添加至总量为100ml。对该溶液进行充分搅拌,采集20ml并用0.22μmGV过滤器(Merck Millipore)进行过滤。废弃最初的滤液5ml,采集接下来的15ml。将该滤液分为4℃、25℃、37℃用、向玻璃制试管各加入5ml,用帕拉胶膜和铝箔进行避光并保存在各温度条件下。利用高效液相色谱法(High PerformanceLiquid Chromatography:HPLC、岛津制作所)研究了该样品的稳定性。HPLC条件如下:流动相以60:40使用含有0.05%三氟乙酸的乙腈和水,将VR-ODS柱(4.6×150mm、株式会社岛津制作所)的温度设为40℃,将流速设为1.0ml/分钟,将检测波长设为254nm,将注入量设为10μl,将检测时间设为10分钟。这次,将刚配制后的HPLC测定结果设为100%,与2周后、4周后的结果进行比较,评价了经时稳定性。另外,对于pH7、pH6.5、pH6条件,也利用上述同样的方法进行配制并研究。
(结果)
将结果示于图3。在4℃条件下,以未分解的方式存在的恩利卡生在4周内没有低于90%。然而,在25℃和37℃条件下,观察到恩利卡生的分解,这表明在25℃和37℃下恩利卡生在溶液中可能不稳定(未示出数据)。另外,在试验的范围内,得到pH越高、稳定性越低的结果。
(实施例4:使用了Tween80的恩利卡生的稳定性)
(材料和方法)
对于将恩利卡生以最终浓度0.5%溶解于将Tween80用作表面活性剂时的稳定性进行了试验。使用电子天平(AUW220D、SHIMADZU)准确地称量恩利卡生500mg,并移至玻璃试管中。在其中添加99%乙醇2ml使其溶解。为了使其完全溶解,利用涡漩使其充分搅拌。作为表面活性剂的聚山梨醇酯80(Tween80:Polysorbate 80、NIKKOL)以最终浓度为0.5%的方式添加,并进行充分搅拌。然后,通过氮气气流馏去乙醇。为了调节浸透压,在该溶液中以最终浓度为1%的方式添加甘油。将磷酸缓冲液(Phosphate buffered saline:PBS)调节为pH8并添加至总量为100ml。对该溶液进行充分搅拌,采集20ml并用0.22μmGV过滤器(MerckMillipore)进行过滤。废弃最初的滤液5ml,采集接下来的15ml。将该滤液分成4℃、25℃、37℃用,向玻璃制试管中各添加5ml,用帕拉胶膜和铝箔进行避光并保存在各温度条件下。利用高效液相色谱法(High Performance Liquid Chromatography:HPLC、岛津制作所)研究了该样品的稳定性。HPLC条件如下:流动相以60:40使用含有0.05%三氟乙酸的乙腈和水,将VR-ODS柱(4.6×150mm、株式会社岛津制作所)的温度设为40℃,将流速设为1.0ml/分钟,将检测波长设为254nm,将注入量设为10μl,将检测时间设为10分钟。这次,将刚配制后的HPLC测定结果设为100%,与2周后、4周后的结果进行比较,进行经时研究。另外,对于pH7、pH6.5、pH6条件,也利用上述同样的方法进行配制并研究。
(结果)
将结果示于图4。在4℃条件下,以未分解的方式存在的恩利卡生在4周内没有低于90%。然而,在25℃和37℃条件下,观察到恩利卡生的分解,这表明在25℃和37℃下恩利卡生在溶液中可能不稳定(未示出数据)。另外,得到pH越高、稳定性越低的结果。这些结果显示出与使用了HCO-60的结果(实施例3)同样的倾向,但Tween80与HCO-60相比,有稍稳定化倾向。
(实施例5:酸性区域下的稳定性的研究)
预测:在酸性区域下改善作为酸性化合物的恩利卡生的稳定性,通过使恩利卡生为分子型的形态而提高眼内移动,相反在碱性区域下通过使恩利卡生为离子型的形态而降低眼内移动。因此,对酸性区域下的恩利卡生的稳定性进行了研究。
(材料和方法)
对于将恩利卡生以最终浓度0.1%溶解于将Tween80用作表面活性剂时的稳定性进行了试验。
使用电子天平(AUW220D、SHIMADZU)准确地称量恩利卡生45mg,并移至玻璃试管中。在其中添加99%乙醇0.9ml使其溶解。为了使其完全溶解,利用涡漩使其充分搅拌。以最终浓度为0.5%的方式添加作为表面活性剂的聚山梨醇酯80(Tween80:Polysorbate 80、NIKKOL),并进行充分搅拌。然后,通过氮气气流馏去乙醇。为了调节浸透压,在该溶液中以最终浓度为1%的方式添加浓甘油。将磷酸缓冲液(Phosphate buffered saline:PBS)调节为pH5.5,并添加至总量为45ml。对该溶液进行充分搅拌,采集20ml并用0.22μmGV过滤器(Merck Millipore)进行过滤。废弃最初的滤液5ml,采集接下来的15ml。将该滤液分4℃、25℃、37℃用,向玻璃制试管中各加入5ml,用帕拉胶膜和铝箔进行避光并保存在各温度条件下。利用高效液相色谱法(High Performance Liquid Chromatography:HPLC、岛津制作所)研究了该样品的稳定性。HPLC条件如下:流动相以60:40使用含有0.05%三氟乙酸的乙腈和水,将VR-ODS柱(4.6×150mm、株式会社岛津制作所)的温度设为40℃,将流速设为1.0ml/分钟,将检测波长设为254nm,将注入量设为10μl,将检测时间设为10分钟。这次,将刚配制后的HPLC测定结果设为100%,与2周后、4周后的结果进行比较,进行经时研究。另外,对于pH4.5条件,也利用上述同样的方法进行配制并研究。
(结果)
将结果示于图5。最终浓度0.1%时,恩利卡生在pH4.5和pH5.5的任意pH下均溶解。以最终浓度0.1%溶解的情况,在4℃条件下,以未分解的方式存在的恩利卡生在任意pH下在4周内均没有低于90%。pH5.5时在25℃条件下2周内以未分解的方式存在的恩利卡生低于90%,但即使经过4周,也未低于50%。另一方面,pH4.5时在25℃条件下在2周内以未分解的方式存在的恩利卡生没有低于90%。另外,在37℃下的条件下,恩利卡生在pH4.5和pH5.5中显示出分解,这表明即使在较低的pH条件下也可能不稳定。因此,pH4.5与其它pH相比,稳定性良好。
(实施例6:恩利卡生滴眼液的冷冻干燥试验)
示出了恩利卡生滴眼液在pH6以上的区域下长期进行室温保存时有可能发生分解。为了将恩利卡生制成滴眼剂,通过开发出使其长期稳定化的方法而在用于临床时具有优点。因此,对冷冻干燥制剂的开发进行了研究。
(材料和方法)
使用电子天平(AUW220D、SHIMADZU)准确地称量恩利卡生7mg并移至玻璃试管中。在其中添加99%乙醇140μl使其溶解。为了使其完全溶解,利用涡漩使其充分搅拌。作为表面活性剂的聚山梨醇酯80(Tween80:Polysorbate80、NIKKOL)以最终浓度为0.5%的方式添加,并进行充分搅拌。然后,通过氮气气流馏去乙醇。在该溶液中以最终浓度为4.5%的方式将D-甘露糖醇(和光纯药工业)溶解于磷酸缓冲液(Phosphate buffered saline:PBS)中,调节至pH4.5并添加至总量为7ml。对该溶液进行充分搅拌,在-83℃的冰室中保存1天。冷冻后,在冷冻干燥机(FDU-1200、东京理化器械株式会社)中用12小时完全去除水分。
然后,加入水对再溶解性进行研究。另外,用0.22μmGV过滤器(Merck Millipore)将该样品过滤后,利用高效液相色谱法(High Performance Liquid Chromatography:HPLC、岛津制作所)测定了恩利卡生的再溶解度。HPLC条件如下:流动相以60:40使用含有0.05%三氟乙酸的乙腈和水,将VR-ODS柱(4.6×150mm、株式会社岛津制作所)的温度设为40℃,将流速设为1.0ml/分钟,将检测波长设为254nm,将注入量设为10μl,将检测时间设为10分钟。
(结果)
刚冷冻干燥后的样品为白色的粉末状。添加水后迅速溶解后为淡白色。用0.22μmGV过滤器进行过滤后,溶解了进行冷冻干燥前的约88%量的恩利卡生。因此,证实了恩利卡生可以进行冷冻干燥,还能耐受水的再溶解。(实施例7:由经冷冻干燥制的恩利卡生制得的滴眼液的稳定性试验)。
(材料和方法)
使用电子天平(AUW220D、SHIMADZU)准确地称量恩利卡生15mg并移至玻璃试管中。在其中添加99%乙醇300μl使其溶解。为了使其完全溶解,利用涡漩使其充分搅拌。作为表面活性剂的聚山梨醇酯80(Tween80:Polysorbate80、NIKKOL)以最终浓度为0.5%的方式添加,并进行充分搅拌。然后,通过氮气气流馏去乙醇。在该溶液中以最终浓度为4.5%的方式将D-甘露糖醇(和光纯药工业)溶解于磷酸缓冲液(Phosphate buffered saline:PBS)中,调节至pH4.5并添加至总量为15ml。对该溶液进行充分搅拌,采集13ml并用0.22μmGV过滤器(Merck Millipore)进行过滤。废弃最初的滤液4ml,采集接下来的8ml,分成初始值、4℃、25℃、37℃用、向玻璃制试管中各加入2ml,在-83℃的冰室中保存1天。冷冻后,在冷冻干燥机(FDU-1200、东京理化器械株式会社)中用12小时完全去除水分。用帕拉胶膜和铝箔进行避光,将冷冻干燥粉末保存在各温度条件下。利用高效液相色谱法(High PerformanceLiquid Chromatography:HPLC、岛津制作所)研究了该样品的稳定性。HPLC条件如下:流动相以60:40使用含有0.05%三氟乙酸的乙腈和水,将VR-ODS柱(4.6×150mm、株式会社岛津制作所)的温度设为40℃,将流速设为1.0ml/分钟,将检测波长设为254nm,将注入量设为10μl,将检测时间设为10分钟。这次,将刚配制后的HPLC测定结果设为100%,与2周后的结果进行比较并研究了经时性。
(结果)
由本实施例中测得的结果可知:只要是冷冻干燥的状态的配方,就可保持稳定性。因此,冷冻干燥制剂中的恩利卡生滴眼液可以成为制剂。
(实施例8:滴眼液的配制例)
滴眼液以冷冻干燥的恩利卡生及其复溶用溶剂的形式提供。在即将使用之前将冷冻干燥的恩利卡生与复溶用溶剂在滴眼容器内混合,由此配制恩利卡生滴眼液。配制恩利卡生滴眼液后,可以在例如室温下保存2周来使用。复溶用溶剂使用调节为pH4.5的0.2%磷酸缓冲液滴眼剂用基剂。复溶用溶剂可以包含生理盐水,可以进一步包含防腐剂。
(实施例9:体内试验)
(对小鼠的滴眼试验)
作为Fuchs角膜内皮营养不良模型小鼠,使用具有8型胶原的变异的小鼠(Col8a2Q455K/Q455K)。基于滴眼试验前的角膜内皮像,进行Fuchs角膜内皮营养不良的严重程度的评级,使用症状具有相同程度的出生后20~24周龄的Fuchs角膜内皮营养不良模型小鼠。将用磷酸缓冲液溶解冷冻干燥制的恩利卡生而制得的恩利卡生滴眼液(0.1%(pH4.5)、0.5%(pH7.0))对45只小鼠每天早晚2次、左右眼各2μl进行滴眼。对照使用pH4.5或pH7.0磷酸缓冲液。滴眼期间为3个月,在此期间,实验担当者在盲态下对恩利卡生滴眼液和对照滴眼液进行实验。
(滴眼液的有用性的评价)
在开始进行滴眼试验前,通过接触式角膜内皮镜面反射观察角膜内皮图像,进行评级。在开始进行滴眼试验后,每4周使用接触式角膜内皮镜面反射来观察小鼠的角膜内皮像,评价恩利卡生滴眼液的有用性。
(所期待的结果)
对于通过Fuchs角膜内皮营养不良模型小鼠中的接触式角膜内皮镜面反射而观察到的角膜内皮细胞密度的减少,可期待与对照相比给予了恩利卡生滴眼液的个体得到抑制。另外,与对照相比,可期待给予了恩利卡生滴眼液的个体中guttae的面积的比例减少。
如上所述,使用本发明的优选的实施方式示例了本发明,但应理解的是本发明应仅通过权利要求书来解释其范围。对于本说明书中引用的专利、专利申请和文献,应理解的是其内容本身与具体在本说明书中记载的内容同样地作为针对本说明书的参考援引其内容。本申请请求2018年6月29日申请的日本专利申请第2018-125234号的优先权的利益,其内容通过参照组入本说明书中。
产业上的可利用性
可提供恩利卡生经增溶/稳定化的制剂。可期待恩利卡生对于角膜内皮障碍的治疗效果,特别是可提供能用于与眼科用制剂相关的技术领域的技术。
Claims (48)
1.一种制剂,其包含:
(i)恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物、
(ii)含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂、及
(iii)将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
2.根据权利要求1所述的制剂,其中,所述缓冲剂将pH维持在约3.5~约8.0。
3.根据权利要求2所述的制剂,其中,所述缓冲剂将pH维持在约4.0~约7.0。
4.根据权利要求2所述的制剂,其中,所述缓冲剂将pH维持在约4.5~约6.5。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的制剂,其中,所述表面活性剂以约0.05重量%~约5重量%存在于所述制剂中。
6.根据权利要求1~4中任一项所述的制剂,其中,所述表面活性剂以约0.1重量%~约4重量%存在于所述制剂中。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的制剂,其中,所述含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂选自由聚氧亚乙基氢化蓖麻油、聚氧亚乙基蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚氧亚乙基失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧亚乙基-聚氧亚丙基共聚物组成的组。
8.根据权利要求1~7中任一项所述的制剂,其中,所述含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂选自由HCO-20、HCO-40、HCO-60、HCO-80、HCO-100、CO-35、MYS-40、Tween80和泊洛沙姆407组成的组。
9.根据权利要求1~8中任一项所述的制剂,其中,所述恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物以约0.05重量%~约5重量%存在于所述制剂中。
10.根据权利要求1~8中任一项所述的制剂,其中,所述恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物以约0.1重量%~约1重量%存在于所述制剂中。
11.一种制剂,其包含恩利卡生,该制剂包含:
(i)以约0.1重量%~约1重量%存在于所述制剂中的恩利卡生、
(ii)以约0.1重量%~约4重量%存在于该制剂中的表面活性剂且所述表面活性剂选自由HCO-20、HCO-40、HCO-60、HCO-80、HCO-100、CO-35、MYS-40、Tween80和泊洛沙姆407组成的组、及
(iii)将pH维持在约3.0~约8.0的缓冲剂。
12.一种制剂,其包含恩利卡生,该制剂包含:
(i)以约0.1重量%~约1重量%存在于该制剂中的恩利卡生、
(ii)以约0.1重量%~约4重量%存在于该制剂中的HCO-60;及
(iii)将pH维持在约4.0~约7.0的缓冲剂。
13.一种制剂,其包含恩利卡生,该制剂包含:
(i)以约0.1重量%~约1重量%存在于该制剂中的恩利卡生、
(ii)以约0.1重量%~约4重量%存在于该制剂中的Tween80、及
(iii)将pH维持在约4.0~约7.0的缓冲剂。
14.根据权利要求1~13所述的制剂,其中,所述制剂根据需要还包含糖类。
15.根据权利要求14所述的制剂,其中,所述糖类选自由甘露糖醇、蔗糖和海藻糖组成的组。
16.根据权利要求1~15中任一项所述的制剂,其中,所述制剂为眼科用制剂。
17.根据权利要求16所述的制剂,其中,所述制剂是用于治疗或预防角膜内皮的症状、障碍或疾病的制剂。
18.根据权利要求1~17中任一项所述的制剂,其中,所述制剂是滴眼用制剂或用于注射至前房内的制剂。
19.根据权利要求1~18中任一项所述的制剂,其中,所述制剂为水溶液。
20.一种组合物,其特征在于,其包含恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物,且是用于在使用时配制权利要求19所述制剂的组合物,该组合物为粉末形态,通过复溶用介质而复溶。
21.根据权利要求20所述的组合物,其中,所述组合物包含:
(i)恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物、
(ii)含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂、及
(iii)将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
22.根据权利要求20或21所述的组合物,其中,所述复溶用介质包含纯化水、生理盐水、缓冲液或这些任意的组合。
23.根据权利要求20~22中任一项所述的组合物,其中,所述复溶溶剂还包含选自由防腐剂、稳定化剂和等渗剂组成的组中的至少一种。
24.根据权利要求20~23中任一项所述的组合物,其中,所述粉末形态为冷冻干燥粉末形态。
25.根据权利要求20~24中任一项所述的组合物,其中,所述复溶用介质包含含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂。
26.根据权利要求20~25中任一项所述的组合物,其中,所述复溶用介质包含将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
27.根据权利要求20~26所述的组合物,其中,所述复溶用介质根据需要还包含糖类。
28.根据权利要求27所述的组合物,其中,所述糖类选自由甘露糖醇、蔗糖和海藻糖组成的组。
29.一种试剂盒,其用于在使用时配制权利要求19所述的制剂,该试剂盒包含:
(i)粉末,其包含:恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物;含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及、将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂;以及
(ii)复溶用溶剂。
30.根据权利要求29所述的试剂盒,其中,所述粉末是通过将如下溶液冷冻干燥而得到的粉末,
所述溶液包含:恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物;含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及、将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
31.根据权利要求29或30所述的试剂盒,其中,所述复溶用介质包含纯化水、生理盐水、缓冲液或这些任意的组合。
32.根据权利要求29~31中任一项所述的试剂盒,其中,所述复溶用介质还包含选自由防腐剂、稳定化剂和等渗剂组成的组中的至少一种。
33.一种试剂盒,其用于在使用时配制权利要求19所述的制剂,该试剂盒包含:
(i)恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物的粉末、
(ii)根据需要的、含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂、及
(iii)根据需要的、将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
34.一种试剂盒,其用于在使用时配制权利要求17所述的制剂,该试剂盒包含:
(i)恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物的粉末、及
(ii)复溶用介质,其包含:含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及、将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
35.根据权利要求33或34所述的试剂盒,其中,所述粉末为冷冻干燥粉末。
36.根据权利要求29~35所述的试剂盒,其中,所述复溶用介质根据需要还包含糖类。
37.根据权利要求36所述的试剂盒,其中,所述糖类选自由甘露糖醇、蔗糖和海藻糖组成的组。
38.一种方法,其用于在使用时配制权利要求19所述的制剂,所述方法包括如下步骤:
(i)提供如下粉末的步骤,所述粉末包含:恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物;含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及、将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂;以及
(ii)通过复溶用介质将该粉末复溶的步骤。
39.根据权利要求38所述的方法,其中,所述粉末是通过将如下溶液冷冻干燥而得到的粉末,
所述溶液包含:恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物;含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及、将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
40.根据权利要求38或39所述的方法,其中,所述复溶用介质包含纯化水、生理盐水、缓冲液或这些任意的组合。
41.根据权利要求38~40中任一项所述的方法,其中,所述复溶用介质还包含选自由防腐剂、稳定化剂和等渗剂组成的组中的至少一种。
42.一种方法,其用于在使用时配制权利要求19所述的制剂,所述方法包括如下步骤:
(i)提供恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物的粉末的步骤、及
(ii)通过复溶用介质将该粉末复溶的步骤,所述复溶用介质包含:含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂;及、将pH维持在约6.0~约8.5的缓冲剂。
43.根据权利要求42所述的方法,其中,所述粉末为冷冻干燥粉末。
44.根据权利要求42或43所述的方法,其中,所述复溶用溶剂根据需要还包含糖类。
45.根据权利要求44所述的方法,其中,所述糖类选自由甘露糖醇、蔗糖和海藻糖组成的组。
46.一种介质或溶液,其用于复溶恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物的冷冻干燥粉末、或者用于溶解恩利卡生或其衍生物或者其药学上允许的盐或其溶剂化物的晶体或其粉末,
该介质或溶液包含:
(i)溶剂、
(ii)含有聚氧亚乙基基团的非离子性表面活性剂、及
(iii)将pH维持在约3.0~约8.5的缓冲剂。
47.根据权利要求46所述的介质或溶液,其中,所述介质或溶液根据需要还包含糖类。
48.根据权利要求47所述的介质或溶液,其中,所述糖类选自由甘露糖醇、蔗糖和海藻糖组成的组。
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