JPWO2020004652A1 - エムリカサンを含む製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(項目1)(i)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と
(ii)ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
(iii)pHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤と
を含む製剤。
(項目2)前記緩衝剤がpHを約3.5〜約8.0に維持する、項目1に記載の製剤。
(項目3)前記緩衝剤がpHを約4.0〜約7.0に維持する、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
(項目4)前記緩衝剤がpHを約4.5〜約6.5に維持する、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
(項目5)前記界面活性剤が、約0.05重量%〜約5重量%で前記製剤中に存在する、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
(項目6)前記界面活性剤が、約0.1重量%〜約4重量%で前記製剤中に存在する、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
(項目7)前記ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体からなる群から選択される、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
(項目8)前記ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤が、HCO−20、HCO−40、HCO−60、HCO−80、HCO−100、CO−35、MYS−40、Tween80、およびポロキサマー407からなる群から選択される、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
(項目9)前記エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物が、約0.05重量%〜約5重量%で前記製剤中に存在する、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
(項目10)前記エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物が、約0.1重量%〜約1重量%で前記製剤中に存在する、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
(項目11)エムリカサンを含む製剤であって、該製剤は、
(i)約0.1重量%〜約1重量%で前記製剤中に存在するエムリカサンと
(ii)HCO−20、HCO−40、HCO−60、HCO−80、HCO−100、CO−35、MYS−40、Tween80、およびポロキサマー407からなる群から選択される界面活性剤であって、約0.1重量%〜約4重量%で該製剤中に存在する界面活性剤と
(iii)pHを約3.0〜約8.0に維持する緩衝剤と
を含む製剤。
(項目12)エムリカサンを含む製剤であって、該製剤は、
(i)約0.1重量%〜約1重量%で該製剤中に存在するエムリカサンと
(ii)約0.1重量%〜約4重量%で該製剤中に存在するHCO−60と
(iii)pHを約4.0〜約7.0に維持する緩衝剤と
を含む製剤。
(項目13)エムリカサンを含む製剤であって、該製剤は、
(i)約0.1重量%〜約1重量%で該製剤中に存在するエムリカサンと
(ii)約0.1重量%〜約4重量%で該製剤中に存在するTween80と
(iii)pHを約4.0〜約7.0に維持する緩衝剤と
を含む製剤。
(項目14)前記製剤が、必要に応じて、糖類をさらに含む、上記項目に記載の製剤。
(項目15)前記糖類が、マンニトール、ショ糖およびトレハロースからなる群から選択される、上記項目に記載の製剤。
(項目16)前記製剤が、眼科用製剤である、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
(項目17)前記製剤が、角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための製剤である、項目16に記載の製剤。
(項目18)前記製剤が点眼用製剤または前房内への注射のための製剤である、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
(項目19)前記製剤が水溶液である、上記項目のいずれか一項に記載の製剤。
(項目20)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物を含む、上記項目のいずれか一項に記載の製剤を用時調製するための組成物であって、該組成物は、粉末形態であり、再構成用媒体により再構成されることを特徴とする、組成物。
(項目21)前記組成物は、
(i)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と
(ii)ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
(iii)pHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤と
を含む、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目22)前記再構成用媒体は、精製水、生理食塩水、緩衝液またはこれらの任意の組み合わせを含む、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目23)前記再構成用媒体は、さらに防腐剤、安定化剤および等張化剤からなる群より選択される少なくとも一つを含む、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目24)前記粉末形態は、凍結乾燥粉末形態である、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目25)前記再構成用媒体はポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤を含む、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目26)前記再構成用媒体はpHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤を含む、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目27)前記再構成用媒体が、必要に応じて、糖類をさらに含む、上記項目に記載の組成物。
(項目28)前記糖類が、マンニトール、ショ糖およびトレハロースからなる群から選択される、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目29)上記項目のいずれか一項に記載の製剤を用時調製するためのキットであって、該キットは、
(i)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびpHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤を含む粉末と
(ii)再構成用溶媒と
を含む、キット。
(項目30)前記粉末は、エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびpHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤を含む溶液を凍結乾燥して得られた粉末である、上記項目のいずれか一項に記載のキット。
(項目31)前記再構成用媒体は、精製水、生理食塩水、緩衝液またはこれらの任意の組み合わせを含む、上記項目のいずれか一項に記載のキット。
(項目32)前記再構成用媒体は、さらに防腐剤、安定化剤および等張化剤からなる群より選択される少なくとも一つを含む、上記項目のいずれか一項に記載のキット。
(項目33)上記項目のいずれか一項に記載の製剤を用時調製するためのキットであって、該キットは、
(i)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の粉末と
(ii)必要に応じて、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
(iii)必要に応じて、pHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤と
を含む、キット。
(項目34)上記項目のいずれか一項に記載の製剤を用時調製するためのキットであって、該キットは、
(i)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の粉末と
(ii)ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびpHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤を含む再構成用媒体と
を含む、キット。
(項目35)前記粉末が、凍結乾燥粉末である、上記項目のいずれか一項に記載のキット。
(項目36)前記再構成用媒体が、必要に応じて、糖類をさらに含む、上記項目のいずれか一項に記載のキット。
(項目37)前記糖類が、マンニトール、ショ糖およびトレハロースからなる群から選択される、上記項目のいずれか一項に記載のキット。
(項目38)上記項目のいずれか一項に記載の製剤を用時調製するための方法であって、
(i)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびpHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤を含む粉末を提供するステップと
(ii)該粉末を、再構成用媒体により再構成するステップと
を含む方法。
(項目39)前記粉末は、エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびpHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤を含む溶液を凍結乾燥して得られた粉末である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)前記再構成用媒体は、精製水、生理食塩水、緩衝液またはこれらの任意の組み合わせを含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)前記再構成用媒体は、さらに防腐剤、安定化剤および等張化剤からなる群より選択される少なくとも一つを含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)上記項目のいずれか一項に記載の製剤を用時調製するための方法であって、
(i)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の粉末を提供するステップと
(ii)該粉末を、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびpHを約6.0〜約8.5に維持する緩衝剤を含む再構成用媒体により再構成するステップと
を含む方法。
(項目43)前記粉末が、凍結乾燥粉末である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)前記再構成用溶媒が、必要に応じて、糖類をさらに含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)前記糖類が、マンニトール、ショ糖およびトレハロースからなる群から選択される、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の凍結乾燥粉末を再構成するための、あるいはエムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の結晶またはその粉末を溶解するための媒体または溶液であって、該媒体または溶液は、
(i)溶媒と
(ii)ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
(iii)pHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤と
を含む媒体または溶液。
(項目47)前記媒体または溶液が、必要に応じて、糖類をさらに含む、上記項目のいずれか一項に記載の媒体または溶液。
(項目48)前記糖類が、マンニトール、ショ糖およびトレハロースからなる群から選択される、上記項目のいずれか一項に記載の媒体または溶液。
(項目49)エムリカサンを含む製剤の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、該被験体におけるエムリカサンによって治療および/または予防し得る疾患、障害または症状の治療および/または治療するため方法であって、該製剤は、
(i)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と
(ii)ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
(iii)pHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤と
を含む、
方法。
(項目50)項目2〜19の1つまたは複数に記載の特徴をさらに含む項目49に記載の方法。
(項目51)被験体におけるエムリカサンによって治療および/または予防し得る疾患、障害または症状の治療および/または治療するため方法であって、該方法は
a)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物を含む粉末形態の組成物を、再構成用媒体により再構成する工程と、
b)該再構成によって調製されたエムリカサンを含む製剤の有効量をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する工程を
包含し、
該製剤は、
(i)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と
(ii)ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
(iii)pHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤と
を含む、
方法。
(項目52)項目21〜28の1つまたは複数に記載の特徴をさらに含む項目51に記載の方法。
(項目53)前記用時調製は、項目29〜37のいずれかまたは複数の記載の特徴を有するキットを用いて行われる、項目51または52に記載の方法。
(項目54)前記用時調製は、項目38〜45のいずれかまたは複数に記載の特徴を有する工程によって実施される、項目51〜53のいずれかに記載の方法。
(項目55)エムリカサンによって治療および/または予防し得る疾患、障害または症状の治療および/または治療するための製剤であって、該製剤は、
(i)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と
(ii)ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
(iii)pHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤と
を含む、
製剤。
(項目56)項目2〜19の1つまたは複数に記載の特徴をさらに含む項目55に記載の製剤。
本明細書において、「約」とは、後に続く値の±10%を意味する。
RCOO−(CH2CH2O)nH
を有するものをいう。式中、Rは、炭素数が通常12〜18のアルキル基もしくは炭素数が通常12〜18のアルケニル基であり、当該アルキル基およびアルケニル基は直鎖または分岐鎖であってもよく、nは通常10〜70であるが、これらに限定されない。具体的には、例えば、モノラウリン酸ポリエチレングリコール10(MYL−10;n=10)、モノステアリン酸ポリエチレングリコール10(MYS−10;n=10)、モノステアリン酸ポリエチレングリコール25(MYS−25;n=25)、モノステアリン酸ポリエチレングリコール40(MYS−40;n=40)、モノステアリン酸ポリエチレングリコール55(MYS−55;n=55)が挙げられるが、これらに限定されない。
造:
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
(式中、特定のグレードに応じて、aは約10〜約150であり、ポリオキシエチレンの繰り返し単位のブロック(以下、PEO部分と呼ぶ)を表し、bは約20〜約60であり、ポリオキシプロピレンの繰り返し単位のブロック(以下、PPO部分と呼ぶ)を表す。)。具体的なポロキサマーとしては、例えば、表1に示されるポロキサマー124、ポロキサマー188(PLURONIC F68)、ポロキサマー237(PLURONIC F87)、ポロキサマー338(PLURONIC F108)、ポロキサマー407(PLURONIC F127)、およびそれらのポロキサマーの混合物が挙げられる。
以下に好ましい実施形態の説明を記載するが、この実施形態は本開示の例示であり、本開示の範囲はそのような好ましい実施形態に限定されないことが理解されるべきである。当業者はまた、以下のような好ましい実施例を参考にして、本開示の範囲内にある改変、変更などを容易に行うことができることが理解されるべきである。これらの実施形態について、当業者は適宜、任意の実施形態を組み合わせ得る。
一態様において、本開示は、(i)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と、(ii)ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と、(iii)pHを約4.5〜約8.5に維持する緩衝剤とを含む製剤を提供する。
(i)約0.1重量%〜約1重量%で前記製剤中に存在するエムリカサンと、(ii)HCO−20、HCO−40、HCO−60、HCO−80、HCO−100、CO−35、MYS−40、Tween80、およびポロキサマー407からなる群から選択される界面活性剤であって、約0.1重量%〜約4重量%で該製剤中に存在する界面活性剤と、(iii)pHを約3.0〜約8.0、好ましくは約4.0〜約7.0に維持する緩衝剤とを含む製剤を提供する。
本開示の製剤は、長期保存する場合は、脱水された状態(例えば、粉末形態、特に凍結乾燥粉末形態)で保存されるのが好ましい。本開示の製剤は、エムリカサンの安定性のために、約4℃〜約25℃で保存され得る。特定の実施形態において、製剤を溶液として保存する場合は、低温(約4℃)で保存することが好ましく、より好ましくは、溶液のpHを酸性側(pH約3.0〜約5.5)に維持して、製剤が保存される。
エムリカサンは、溶液中で非常に不安定であるところ、凍結乾燥形態では、非常に安定することが明らかになった。また、エムリカサンの凍結乾燥粉末の再構成後も、特定の条件下で比較的安定化させることができることが明らかになった。このように、エムリカサンの凍結乾燥粉末を含む本開示の用時調製のための組成物により、安定して、エムリカサンの製剤を提供することができる。したがって、本開示の別の態様において、本開示は、エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物を粉末形態(例えば、凍結乾燥粉末形態)で含む組成物であって、再構成用媒体(例えば、精製水、生理食塩水、緩衝液またはこれらの任意の組み合わせ)に溶解して調製されることを特徴とする、組成物を提供する。本開示の組成物は、必要に応じて、防腐剤、安定化剤、等張化剤、pH調整剤、凍結乾燥補助剤などの薬剤をさらに含んでもよい。
別の態様において、本開示は、上記製剤を用時調製するためのキットであって、該キットは、(i)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の粉末(例えば、凍結乾燥粉末)と、(ii)必要に応じて、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と、(iii)必要に応じて、pHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤とを含む、キットを提供する。ここで採用され得るpHは、本明細書において他の箇所において記載される緩衝剤のpHの好ましい数値と同様であり得、例えば、pH約4.0〜約7.0(例えば、約4.0、約4.5、約5.0、約5.5、約6.0、約6.5、約7.0など)であり得る。
別の態様において、本開示は、上記製剤を用時調製するための方法であって、(i)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびpHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤を含む粉末を提供するステップと(ii)該粉末を、再構成用媒体により再構成するステップとを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、粉末は、エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびpHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤を含む溶液を凍結乾燥して得られた粉末であり得る。
別の態様において、本開示は、エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の凍結乾燥粉末を再構成するための溶液であって、該組成物は、(i)溶媒と、(ii)ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と、(iii)pHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤とを含む溶液を提供する。
別の態様において、本開示は、エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の結晶またはその粉末を溶解するための溶液であって、該組成物は、(i)溶媒と、(ii)ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と、(iii)pHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤とを含む溶液を提供する。ここで採用され得るpHは、本明細書において他の箇所において記載される緩衝剤のpHの好ましい数値と同様であり得、例えば、pH約4.0〜約7.0(例えば、約4.0、約4.5、約5.0、約5.5、約6.0、約6.5、約7.0など)であり得る。再構成時には、涙液に近いpHが好ましくあり得ることから、採用され得るpHは中性付近(例えば、pH約6.0〜約8.0)であってもよい。
その他の態様において、治療有効量の本開示の製剤を被験体に投与するステップを含む、角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防する方法が提供され得る。上記1または複数の実施形態および/または特徴は、本開示の態様に適宜採用され得る。
エムリカサンは難溶性であり、生理的食塩水、リン酸緩衝液、精製水などには点眼薬として使用するための濃度では溶解することが出来ない。そこで、各種の界面活性剤を用いてエムリカサンを溶解することができるかについて試験した。
本実施例では、エムリカサンの目標溶解濃度として、フックス角膜内皮ジストロフィの不死化細胞(iFECD)を用いたin vitro試験(国際公開第2017/110094号)において薬理活性を示した濃度10μmol/Lの1000倍となる10mmol/Lとした。エムリカサン粉末(Chemscene社)を正確に目標濃度分である28mgを電子天秤(AUW220D、SHIMADZU)で測りガラス試験管に移した。そこに99%エタノール100μlを添加し溶解させた。完全に溶解させるため、ボルテックスで十分に撹拌させた。その後、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤であるポリソルベート80(Tween80:Polysorbate 80、NIKKOL)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(HCO−60:Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 60、NIKKOL)、モノステアリン酸ポリエチレングリコール40(MYS−40:Polyetylene Glycol Monostearate 40、NIKKOL)を終濃度2%になるようにそれぞれ添加し十分に撹拌させた。この溶液にリン酸緩衝液(Phosphate buffered saline:PBS)を全量5mlになるように添加し十分に撹拌させ溶解性を目視により確認した。
結果を図1に示す。エムリカサンは酸性化合物であるため溶液のpH値が塩基性側ほど溶解性は高くなる。すなわち、酸性物質の場合、pHが塩基性になることでイオン形濃度が上昇し分子形濃度が減るので、溶解度が高くなる。界面活性剤を用いない条件ではpH値7.0〜8.0の条件では沈殿を起こし溶解は確認できなかった。ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤としてTween80、HCO−60、MYS−40を用いたものでは、pH7条件において全て溶解することが確認できた。また、pH5.0の条件では界面活性剤を用いることでわずかに溶けたが、沈殿を起こし完全な溶解は確認できなかった。一方、HCO−60を用いたものは懸濁状態を維持し他の界面活性剤と比較し良好な結果であることが確認できた。10mmol/Lを目標溶解濃度として設定した場合、目視により溶解が確認できた溶媒の最低のpH値はpH6.0であった。したがって、本実施例における目標溶解濃度を達成するためには、終濃度2%のポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤を用いることにより、最終pH6.0以上でエムリカサンを溶解させることができた。
エムリカサンは塩基性条件では分解される可能性があることが予測されるため、pH7.0よりも低いpHにおいての溶解性について試験した。
本実施例では、実施例1と同様に、エムリカサンの目標溶解濃度を10mmol/Lとした。エムリカサンを正確に28mgを電子天秤(AUW220D、SHIMADZU)で測りガラス試験管に移した。そこに99%エタノール100μlを添加し溶解させた。完全に溶解させるため、ボルテックスで十分に撹拌させた。その後、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油100(HCO−100:Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 100、NIKKOL)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(HCO−60:Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 60、NIKKOL)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40(HCO−40:Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 40、NIKKOL)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油20(HCO−20:Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 20、NIKKOL)、ポリオキシエチレンヒマシ油35(CO−35:Polyoxyethylene Castor Oil 35、NIKKOL)、モノステアリン酸ポリエチレングリコール40(MYS−40:Polyetylene Glycol Monostearate 40、NIKKOL)、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール407(Poloxamer407:Polyoxyethylene Polyoxypropylene Glycol 407、NIKKOL)を終濃度0.5%になるように添加し十分に撹拌させた。この溶液にリン酸緩衝液(Phosphate buffered saline:PBS)を全量5mlになるように添加し十分に撹拌させ溶解性を目視により確認した。
結果を図2に示す。本実施例において使用した界面活性剤間で、エムリカサンの溶解性は同様の傾向を示した。界面活性剤の終濃度が0.5%である場合で、最終pHが6.5以上で溶解が確認できた。したがって、エムリカサンの溶解性はpHによる影響を受けやすいことが明らかになった。
実施例1および2において、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤を用いて、特定のpH範囲で、エムリカサンが可溶化することが明らかになった。本実施例では、溶液中のエムリカサンの安定性を試験した。
エムリカサンをHCO−60を界面活性剤として用いて終濃度0.5%に溶解した際の安定性について試験した。エムリカサンを正確に500mg電子天秤(AUW220D、SHIMADZU)で測りガラス試験管に移した。そこに99%エタノール2mlを添加し溶解させた。完全に溶解させるため、ボルテックスで十分に撹拌させた。界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(HCO−60:Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 60、NIKKOL)を終濃度0.5%になるように添加し十分に撹拌させた。その後、エタノールを窒素気流により留去した。浸透圧を調整するため、この溶液に終濃度1%になるよう濃グリセリンを添加した。リン酸緩衝液(Phosphate buffered saline:PBS)をpH8に調整し全量100mlになるように添加した。その溶液を十分に撹拌させ、20mlを採取し0.22μmGVフィルター(メルクミリポア)で濾過した。最初の濾液5mlは廃棄し、次の15mlを採取した。この濾液を4℃、25℃、37℃用に5mlずつガラス製試験管に分け入れ、パラフィルムとアルミホイルで遮光し各温度条件に保存した。高速液体クロマトグラフィー(High Performance Liquid
Chromatography:HPLC、島津製作所)によりこのサンプルの安定性を検討した。HPLC条件は、移動相に0.05%トリフルオロ酢酸を含有させたアセトニトリルと水を60:40で使用し、VR−ODSカラム(4.6×150mm、株式会社島津製作所)の温度を40℃、流速を1.0ml/分、検出波長を254nm、注入量を10μl、検出時間を10分とした。今回、調製直後のHPLC測定結果を100%とし、2週間後、4週間後との結果を比較し経時的に安定性を評価した。また、pH7、pH6.5、pH6条件も上記同様の方法で調製し検討した。
結果を図3に示す。4℃条件では、分解せずに存在しているエムリカサンは4週間では90%を下回ることはなかった。しかし、25℃および37℃条件では、エムリカサンの分解が見られ、25℃および37℃では、エムリカサンが溶液中で不安定である可能性が示唆された(データは示さず)。また、試験した範囲内では、pHが高いほど安定性が低い結果になった。
(材料および方法)
エムリカサンをTween80を界面活性剤として用いて終濃度0.5%に溶解した際の安定性について試験した。エムリカサンを正確に500mg電子天秤(AUW220D、SHIMADZU)で測りガラス試験管に移した。そこに99%エタノール2mlを添加し溶解させた。完全に溶解させるため、ボルテックスで十分に撹拌させた。界面活性剤であるポリソルベート80(Tween80:Polysorbate 80、NIKKOL)を終濃度0.5%になるように添加し十分に撹拌させた。その後、エタノールを窒素気流により留去した。浸透圧を調整するため、この溶液に終濃度1%になるよう濃グリセリンを添加した。リン酸緩衝液(Phosphate buffered saline:PBS)をpH8に調整し全量100mlになるように添加した。その溶液を十分に撹拌させ、20mlを採取し0.22μmGVフィルター(メルクミリポア)で濾過した。最初の濾液5mlは廃棄し、次の15mlを採取した。この濾液を4℃、25℃、37℃用に5mlずつガラス製試験管に分け入れ、パラフィルムとアルミホイルで遮光し各温度条件に保存した。高速液体クロマトグラフィー(High Performance Liquid Chromatography:HPLC、島津製作所)によりこのサンプルの安定性を検討した。HPLC条件は、移動相に0.05%トリフルオロ酢酸を含有させたアセトニトリルと水を60:40で使用し、VR−ODSカラム(4.6×150mm、株式会社島津製作所)の温度を40℃、流速を1.0ml/分、検出波長を254nm、注入量を10μl、検出時間を10分とした。今回、調製直後のHPLC測定結果を100%とし、2週間後、4週間後との結果を比較し経時的に検討した。また、pH7、pH6.5、pH6条件も上記同様の方法で調製し検討した。
結果を図4に示す。4℃条件では、分解せずに存在しているエムリカサンは4週間では90%を下回ることはなかった。しかし、25℃および37℃条件では、エムリカサンの分解が見られ、25℃および37℃では、エムリカサンが溶液中で不安定である可能性が示唆された(データは示さず)また、pHが高いほど安定性が低い結果になった。これらの結果はHCO−60を用いた結果(実施例3)と同様の傾向であったが、Tween80がHCO−60と比較するとやや安定化傾向であった。
酸性領域下では酸性化合物であるエムリカサンの安定性が向上し、エムリカサンが分子型の形態をとることで眼内移行が向上し、反対にアルカリ性領域下ではエムリカサンがイオン型の形態をとることで眼内移行が低下することが予測される。したがって、酸性領域下におけるエムリカサンの安定性について検討した。
エムリカサンをTween80を界面活性剤として用いて終濃度0.1%に溶解した際の安定性について試験した。
結果を図5に示す。終濃度0.1%では、エムリカサンは、pH4.5およびpH5.5のいずれのpHでも溶解した。終濃度0.1%に溶解した場合には、4℃条件では、分解せずに存在しているエムリカサンはどのpHにおいても4週間では90%を下回ることはなかった。pH5.5では25℃条件において2週間で分解せずに存在しているエムリカサンは90%を下回ったが、4週間経過しても、50%を下回ることはなかった。一方、pH4.5では25℃条件において2週間で分解せずに存在しているエムリカサンは90%を下回ることはなかった。また、37℃での条件では、エムリカサンは、pH4.5およびpH5.5において分解を示し、低いpH条件下でも不安定である可能性が示唆された。したがって、pH4.5では他のpHと比較し安定性が良好であった。
エムリカサン点眼液はpH6以上の領域では長期的に室温保存すると分解される可能性があることが示された。点眼薬としてエムリカサンを調製するためには長期的に安定化させる手法を開発することで、臨床における使用において利点がある。そこで、凍結乾燥製剤の開発を検討した。
エムリカサンを正確に7mg電子天秤(AUW220D、SHIMADZU)で測りガラス試験管に移した。そこに99%エタノール140μlを添加し溶解させた。完全に溶解させるため、ボルテックスで十分に撹拌させた。界面活性剤であるポリソルベート80(Tween80:Polysorbate 80、NIKKOL)を終濃度0.5%になるように添加し十分に撹拌させた。その後、エタノールを窒素気流により留去した。この溶液に終濃度4.5%になるようD−マンニトール(和光純薬工業)をリン酸緩衝液(Phosphate buffered saline:PBS)に溶解させ、pH4.5に調整し全量7mlになるように添加した。その溶液を十分に撹拌させ、−83℃の冷凍庫で1日保存した。凍結後、凍結乾燥機(FDU−1200、東京理化器械株式会社)に12時間かけて完全に水分を飛ばした。
凍結乾燥直後のサンプルは、白色の粉末状であった。水を添加後、速やかに溶解したが淡白色であった。0.22μmGVフィルターで濾過後、凍結乾燥前の約88%量のエムリカサンが溶解していた。したがって、エムリカサンは、凍結乾燥が可能であり、水の再溶解にも耐えうることが明らかになった。 (実施例7:凍結乾燥製させたエムリカサンより調製した点眼液の安定性試験)
(材料および方法)
エムリカサンを正確に15mg電子天秤(AUW220D、SHIMADZU)で測りガラス試験管に移した。そこに99%エタノール300μlを添加し溶解させた。完全に溶解させるため、ボルテックスで十分に撹拌させた。界面活性剤であるポリソルベート80(Tween80:Polysorbate 80、NIKKOL)を終濃度0.5%になるように添加し十分に撹拌させた。その後、エタノールを窒素気流により留去した。この溶液に終濃度4.5%になるようD−マンニトール(和光純薬工業)をリン酸緩衝液(Phosphate buffered saline : PBS)に溶解させ、pH4.5に調整し全量15mlになるように添加した。その溶液を十分に撹拌させ、13mlを採取し0.22μmGVフィルター(メルクミリポア)で濾過した。最初の濾液4mlは廃棄し、次の8mlを採取し初期値、4℃、25℃、37℃用に2mlずつガラス製試験管に分け入れ、−83℃の冷凍庫で1日保存した。凍結後、凍結乾燥機(FDU−1200、東京理化器械株式会社)に12時間かけて完全に水分を飛ばした。パラフィルムとアルミホイルで遮光し、凍結乾燥粉末を各温度条件に保存した。高速液体クロマトグラフィー(High Performance Liquid Chromatography:HPLC、島津製作所)によりこのサンプルの安定性を検討した。HPLC条件は、移動相に0.05%トリフルオロ酢酸を含有させたアセトニトリルと水を60:40で使用し、VR−ODSカラム(4.6×150mm、株式会社島津製作所)の温度を40℃、流速を1.0ml/分、検出波長を254nm、注入量を10μl、検出時間を10分とした。今回、調製直後のHPLC測定結果を100%とし、2週間後との結果を比較し経時的に検討した。
本実施例で測定した結果から、凍結乾燥した状態の処方であれば安定性が保たれることがわかった。したがって、凍結乾燥製剤でのエムリカサン点眼液は製剤として成り得る。
点眼液は、凍結乾燥したエムリカサンおよびその再構成用溶媒として提供される。使用直前に凍結乾燥したエムリカサンを再構成用溶媒にて点眼容器内で混和することによりエムリカサン点眼液を調製する。エムリカサン点眼液調製後、例えば2週間室温保存して使用することができる。再構成用溶媒はpH4.5に調整された0.2%リン酸緩衝液点眼薬用基剤を用いる。再構成用溶媒は、生理食塩水を含んでもよく、防腐剤をさらに含んでもよい。
(マウスへの点眼試験)
フックス角膜内皮ジストロフィモデルマウスとして8型コラーゲンの変異を有するマウスを用いる(Col8a2Q455K/Q455K)。点眼試験前の角膜内皮像からフックス角膜内皮ジストロフィの重症度のグレーディングを行い、同程度の症状を持つ生後20〜24週齢のフックス角膜内皮ジストロフィモデルマウスを用いる。凍結乾燥製したエムリカサンをリン酸緩衝液で溶解して調製したエムリカサン点眼液(0.1%(pH4.5)、0.5%(pH7.0))を、マウス45匹に対し毎日朝夕の2回、左右の眼に2μlずつ点眼する。コントロールにはpH4.5あるいはpH7.0リン酸緩衝液を用いる。点眼期間は3ヶ月としその間、実験担当者はエムリカサン点眼液およびコントロール点眼液についてブラインドの状態で実験を行う。
点眼試験開始前に、接触式角膜内皮スペキュラーで角膜内皮像を観察し、グレーディングを行う。点眼試験開始後4週間おきに、接触式角膜内皮スペキュラーを用いてマウスの角膜内皮像を観察し、エムリカサン点眼液の有用性を評価する。
フックス角膜内皮ジストロフィモデルマウスにおける接触式角膜内皮スペキュラーにより観察される角膜内皮細胞密度の減少が、コントロールと比べてエムリカサン点眼液を投与した個体では抑制されることが期待される。また、コントロールと比べてエムリカサン点眼液を投与した個体では、guttaeの面積の割合が減少することが期待される。
Claims (48)
- (i)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と
(ii)ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
(iii)pHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤と
を含む製剤。 - 前記緩衝剤がpHを約3.5〜約8.0に維持する、請求項1に記載の製剤。
- 前記緩衝剤がpHを約4.0〜約7.0に維持する、請求項2に記載の製剤。
- 前記緩衝剤がpHを約4.5〜約6.5に維持する、請求項2に記載の製剤。
- 前記界面活性剤が、約0.05重量%〜約5重量%で前記製剤中に存在する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記界面活性剤が、約0.1重量%〜約4重量%で前記製剤中に存在する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体からなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤が、HCO−20、HCO−40、HCO−60、HCO−80、HCO−100、CO−35、MYS−40、Tween80、およびポロキサマー407からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物が、約0.05重量%〜約5重量%で前記製剤中に存在する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物が、約0.1重量%〜約1重量%で前記製剤中に存在する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製剤。
- エムリカサンを含む製剤であって、該製剤は、
(i)約0.1重量%〜約1重量%で前記製剤中に存在するエムリカサンと
(ii)HCO−20、HCO−40、HCO−60、HCO−80、HCO−100、CO−35、MYS−40、Tween80、およびポロキサマー407からなる群から選択される界面活性剤であって、約0.1重量%〜約4重量%で該製剤中に存在する界面活性剤と
(iii)pHを約3.0〜約8.0に維持する緩衝剤と
を含む製剤。 - エムリカサンを含む製剤であって、該製剤は、
(i)約0.1重量%〜約1重量%で該製剤中に存在するエムリカサンと
(ii)約0.1重量%〜約4重量%で該製剤中に存在するHCO−60と
(iii)pHを約4.0〜約7.0に維持する緩衝剤と
を含む製剤。 - エムリカサンを含む製剤であって、該製剤は、
(i)約0.1重量%〜約1重量%で該製剤中に存在するエムリカサンと
(ii)約0.1重量%〜約4重量%で該製剤中に存在するTween80と
(iii)pHを約4.0〜約7.0に維持する緩衝剤と
を含む製剤。 - 前記製剤が、必要に応じて、糖類をさらに含む、請求項1〜13に記載の製剤。
- 前記糖類が、マンニトール、ショ糖およびトレハロースからなる群から選択される、請求項14に記載の製剤。
- 前記製剤が、眼科用製剤である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤が、角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための製剤である、請求項16に記載の製剤。
- 前記製剤が点眼用製剤または前房内への注射のための製剤である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤が水溶液である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の製剤。
- エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物を含む、請求項19に記載の製剤を用時調製するための組成物であって、該組成物は、粉末形態であり、再構成用媒体により再構成されることを特徴とする、組成物。
- 前記組成物は、
(i)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物と
(ii)ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
(iii)pHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤と
を含む、請求項20に記載の組成物。 - 前記再構成用媒体は、精製水、生理食塩水、緩衝液またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項20または21に記載の組成物。
- 前記再構成溶媒は、さらに防腐剤、安定化剤および等張化剤からなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項20〜22のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粉末形態は、凍結乾燥粉末形態である、請求項20〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記再構成用媒体はポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤を含む、請求項20〜24のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記再構成用媒体はpHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤を含む、請求項20〜25のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記再構成用媒体が、必要に応じて、糖類をさらに含む、請求項20〜26に記載の組成物。
- 前記糖類が、マンニトール、ショ糖およびトレハロースからなる群から選択される、請求項27に記載の組成物。
- 請求項19に記載の製剤を用時調製するためのキットであって、該キットは、
(i)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびpHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤を含む粉末と
(ii)再構成用溶媒と
を含む、キット。 - 前記粉末は、エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびpHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤を含む溶液を凍結乾燥して得られた粉末である、請求項29に記載のキット。
- 前記再構成用媒体は、精製水、生理食塩水、緩衝液またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項29または30に記載のキット。
- 前記再構成用媒体は、さらに防腐剤、安定化剤および等張化剤からなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項29〜31のいずれか一項に記載のキット。
- 請求項19に記載の製剤を用時調製するためのキットであって、該キットは、
(i)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の粉末と
(ii)必要に応じて、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
(iii)必要に応じて、pHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤と
を含む、キット。 - 請求項17に記載の製剤を用時調製するためのキットであって、該キットは、
(i)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の粉末と
(ii)ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびpHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤を含む再構成用媒体と
を含む、キット。 - 前記粉末が、凍結乾燥粉末である、請求項33または34に記載のキット。
- 前記再構成用媒体が、必要に応じて、糖類をさらに含む、請求項29〜35に記載のキット。
- 前記糖類が、マンニトール、ショ糖およびトレハロースからなる群から選択される、請求項36に記載のキット。
- 請求項19に記載の製剤を用時調製するための方法であって、
(i)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびpHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤を含む粉末を提供するステップと
(ii)該粉末を、再構成用媒体により再構成するステップと
を含む方法。 - 前記粉末は、エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびpHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤を含む溶液を凍結乾燥して得られた粉末である、請求項38に記載の方法。
- 前記再構成用媒体は、精製水、生理食塩水、緩衝液またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項38または39に記載の方法。
- 前記再構成用媒体は、さらに防腐剤、安定化剤および等張化剤からなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項38〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項19に記載の製剤を用時調製するための方法であって、
(i)エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の粉末を提供するステップと
(ii)該粉末を、ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤およびpHを約6.0〜約8.5に維持する緩衝剤を含む再構成用媒体により再構成するステップと
を含む方法。 - 前記粉末が、凍結乾燥粉末である、請求項42に記載の方法。
- 前記再構成用溶媒が、必要に応じて、糖類をさらに含む、請求項42または43に記載の方法。
- 前記糖類が、マンニトール、ショ糖およびトレハロースからなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- エムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の凍結乾燥粉末を再構成するための、あるいはエムリカサンもしくはその誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の結晶またはその粉末を溶解するための媒体または溶液であって、該媒体または溶液は、
(i)溶媒と
(ii)ポリオキシエチレン基を含む非イオン性界面活性剤と
(iii)pHを約3.0〜約8.5に維持する緩衝剤と
を含む媒体または溶液。 - 前記媒体または溶液が、必要に応じて、糖類をさらに含む、請求項46に記載の媒体または溶液。
- 前記糖類が、マンニトール、ショ糖およびトレハロースからなる群から選択される、請求項47に記載の媒体または溶液。
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