JP2019182849A - 水性液剤 - Google Patents
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Abstract
Description
項1. ブリモニジン及び/又はその塩と、エデト酸及び/又はその塩と、ホウ酸及び/又はその塩とを含み、保存剤を実質的に含まない、水性液剤。
項2. ホウ酸及び/又はその塩の濃度が0.5〜1.5w/v%である、項1に記載の水性液剤。
項3. エデト酸及び/又はその塩の濃度が0.001〜0.5w/v%である、項1又は2に記載の水性液剤。
項4. ブリモニジン及び/又はその塩の濃度が0.05〜0.2w/v%である、項1〜3のいずれかに記載の水性液剤。
項5. pHが6〜8である、項1〜4のいずれかに記載の水性液剤。
項6. 点眼液である、項1〜5のいずれかに記載の水性液剤。
項7. 一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構、又は異物の容器内への侵入を防止する機構を有していないマルチドーズ型容器に収容されている、項1〜6のいずれかに記載の水性液剤。
項8. ホウ酸及び/又はその塩がホウ酸及び/又はホウ砂であり、
ホウ酸及び/又はその塩の濃度が0.5〜1.5w/v%であり、
エデト酸及び/又はその塩がエデト酸ナトリウム二水和物であり、
エデト酸及び/又はその塩の濃度が0.001〜0.5w/v%であり、
ブリモニジン及び/又はその塩がブリモニジン酒石酸塩であり、
ブリモニジン及び/又はその塩の濃度が0.05〜0.2w/v%であり、
pHが6〜8であり、且つ
一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構、又は異物の容器内への侵入を防止する機構を有していないマルチドーズ型容器に収容されている、項1〜7のいずれかに記載の水性液剤。
項9. ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤に保存効力を付与する方法であって、
保存剤を実質的に含まず、ブリモニジン及び/又はその塩と、エデト酸及び/又はその塩と、ホウ酸及び/又はその塩とを含む水性液剤を調製する工程を含む、保存効力の付与方法。
項10. ホウ酸及び/又はその塩の濃度が0.5〜1.5w/v%である、項9に記載の付与方法。
項11. 水性液剤におけるエデト酸及び/又はその塩の濃度が0.001〜0.5w/v%である、項9又は10に記載の付与方法。
項12. 水性液剤におけるブリモニジン及び/又はその塩の濃度が0.05〜0.2w/v%である、項9〜11のいずれかに記載の付与方法。
項13. 水性液剤のpHが6〜8である、項9〜12のいずれかに記載の付与方法。
項14. 水性液剤が点眼液である、項9〜13のいずれかに記載の付与方法。
項15. 更に、調製した水性液剤を、一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構、又は異物の容器内への侵入を防止する機構を有していないマルチドーズ型容器に収容する工程を含む、項9〜14のいずれかに記載の付与方法。
項16. ホウ酸及び/又はその塩がホウ酸及び/又はホウ砂であり、
水性液剤におけるホウ酸及び/又はその塩の濃度が0.5〜1.5w/v%であり、
エデト酸及び/又はその塩がエデト酸ナトリウム二水和物であり、
水性液剤におけるエデト酸及び/又はその塩の濃度が0.001〜0.5w/v%であり、
ブリモニジン及び/又はその塩がブリモニジン酒石酸塩であり、
水性液剤におけるブリモニジン及び/又はその塩の濃度が0.05〜0.2w/v%であり、
水性液剤におけるpHが6〜8であり、且つ
更に、調製した水性液剤を、一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構、又は異物の容器内への侵入を防止する機構を有していないマルチドーズ型容器に収容する工程を含む、項9〜15のいずれかに記載の付与方法。
項17. ブリモニジン及び/又はその塩と、エデト酸及び/又はその塩と、ホウ酸及び/又はその塩とを含み、保存剤を実質的に含まない、水性液剤が、
一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構、又は異物の容器内への侵入を防止する機構を有していないマルチドーズ型容器に収容されている、
ことを特徴とする、医薬製品。
本明細書において、「水性液剤」とは、水を基剤として含み液状を呈する製剤である。
マルチドーズ型容器に収容する点眼液については、日本では、第十七改正日本薬局方参考情報「保存効力試験法」においてカテゴリー「IA」で定められた基準に基づいて「適合」と判断される保存効力を有していることが必要とされているため、通常、保存剤が配合されている。しかしながら、保存剤は、細菌の繁殖を防止できる一方、刺激性や細胞毒性を示すことがある。
」においてカテゴリー「IA」で定められた基準に基づいて「適合」と判断される保存効力を有し得ることを見出した。
.7〜1.0w/v%が挙げられる。本明細書において、ホウ酸又はその塩の濃度は、ホ
ウ酸に換算された濃度である。
化剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明は、ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤に保存効力を付与する方法であって、保存剤を実質的に含まず、ブリモニジン及び/又はその塩と、エデト酸及び/又はその塩と、ホウ酸及び/又はその塩とを含む水性液剤を調製する工程を含むことを特徴とする、保存効力の付与方法を提供する。
第十七改正日本薬局方 参考情報「保存効力試験法」に準拠して、表1に示す組成の点眼液の保存効力の評価を行った。具体的な試験方法等は以下に示す通りである。
1−1.検体の調製
表1及び2に示す組成の水性液剤(点眼液)を調製し、0.22μmフィルターでろ過したものを検体とした。なお、実施例1の水性液剤において、ホウ酸及びホウ砂の総量は、ホウ酸に換算した量として0.95g(濃度として0.95w/v%)であり、実施例2のホウ酸及びホウ砂の総量は、ホウ酸に換算した量として0.72g(濃度として0.72w/v%)である。
以下に示す3種の細菌及び2種の真菌を使用した。
(細菌)
・黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus、S.aureus / ATCC 6538)
・大腸菌(Escherichia coli、E.coli / ATCC 8739)
・緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa、P.aeruginosa / ATCC 9027)
(真菌)
・カンジタ菌(Candida albicans、C.albicans / ATCC 10231)
・黒麹かび(Aspergillus brasiliensis、A.brasiliensis / ATCC 16404)
前記試験菌をそれぞれカンテン斜面培地の表面に接種して前培養した。前培養用のカンテン培地としては、細菌の場合はソイビーン・カゼイン・ダイジェストカンテン培地を、真菌の場合はサブロー・ブドウ糖カンテン培地を用いた。前培養は、細菌の場合は30〜35℃で18〜24時間、カンジタ菌は20〜25℃で44〜52時間、黒麹かびは20〜25℃で6〜10日間培養した。
前記検体を10mLずつ5本の滅菌済みの共栓付試験管に分注し、前培養した各試験菌を1×105〜1×106CFU/mLとなるよう接種し、これらを混合試料とした。混合試料を20〜25℃、遮光保存した。なお、各試験菌は混合せず、菌種毎にそれぞれ単独に検体に接種して混合試料を調製した。
各試験液の保存効力を、第十七改正日本薬局方 参考情報「保存効力試験法」の「4.判定」の「表3 製剤区分別判定基準」に記載されたカテゴリー1Aの基準に従って評価した。具体的には、(1)3種全ての細菌において、対数減少値(log)が7日後に接種菌数に比べ1.0log以上、且つ14日後に3.0log以上、且つ28日後の生菌数が14日後から増加せず、且つ(2)2種全ての真菌において、7日後、14日後及び28日後の生菌数が接種菌数から増加しない、を全て満たした場合を「適合」と判定し、それ以外を「不適合」と判定した。
得られた結果を表1及び2に示す。ホウ酸及びホウ砂の総濃度が0.95w/v%(ホウ酸として)の水性液剤では、ブリモニジン酒石酸塩及びエデト酸ナトリウム二水和物を含んでいなくても、優れた保存効力が認められ、日局IA適合保存効力を有していた(参考例1)。一方、ホウ酸及びホウ酸の総濃度が0.95w/v%(ホウ酸として)の水性
液剤において、ブリモニジン酒石酸塩又はエデト酸ナトリウム二水和物の一方のみを配合した場合には、保存効力の低下が認められ、日局IA適合保存効力を有していなかった。これに対して、ホウ酸及びホウ酸の総濃度が0.95w/v%(ホウ酸として)の水性液剤において、ブリモニジン酒石酸塩及びエデト酸ナトリウム二水和物の双方を配合した場合には、優れた保存効力があり、日局IA適合保存効力を有していた(実施例1)。
、ブリモニジン酒石酸塩及びエデト酸ナトリウム二水和物を含んでいない場合には、日局IA適合保存効力を有していなかった(参考例2)。また、ホウ酸及びホウ砂の総濃度が0.72w/v%(ホウ酸として)の水性液剤において、ブリモニジン酒石酸塩又はエデ
ト酸ナトリウム二水和物の一方のみを配合した場合には、保存効力の低下が認められた(比較例3〜5)。これに対して、ホウ酸及びホウ砂の総濃度が0.72w/v%(ホウ酸として)の水性液剤において、ブリモニジン酒石酸塩及びエデト酸ナトリウム二水和物の双方を配合した場合には、優れた保存効力が認められ、日局IA適合保存効力を有していた(実施例2及び3)。
表4に示す組成の水性液剤(点眼液)を調製した。0.22μmフィルターでろ過した後に、各水性液剤5mLを5mL容の無色ガラスアンプルに充填した。これらを卓上恒温恒湿器(NST-80、ナガノサイエンス株式会社)に入れ、遮光条件下、60℃で4週間保管した。保管前後のブリモニジン酒石酸塩含量を、高速液体クロマトグラフシステム(株式会社島津製作所)を用いて下記の条件に従い測定した。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:230 nm)
カラム: Symmetry C18, 4.6mm I.D.×150mm, 3.5μm, Waters
カラム温度:40℃温付近の一定温度
移動相A:4.3 mMリン酸水溶液/メタノール/アセトニトリル(容量比:84/8/8)混液
移動相B:4.3 mMリン酸水溶液/メタノール/アセトニトリル(容量比:40/30/30)混液
流量:1.0 mL/min
オートサンプラ内温度:5℃
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比率を表3に示すように変えて直線濃度勾配制御した。
Claims (8)
- ブリモニジン及び/又はその塩と、エデト酸及び/又はその塩と、ホウ酸及び/又はその塩とを含み、保存剤を実質的に含まない、水性液剤。
- ホウ酸及び/又はその塩の濃度が0.5〜1.5w/v%である、請求項1に記載の水性液剤。
- エデト酸及び/又はその塩の濃度が0.001〜0.5w/v%である、請求項1又は2に記載の水性液剤。
- ブリモニジン及び/又はその塩の濃度が0.05〜0.2w/v%である、請求項1〜3のいずれかに記載の水性液剤。
- pHが6〜8である、請求項1〜4のいずれかに記載の水性液剤。
- 点眼液である、請求項1〜5のいずれかに記載の水性液剤。
- 一旦外側に浸出した水性液剤の容器内への逆流を防止する機構、又は異物の容器内への侵入を防止する機構を有していないマルチドーズ型容器に収容されている、請求項1〜6のいずれかに記載の水性液剤。
- ブリモニジン及び/又はその塩を含む水性液剤に保存効力を付与する方法であって、
保存剤を実質的に含まず、ブリモニジン及び/又はその塩と、エデト酸及び/又はその塩と、ホウ酸及び/又はその塩とを含む水性液剤を調製する工程を含む、
保存効力の付与方法。
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