JP2018506570A - ドライアイ疾患及び他の眼障害の治療のための方法及び組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、α2アドレナリン作動薬を含有する眼障害の治療のための医薬品、該医薬品を作製するプロセス、並びにドライアイ及びマイボーム腺機能不全を含む様々な眼障害を治療する方法、並びにα2アドレナリン作動薬の被験体への局所適用のための医療用アプリケーター、該医療用アプリケーターのパッケージアセンブリ、並びに該医療用アプリケーターを眼障害の治療に使用する方法を開示する。【選択図】なし

Description

本願は、2015年2月24日付で出願された米国仮出願第62/119,857号の利益を主張するものであり、米国仮出願第62/119,857号の本文は、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。

本発明は、α2アドレナリン作動薬を含有する眼障害の治療のための医薬品、該医薬品を作製するプロセス、並びにドライアイ及びマイボーム腺機能不全を含む様々な眼障害を治療する方法に関する。本発明は、α2アドレナリン作動薬の被験体への局所適用のための医療用アプリケーター、該医療用アプリケーターのパッケージアセンブリ、及びマイボーム腺機能不全を含む眼障害の治療に該医療用アプリケーターを使用する方法にも関する。

ドライアイ（又はドライアイ症候群）の主な分類の2つは、涙液減少型ドライアイ（ADDE）及び蒸発亢進型ドライアイ（EDE）である。混合機構ドライアイ（すなわち、ADDE及びEDEの両方）の症例も見られる。ADDEは涙液（lacrimal tear）分泌不全に起因し、この分類は、シェーグレン症候群ドライアイ（涙腺及び唾液腺が自己免疫過程の標的となる、例えば関節リウマチ）及び非シェーグレン症候群ドライアイ（流涙機能障害、但しシェーグレン症候群の全身性自己免疫特徴は除外される、例えば加齢に伴うドライアイ）へと更に細分することができる。EDEは、正常涙液分泌機能の存在下での露出した眼表面からの過度の水分損失に起因する。その原因は、外因性（例えば何らかの外的曝露、コンタクトレンズ装着又はビタミンA欠乏症に起因する眼表面障害）又は内因性（例えば、マイボーム腺機能不全及び眼瞼開口障害）であり得る。

眼瞼の瞼板内の皮脂腺であるマイボーム腺は、眼瞼縁の表面の粘膜皮膚移行部の直前で開く中央管に流れ込む複数の腺房からなる。眼瞼辺縁は大部分が皮膚に覆われている。眼瞼辺縁の角化皮膚状上皮は、マイボーム腺管の開口の後で非ケラチン性上皮へと急激に変化する（非特許文献１）。血管及び神経は皮膚の深層及び固有質に位置する。

マイボーム腺は、脂質と前眼球涙液膜の外層を形成する他の構成成分との混合物を分泌する。この脂質層は涙液膜の蒸発を減少させるように機能する。マイボーム腺機能不全（MGD）は蒸発亢進型ドライアイ疾患の原因となる。MGDにおいて典型的な細隙灯生体顕微鏡所見としては、眼瞼縁の毛細血管拡張、粘膜皮膚移行部の血管の融着、指圧によるマイボーム分泌の不十分な圧出、増大したペーストのような粘稠度を有する混濁したマイバム、マイボーム腺房の脱落、及びマイボーム管開口部の閉塞が挙げられる。MGDにおいて最もよく認められる臨床所見は、眼瞼辺縁全体を走る多数の毛細血管拡張性血管の存在である。MGDは、眼移植片対宿主病（oGVHD）及びシェーグレンドライアイ症候群のような涙減少型ドライアイ疾患も伴う。したがって、治療剤の局所適用によるマイボーム腺機能不全の治療は、蒸発亢進型ドライアイ疾患及び混合機構ドライアイ疾患の魅力的な治療をもたらし得る。

PMID: 21413985

ドライアイ症状は従来、眼瞼の清浄化、局所抗生物質（エリスロマイシン又はバシトラシン軟膏）、経口テトラサイクリン（テトラサイクリン、ドキシサイクリン又はミノサイクリン）、抗炎症性化合物（シクロスポリン）及びコルチコステロイドにより管理されているが、これらは時間がかかり、思い通りにならず、しばしば効果的でなく又は効果が一定しない治療であることが多い。さらに、軟膏、クリーム等は粘膜、皮膚粘膜及び角質層（皮膚の表面角化層）を含む障壁を破壊することができず、眼瞼組織のより深くに存在する血管及び神経に到達しない場合がある。このため、標的組織（血管及び神経）の近くで薬物のバイオアベイラビリティを高める方法及び組成物が現在必要とされている。さらに、シクロスポリン-A（Restasis^（商標））が米国においてドライアイ症候群に承認されている唯一の治療であるが、涙液産生が乾性角結膜炎と関連する眼炎症に起因して抑制されていると推定されるドライアイ患者の一部にしか適応されない。ドライアイ及び他の眼障害の高発生率にもかかわらず、現在これらの病態に一貫して効果的な治療はなく、治療上の課題が残されている。このように、MGD及びドライアイ症候群を含む眼障害を治療する新たな治療法が必要とされている。

α2アドレナリン作動薬を含む医薬品が眼の疾患、特にドライアイの治療において非常に良好な効果及び他の有益な特性を示すことが今回見出された。本発明は、MGDの病態生理が神経血管に基づき、神経ペプチド阻害剤による治療が治療効果をもたらし、重症混合型ドライアイ疾患（重症涙欠乏型MGD）患者におけるMGDの治療としてのブリモニジン等のα2アドレナリン作動薬を含む医薬品の眼又は眼瞼辺縁への局所適用が、神経ペプチド（CGRP等）の放出及び合成を低減し、血管収縮に起因する浮腫を低減し、マイボーム腺におけるニキビダニ属の存在を低減するという発見に基づく。

したがって、一態様では、本発明はα2アドレナリン作動薬（複数の場合もある）を含有する眼科用医薬製剤を提供する。これらの製剤は例えば、眼用水中油型エマルション、点眼薬及び眼ヒドロゲルである。

別の態様では、本発明は、被験体である眼障害を患うヒト患者においてドライアイ症候群及びMGDを含む眼障害を治療する方法を提供する。該方法は、被験体の眼に治療有効量のα2アドレナリン作動薬又はその薬学的に許容可能な塩を含む眼用医薬製剤／組成物を投与する工程を含む。眼への本発明の眼用製剤の適用は眼内、眼上又は眼近くへの適用を含む。或る特定の実施の形態では、眼内、眼上又は眼近くへの薬物の適用は眼組織、眼瞼、眼瞼の辺縁、眼表面、マイボーム腺及び／又は涙腺への適用を含む。一実施の形態では、本発明の眼用製剤は、被験体の眼瞼の辺縁に直接、局所適用される。一実施の形態では、眼障害を患うヒト患者を治療する方法が提供される。該方法は、ヒト患者の各眼に対して製剤の総重量に対する重量（w/w）で約0.15%〜約0.07%という範囲の治療有効量のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩を含む眼用医薬製剤／組成物を患者の眼に投与する工程を含む。眼障害はMGD又はドライアイ症候群、例えば移植片対宿主病（oGVHD）、シェーグレンドライアイ症候群又は非シェーグレンドライアイ症候群である。一実施の形態では、ドライアイ症候群はレーシック屈折矯正手術の合併症に起因する。

別の態様では、本発明は、α2アドレナリン作動薬を含む制御された量の組成物がヘッド部に吸収された又は付着した、吸収性アプリケーターヘッド部と細長いハンドル部とを有する医療用アプリケーターである。

本発明は、マイボーム腺機能不全（MGD）及びドライアイ症候群を含む眼障害の治療のためのα2アドレナリン作動薬を含有する眼用製剤を提供する。

代表的なα2アドレナリン受容体作動薬としては、4-NEMD、7-Me-マルサニジン（marsanidine）、アグマチン、アプラクロニジン、ブリモニジン、カンナビゲロール、クロニジン、デトミジン、デクスメデトミジン、ファドルミジン、グアナベンズ、グァンファシン、ロフェキシジン、マルサニジン、メデトミジン、メタンフェタミン、ミバゼロール、リルメニジン、ロミフィジン、タリペキソール、チザニジン、トロニジン、キシラジン、キシロメタゾリン等が挙げられ、これらにはそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。一実施形態では、α2アドレナリン受容体作動薬は、ブリモニジン（5-ブロモ-N-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)キノキサリン-6-アミン）及びその塩である。

他の実施形態では、α2アドレナリン受容体作動薬は単独で、又はコルチコステロイド（例えばメチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン及びデキサメサゾン）、CGRP受容体拮抗薬（antagonists）若しくは抗CGRP受容体モノクローナル抗体等の非α2アドレナリン受容体作動薬剤と組み合わせて適用することができる。他の組合せとしては、アドレノメデュリン、セロトニン、カテリシジンの阻害剤、及びNPY等の神経ペプチドを挙げることができる。

一実施形態では、組成物は水性媒体中約0.001 mg/ml〜約5 mg/mlのブリモニジンを含む。別の実施形態では、組成物は水溶液中約0.15 mg/mlのブリモニジンを含む。特定の組成物は、水溶液中約0.15 mg/mlのブリモニジン及び約0.5 mg/mlのメチルプレドニゾンを含む。

任意に、一定量の浸透剤、例えば、脂肪族アルコール、脂肪酸及びその塩、脂肪酸エステル、多価アルコールアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、グリセリド、多価アルコール中鎖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、乳酸アルキルエステル、テルペン、並びに有機アミン等が、皮膚若しくは眼瞼の皮膚への又は皮膚若しくは眼瞼の皮膚を通る活性成分の浸透を助けるために、本発明の組成物のいずれかに含まれていてもよい。特に、皮膚（percutaneous）浸透剤は、エタノール、グリセロール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び高級脂肪族アルコール（炭素数12〜22の飽和又は不飽和の高級脂肪族アルコール、例えばオレイルアルコール、ラウリルアルコール及びステアリルアルコール）、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステリアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸及びリノレン酸、並びにそれらの塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩及びアルミニウム塩）とすることができ、ミリスチン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、ピバル酸、カプロン酸、ヘプタン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、クロトン酸、ソルビン酸、マレイン酸、フマル酸及びセバシン酸等の脂肪酸と、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール及びオクタノール等の低級脂肪族アルコールとのエステル、すなわちミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル及びセバシン酸ジエチル；グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジグリセロール、ポリグリセロール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビタン、ソルビトール等の多価アルコール、メチルグルコシド、オリゴ糖及びアルキルアルコールを有する還元型オリゴ糖のエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル及びポリオキシエチレンオレイルエーテル；炭素数6〜18の脂肪酸のグリセロールエステル（例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド及びそれらの混合物）、すなわちグリセリルモノラウレート、グリセリルモノミリステート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジラウレート、グリセリルジミリステート、グリセリルジステアレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリミリステート及びグリセリルトリステアレート、エチレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノカプリレート、グリセリンモノカプリレート、モノ2-エチレングリコールエチルヘキサノエート、モノ2-プロピレングリコールエチルヘキサノエート、ジ(2-プロピレン)グリコールエチルヘキサノエート、プロピレングリコール；ジカプリレート；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート；乳酸メチル、乳酸エチル、2-メトキシプロピオン酸メチル及び2-メトキシプロピオン酸エチル；モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、クレアチニン及びメグルミンを含む。本発明の或る特定の実施形態では、脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ミリスチン酸イソプロピル及びポリオキシエチレンオレイルエーテルの1種以上が本組成物に含まれる。本発明の他の実施形態では、1-アシル-アザシクロヘプタン-2-オン（アゾン）、1-アシル-グルコシド、1-アシル-ポリ(オキシエチレン)、1-アシル-サッカリド、2-(n-アシル)-シクロヘキサノン、1-アルカノール、1-アルカン酸、2-(n-アシル)-1,3-ドキソラン（SEPA）、1,2,3-トリアシルグリセリド、1-アルキルアセテート、硫酸アルキル、硫酸ジアルキル、及びフェニル−アルキル−アミン等の浸透剤又は浸透剤の組合せを本組成物に添加することができる。

また任意に、或る量のヒアルロン酸、食塩水及び／又はポリビニルピロリドン等の保湿剤が本発明の組成物のいずれかに含まれていてもよい。障壁を浸透することを意図した本発明の眼用組成物は概して、必ずではないが、粘膜層、皮膚粘膜層及び角質層を含む障壁の細胞又は接合部を介した治療剤の浸透を容易にする或る量の保湿剤を含む。

本発明の組成物に含まれる場合、浸透剤は概して、組成物の0.01重量%〜50重量%、幾つかの実施形態では組成物の0.1重量%〜約40重量%、1%〜約35%、他の実施形態では組成物の約5重量%〜約30重量%の量であり、保湿剤の量は組成物の0.001重量%〜30重量%、他の実施形態では組成物の0.01重量%〜25重量%、更に他の実施形態では組成物の0.1重量%〜10重量%の範囲である。

上記で論考される構成成分に加えて、所望の形態の医薬の製造に一般に使用される任意の構成成分を、所望に応じて本発明の組成物に添加することができる。このような構成成分の例としては、貼付調製物のベースマトリクス（base matrix：基材）、軟膏基剤、ゲル基剤、溶媒、油、架橋剤、界面活性剤、ゴム、樹脂、pH調整剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、紫外線吸収剤及び湿潤剤が挙げられる。所望に応じて皮膚吸収促進剤を添加することができる。

陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤及び両性界面活性剤を含む界面活性剤が、製剤の構成成分の溶解及び／又は吸収を容易にするために本発明の組成物に含まれていてもよい。有用な界面活性剤としては、脂肪酸塩、硫酸アルキル、ポリオキシエチレンアルキルスルフェート、アルキルスルホカルボキシレート、アルキルエーテルカルボキシレート、アミン塩、第四級アンモニウム塩、ポリソルベート80、ポロキサマー、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルキルベタイン、ジメチルアルキルグリシン及びレシチンが挙げられる。

所望に応じて、例えばポリアクリル酸ナトリウム、セルロースエーテル、アルギン酸カルシウム、カルボキシビニルポリマー、エチレン−アクリル酸コポリマー、ビニルピロリドンポリマー、ビニルアルコール−ビニルピロリドンコポリマー、窒素置換アクリルアミドポリマー、ポリアクリルアミド、カチオン性グアーガム等のカチオン性ポリマー、ジメチルアクリル酸アンモニウムポリマー、アクリル酸−メタクリル酸コポリマー、ポリオキシエチレン−ポリプロピレンコポリマー、ポリビニルアルコール、プルラン、寒天、ゼラチン、キトサン、タマリンド（tamarind）種子由来の多糖、キサンタンガム、カラギーナン、高メトキシルペクチン、低メトキシルペクチン、グアーガム、アラビアガム、微結晶性セルロース、アラビノガラクタン、カラヤガム、トラガカントガム、アルギン酸塩、アルブミン、カゼイン、カードラン、ゲランガム、デキストラン、セルロース、ポリエチレンイミン、高重合ポリエチレングリコール、カチオン性シリコーンポリマー、合成ラテックス、アクリル系シリコーン、トリメチルシロキシシリケート及びフッ素シリコーン樹脂を含むゴム及び／又は樹脂を本発明の組成物に含めることができる。

pH調整剤を、組成物のpHを所望の範囲、例えばpH 4〜10若しくはpH 5〜8、又は組成物中の特定の薬物の皮膚を介した浸透を最大にする任意の範囲に調整するために組成物に使用してもよい。pH調整は、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、コハク酸、酒石酸、L-酒石酸ナトリウム、ナトリウム水和物、カリウム水和物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸、乳酸カルシウム、乳酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸アンモニウム、マレイン酸、リン酸、リン酸水素ナトリウム、dl-リンゴ酸、アジピン酸、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、メグルミン、モノエタノールアミン、硫酸及び硫酸アルミニウムカリウム等の様々な化学物質の使用により達成することができる。

安定剤を任意に本発明の組成物に含めることができる。有用な安定剤としては例えば、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、L-アスコルビン酸、エリソルビン酸、L-システイン、チオグリセロール、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコルビル、dl-α-トコフェロール、ノルジヒドログアヤレト酸、1-ヒドロキシエチリデン-1,1-ジホスホン酸、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム脱水物（dehydrate）、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸、リン酸、クエン酸、アスコルビン酸及び／又はコハク酸が挙げられる。

本組成物の他の任意の構成成分としては、湿潤剤、例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マンニトール（mannitol）、プロピレン−グリコール、1,3-ブタンジオール及び水添マルトースシロップ；酸化防止剤、例えば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、L-アスコルビン酸、エリソルビン酸、L-システイン、チオグリセロール、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコルビル、dl-α-トコフェロール及びノルジヒドログアヤレト酸；防腐剤、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、チメロサール、デヒドロ酢酸及びソルビン酸；紫外線吸収剤、例えばメトキシケイ皮酸オクチル、モノオクタン酸グリセリル、ジ−パラ−メトキシケイ皮酸、2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン、パラ−アミノ安息香酸、パラ−アミノ安息香酸グリセロールエステル、N,N-ジプロポキシ−パラ−アミノ安息香酸エチルエステル、N,N-ジエトキシ−パラ−アミノ安息香酸エチルエステル、N,N-ジメチル−パラ−アミノ安息香酸エチルエステル、N,N-ジメチル−パラ−アミノ安息香酸ブチルエステル、N-アセチルアントラニル酸ホモメチル、サリチル酸アミル、サリチル酸メンチル、サリチル酸ホモメチル、サリチル酸オクチル、サリチル酸フェニル、サリチル酸ベンジル及びサリチル酸p-イソプロピルフェニルが挙げられる。

製剤の形態は限定されず、例えばリポソーム及び他のベシクル、例えば表面活性剤を含み、ペプチド及びタンパク質等の巨大分子の経皮的送達に特に有用であるトランスファーソーム（transfersomes）、並びに透過促進剤として機能するエタノールを含有するリポソームであるエソソーム（ethosomes）が含まれ得る。

一実施形態では、液体組成物は生理食塩溶液を主要ビヒクルとして用いて調製される。かかる溶液のpHは、好ましくは適切な緩衝系を用いて4.5〜8.0に維持するものとし、中性pHが好ましいが、必須ではない。製剤は従来の薬学的に許容可能な防腐剤、安定剤及び界面活性剤を含有していてもよい。

本発明の医薬組成物に使用され得る好ましい防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀、ポリクオタニウム-1、又は個々の構成成分の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい界面活性剤は、例えばTween 80である。同様に、様々な好ましいビヒクルが本発明の眼用調製物に使用され得る。これらのビヒクルとしては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、シクロデキストリン及び精製水（水）が挙げられるが、これらに限定されない。

等張化剤を必要又は都合に応じて添加してもよい。等張化剤としては、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は任意の他の好適な眼科的に許容可能な等張化剤が挙げられるが、これらに限定されない。

pHを調整するための様々な緩衝液及び手段を、得られる調製物が眼科的に許容可能である限りにおいて使用することができる。したがって、緩衝液として酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液及びホウ酸緩衝液が挙げられる。酸又は塩基を、必要に応じてこれらの製剤のpHを調整するために使用してもよい。

同じように、本発明に使用される眼科的に許容可能な酸化防止剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。

眼用調製物に含まれ得る他の賦形剤構成成分は、キレート剤及び抗生物質である。好ましいキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤をその代わりに又はそれと共に使用することもできる。本発明に有用な抗生物質の非限定的な例としては、硫酸トリメトプリム／硫酸ポリミキシンB、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン塩酸塩、トブラマイシン、テイコプラニン、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、アモキシシリン、ペニシリン、アンピシリン、カルベニシリン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン及びストレプトマイシンが挙げられる。

成分は通常、以下の量で使用される（成分量（%(w/v)））：活性成分 約0.001〜5、防腐剤 0〜0.10、ビヒクル 0〜40、等張化剤 0〜10、緩衝液 0.01〜10、pH調整剤 pH 4.5〜8.0まで適量、酸化防止剤 必要量、界面活性剤 必要量、精製水 必要に応じて100%となるまでの量。

このため、一態様では、本発明は概して、α2アドレナリン作動薬と、概して例えば液体、エマルション若しくは懸濁液、軟膏、ゲル、エアロゾル、ミスト、ポリマー、フィルム又はペーストの形態の医薬の製造に使用される上記に例示された様々な構成成分（非α2アドレナリン作動薬活性剤、例えばコルチコステロイド（corticosteroids）、及び他の活性剤、浸透促進剤、保湿剤、界面活性剤、ゴム、樹指、pH調整剤、安定剤、湿潤剤及び／又は等張化剤）とを含む眼科用組成物又は製剤に関する。水を含有する眼科用製剤としては、眼用水中油型エマルション、眼ヒドロゲル、点眼溶液、洗眼薬、眼ローション、眼インサート、眼軟膏及び眼スプレー、並びに眼内適用のための調製物のような剤形が挙げられる。これらの本発明の製剤は、約0.01 mg/ml〜約5 mg/ml（約0.001%〜約0.5%）、好ましくは約0.2%以下（例えば0.05%〜0.2%、好ましくは0.07%〜0.15%）のブリモニジン又はその塩（例えばブリモニジン酒石酸塩）を含有する。成分量は、%重量／体積（%(w/v)）又は%重量／重量（%(w/w)）の単位で示す。

pHが眼の流体のpH又は許容可能な生理的pHに実質的に相当する眼用製剤を提供するために、上記のように、必要に応じて酸又は塩基を添加することで眼用製剤のpHを調整することができる。この点で、眼用製剤は約6.8〜約8、好ましくは約7.4〜約8.0の範囲のpH値を有するか、又は眼用製剤のpHはヒト眼内の流体のpH値に実質的に相当する。眼用製剤を所望のpHに緩衝するためには、有効量の少なくとも1つの緩衝液（本明細書で緩衝構成成分とも称される）を製剤に組み込むことができる。製剤を所望のpHに緩衝又は維持又は安定化するために用いられる緩衝構成成分の有効量は様々であり、用いられる特定の緩衝構成成分、及び眼用製剤の化学組成に大きく左右される。緩衝眼用製剤が所望のpH値を有しないことが確認された場合、所望のpHを達成するのに十分な量の酸又は塩基を添加することで水性緩衝眼用製剤のpHを調整することができる。水性緩衝眼用製剤のpHの調整に使用することができる酸の例は1 Nの塩酸であり、水性緩衝眼用製剤のpHの調整に使用することができる塩基の例は1 Nの水酸化ナトリウムである。しかしながら、本発明の一実施形態では、本発明の眼用製剤は、第二及び第一リン酸塩又はホウ酸及びホウ酸ナトリウムの組合せを緩衝剤として含有する。製剤は、製剤を7.5〜8.0のpH範囲に緩衝するのに十分な量のホウ酸及びホウ酸ナトリウム、又は製剤を7.5〜8.0のpH範囲に緩衝するのに十分な量の第二及び第一リン酸塩を含有する。加えて、ホウ酸及びその眼科的に許容可能な酸付加塩、並びに当該技術分野で既知のホウ酸塩−ポリオール複合体が防腐効果に寄与し得る。

眼用製剤は少なくとも約200 mOsmol/kg、好ましくは約200 mOsmol/kg〜約350 mOsmol/kg又は約400 mOsmol/kgの範囲のオスモル濃度又は張性を有し得る。好ましい実施形態では、製剤のオスモル濃度又は張性は眼、特にヒト眼の流体の張性に実質的に相当する。一実施形態では、等張化剤は塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム及び塩化マグネシウム、並びにそれらの混合物等の無機塩から選択される。

概して、眼科用製剤を例えば滴剤又は軟膏の形態で角膜に局所的に適用する場合、剤形は涙液膜へと急速に分散し、涙器に流れ込み、それにより活性成分の眼バイオアベイラビリティが低減する。本発明の実施に際して、当業者は投与計画を調整すること（例えば1日1回、1日2回又は1日4回等）、及び／又は必要に応じて前角膜領域及び眼表面、眼瞼縁、角膜内での、また前眼房へのα2アドレナリン作動薬のバイオアベイラビリティを増大する手段としてソフトコンタクトレンズ、コラーゲンシールド、強膜レンズ等の薬物送達システムを使用することによって、かかる問題に対処し、MGD又はドライアイを治療することが可能である。かかる送達システム及びそれらの製造は当該技術分野で既知である。

本発明の製剤は、局所眼病薬（topical ophthalmics）の分野で既知の様々なパッケージ形態に包装することができる。一実施形態では、製剤を滅菌防腐剤無添加単回使用パック又はバイアル又は容器（すなわち、単位量バイアル）に包装する。例えば0.9 mLと少量の各バイアルが、少量、例えば0.4 mL分の製剤を使用時まで含有するように低密度ポリエチレンで作られていてもよい。このように、医薬組成物を滅菌し、滴剤形態で局所使用のための使い捨て単回投与容器に入れる場合、30本のバイアル、60本バイアル等のセットの形態の複数のバイアルを、蓋を有するトレイ、例えばアルミニウムの剥離可能な蓋を有するポリプロピレントレイに包装することができる。各トレイの全内容物は無傷で分配することができ、毎回1つのバイアル又はパックを使用し、各使用後に即座に捨てる。例えば、プラスチックのアンプル又はバイアル又は容器は、成形同時充填（blow-fill-seal）（BFS）技術を用いて製造することができる。BFSプロセスは一連の操作でのプラスチック押出、成形、無菌充填及び気密シーリングを含むことができ、これらのプロセスは当該技術分野で既知である。

好ましい実施形態では、本発明の剤形は水中油型エマルションの点眼薬、活性成分ブリモニジン又はその塩溶液を含有する点眼溶液である。点眼薬は本発明によると、薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤中に活性成分の水性又は油性懸濁液を含有するのが好ましい。これに関連して、用いられる活性成分の粒径が0.22 μm未満であるのが好ましい。

ヒト患者における眼障害（例えば、ドライアイ症候群又はMGD）の治療に有用な局所眼用液体製剤の様々な構成成分（w/w）の例は、以下の通りである：0.01重量%〜0.2重量%、好ましくは約0.075%の量のブリモニジン酒石酸塩（tartrate）、ブリモニジンをその7.8というpKaを超えてより非イオン性にするためのpH 7.4〜8.0、好ましくは約8.0の5 mMリン酸（第二及び第一の組合せ）緩衝液、最大5重量%（2重量%〜5重量%の範囲）のマンニトールを含む等張化剤、約0.02重量%以下の量のEDTAナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、HPMC又はヒアルロン酸ナトリウム等の少量の増粘剤。この製剤は、初めにpHを例えば7.8〜8.0に安定化したリン酸緩衝液を調製し、続いてブリモニジン酒石酸塩をそれに完全に混合することで溶解することによって調製することができる。次いで、残りの賦形剤を溶液に添加し、完全に混合する。0.22ミクロンフィルターを用いて最終溶液を滅菌濾過し、例えばBFSを用いて単回投与使い捨てチューブに充填する。

眼障害の治療に有用なその様々な構成成分（w/w）を含む局所眼用水中油型エマルションの例は、以下の通りである：0.02重量%〜0.2重量%、好ましくは約0.075%の量のブリモニジン酒石酸塩、約0.02重量%〜2重量%のポリソルベート80等の界面活性剤、又は約0.1重量%〜0.25重量%のポロキサマー／チロキサポール、約0.05重量%のカルボマーコポリマー（タイプA又はタイプB）、等張化剤（グリセリン、又は約2.2重量%のグリセリンを含む）、ブリモニジンをその7.8というpKaを超えてより非イオン性にするためのpH 7.4〜8.0、好ましくは約8.0のリン酸（第二及び第一の組合せ）緩衝液、約0.02重量%以下の量のEDTAナトリウム、約1.25重量%の量の油（例えばヒマシ油）。代替的には、油相の油は0.5%〜4%の範囲、好ましくは約2%の中鎖トリグリセリドである。この製剤を調製するためには、ブリモニジンを除く全ての水溶性構成成分を添加し、加熱して（約60℃〜70℃）、水を、緩衝液を含む相とする。油相である油（例えばヒマシ油）を約60℃〜70℃に加熱し、ブリモニジン酒石酸塩をそれに溶解又は分散させる。粗エマルションは油を水相に急速に添加し、続いて高剪断混合することによって形成される。最終エマルションは、幾つかの連続サイクルを用いたマイクロフルイダイザー等の好適な装置内での高圧均質化によって得られ、200 nm未満の液滴径が得られる。最終エマルションを0.22ミクロンフィルターで滅菌する。代替的には、減菌は約121℃で20分間の加熱滅菌によっても行うことができる。滅菌されたエマルションを、BFS技術等により単回投与使い捨てチューブに充填する。

眼障害（例えば、ドライアイ症候群又はMGD）の治療に有用なその様々な構成成分（w/w）を含む局所眼用水中油型エマルションの別の例は、以下の通りである。エマルションは、平均粒径が0.2 μm以下かつ0.02 μm超のコロイド粒子を含有し、界面膜で囲まれた油性コアを有する。コロイド状粒子のサイズ集団分布は単峰性であり得る。エマルションは、エマルションの総重量に対する重量（w/w）で0.05%〜0.2%（例えば0.075%）の範囲のα2アドレナリン受容体作動薬（例えば、ブリモニジン又はその塩）、0.5%〜4%(w/w)（例えば2%(w/w)）の中鎖トリグリセリド、0.02%(w/w)の塩化ベンザルコニウム（又は単回投与滅菌容器にベンザルコニウムを含まない）、及び界面活性剤を含有する。界面活性剤は、例えば0.3%(w/w)の量のチロキサポールと、0.1%(w/w)の量のポロキサマーとの混合物からなる。眼用水中油型エマルションは、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油、鉱油、綿実油、サフラワー油及びゴマ油から選択される1つ以上の油を含み得る。エマルションは、負電荷を発生し得る物質及び／又はリン脂質を含有しない。眼用水中油型エマルションは、ドライアイ症候群又はMGDの治療に使用することができる。

眼障害の治療に有用なその様々な構成成分（w/w）を含む局所眼用水中油型エマルションのまた別の例は、以下の通りである。エマルションは、約0.05%の量のα2アドレナリン受容体作動薬、ポリソルベート80（例えば約1.0重量%）、アクリレート／C10-30アクリル酸アルキルクロスポリマー（約0.05重量%）、適量の水、及び約1.25重量%の量のヒマシ油を含有する。α2アドレナリン受容体作動薬が局所眼用エマルション中に存在する唯一の活性剤であるが、等張化剤又は粘滑構成成分（例えば、約2.2重量%の量とすることができるグリセリン）、緩衝液が含有される。この局所眼用エマルションのpHは、約7.4〜約8.0の範囲であり得る。該局所眼用エマルションは、涙液産生の増大に治療効果がある。

眼障害の治療に有用なその様々な構成成分（w/w）を含む局所眼用水中油型エマルションのまた別の例は、以下の通りである。エマルションは、約0.2%（好ましくは0.075%）の量のα2アドレナリン受容体作動薬ブリモニジン酒石酸塩、ポリソルベート80（例えば約4重量%）、約2.2%のグリセリン、約0.05%のカルボマーコポリマータイプB（架橋アリルペンタエリスリトール）又はカルボマー、0.05%の酢酸ナトリウム、約0.1%のホウ酸、約0.02%のエチレンジアミン四酢酸ナトリウム、約0.1%のソルビン酸、約5%の量のヒマシ油、好ましくはこの例及び本明細書に記載の他の非限定的な例に好適な緩衝液（ホウ酸／酢酸ナトリウム緩衝液を第一／第二リン酸緩衝液で置き換えることができる）の一部として20 ml（20 g）まで適量の水、及びpHを7.4〜8.0とするまで適量の水酸化ナトリウム（0.1 N）、及び20 ml（20 g）まで適量の水を含有する。該局所眼用エマルションは眼障害の治療に治療効果がある。

その様々な構成成分（w/w）を含む局所眼用水中油型エマルションのまた別の例は、以下の通りである：エマルションは、約0.01%〜約0.5%の範囲の量、好ましくは約0.075%の量のブリモニジン酒石酸塩、約0.2%〜約0.6%の範囲の量、好ましくは約0.4%若しくは約0.25%の量のカルボマーホモポリマータイプB、及び／又は約0.4%〜約5%の範囲の量、好ましくは約4%若しくは約2.5%の量のカルボマーホモポリマータイプC、及び／又は約0.2%〜約0.5%の範囲の量、好ましくは約0.4%若しくは約0.2%の量のポリカルボフィル、約0.5%〜約1%の範囲の量、好ましくは約0.9%の量のグリセリン、約0.003%〜約0.01%の範囲の量、好ましくは約0.007%の量の塩化ベンザルコニウム、約0.03%〜約0.07%の範囲の量、好ましくは約0.05%の量のエデト酸ナトリウム、最大約0.09%の量、好ましくは約0.06%の量若しくは等張性まで適量の塩化ナトリウム、又は等張性まで適量のマンニトール、又は等張化剤（isotonicity adjustors）なしに塩化ナトリウム及びマンニトール、約0.3%〜約0.6%の範囲の量、好ましくは約0.5%の量のプロピレングリコール、100 gまで適量の水、及びpHを7.8に調整するのに適量の水酸化ナトリウム若しくは塩酸を含有する。該局所眼用エマルションは、眼障害の治療に治療効果がある。塩化ベンザルコニウム等の防腐剤を、非限定的な例に記載のように本発明の製剤に使用することができるが、製剤が防腐剤無添加であるのが好ましい。

眼障害の治療に有用なゲルベースと共にその様々な構成成分（w/w）を含む局所眼用製剤の例は、以下の通りである。製剤は、α2アドレナリン受容体作動薬とヒドロゲルとを含有する。ヒドロゲルはヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン（pyrrolidone）、カルボキシメチルセルロースヒドロキシエチルセルロース又はポリビニルピロリドンであり得る。

これらの局所眼用組成物の例は、本発明を限定するのではなく説明することを意図し、本明細書に記載される。

本発明は、1つ以上の予め包装された使い捨てアプリケータースティックが密封された密封パッケージにも関する。アプリケータースティックは、細長いハンドル部と、α2アドレナリン作動薬（本明細書の他の部分で記載される代表的なα2アドレナリン作動薬）を含む制御された量の組成物を含有する吸収性アプリケーターヘッド部と、細長いハンドル部とを備える。このため、α2アドレナリン作動薬を含む制御された量の組成物がヘッド部に吸収された又は付着した、吸収性ヘッド部と細長いハンドル部とを有する医療用アプリケータースティックの一実施形態が提供される。アプリケータースティックは使い捨てである。かかる使い捨てアプリケータースティックは市販されている。使い捨てアプリケータースティック（複数の場合もある）は臨床医によって密封パッケージから取り出され、治療有効量のα2アドレナリン作動薬を、マイボーム腺機能不全の治療を必要とする被験体の眼瞼の辺縁に直接適用するために使用される。

本発明のアプリケータースティックを用いた適用に好適な組成物としては、アプリケータースティックの吸収性ヘッド部に吸収させる液体組成物、又はアプリケータースティックの吸収性ヘッド部に付着させる軟膏が挙げられ、典型的な液体組成物はα2アドレナリン作動薬の水溶液であり、軟膏は通例、鉱油又はワセリン中のα2アドレナリン作動薬の懸濁液である。

本発明の医療用アプリケーター態様に関して、「制御された量の組成物」という用語は、アプリケータースティックの吸収性ヘッドに吸収された又は付着したα2アドレナリン作動薬を含む所定量の組成物を指す。制御された量は、組成物及び吸収性ヘッド部の材料（複数の場合もある）の特徴に基づき、日常実験によって容易に決定することができる。例えば、液体組成物の場合、所定量はアプリケータースティックの吸収性ヘッド部が液体組成物で過飽和していないが、ちょうど又はほぼ完全に飽和している液体組成物の量である。これにより、液体組成物が保管時にパッケージ内にたまる、又はパッケージを傾けた際にスティックから流れ落ちるという問題が回避される。

アプリケータースティックの液体吸収性アプリケーターヘッド部は通例、アプリケータースティックの一方の端に固定された吸収性繊維を備える。吸収性繊維は、制御された量の液体組成物を吸収し、その後被験体の眼瞼辺縁との接触時に液体組成物を制御して放出することが可能な任意の天然繊維又は合成繊維で作られ得る。或る特定の実施形態では、吸収性繊維は織り又は不織綿繊維を含む。他の実施形態では、吸収性繊維はポリウレタンフォーム等の吸収性フォームを含んでいてもよい。吸収性繊維は、スティックの端に接着結合することができる。スティックは、この目的で従来使用されている木材、紙、プラスチック等を含む任意の材料から製造することができる。一実施形態では、アプリケータースティックは液状材料の適用のための市販の綿棒である。

使い捨てアプリケータースティックの包装システムは、当該技術分野で既知である。一実施形態では、本発明による1つ以上のアプリケータースティックは、好適な可撓性材料（例えばフォイル）から構成されるパウチに密封することができる。このため、医療用アプリケーター態様の一実施形態は、医療用アプリケーターとその密封パッケージアセンブリとの組合せである。この組合せは、液体吸収性ヘッド部及び細長いハンドル部を有する少なくとも1つのアプリケーターと、該少なくとも1つのアプリケーターが入れられる密封パッケージとを有する。

概して、本態様では、α2アドレナリン作動薬を含有する制御された量の組成物（例えば、鉱油又はワセリン中のブリモニジンの水溶液又はブリモニジンの懸濁液）をヘッド部に吸収又は付着させる。液体組成物は、約0.001 mg/ml〜約5 mg/mlのブリモニジン、又はブリモニジンと任意にコルチコステロイド（例えばメチルプレドニゾン）、CRGP受容体拮抗薬若しくは抗CGRP受容体モノクローナル抗体、アドレノメデュリン阻害剤、セロトニン阻害剤、カテリシジン阻害剤若しくは神経ペプチドとを含有する。

別の実施形態では、アプリケータースティックは成型合成プラスチック材料で作られた硬質トレイに包装することができ、トレイはアプリケーターヘッドに対する外部圧縮力により液体がそれから押し出されないように窪みを有するトレイ形成体から構成される。別の実施形態では、硬質トレイは、所望数のアプリケーターを容易に取り出すために各々が1つ以上のアプリケータースティックを含む切断可能な部分を有していてもよい。剥離可能であるが、シーリングにより硬質トレイ（複数の場合もある）上に固定された可撓性の気体不透過性カバーシートは、含まれるトレイ又はトレイ部分に気密シールをもたらし、ウェルを形成する窪みのシーリングを完全なものにする。カバーは好ましくは紙状材料で作られた上層を備え、含まれるアプリケーターのタイプ及びそのヘッド部に適用された医薬材料を特定する情報、並びに製品の製造業者を特定する商標又はロゴがその外面上に印刷される。

別の実施形態では、パッケージは、窪んだウェルをもたらすトレイ状体と、アプリケータースティックのヘッド及びハンドルとそれぞれ協調し、そのヘッド部がハンドルの下、ヘッド保護ウェル内に位置するように成形及び配置された支持突起形成部とを含み、ハンドル部はトレイの任意の底面と接触しないように傾いて把持され、及び／又は上向きに間隔が空けられる。このような場合、スワブ又はアプリケータースティックをより好都合に把持することができる。パッケージは、上記のような可撓性の気体を通さないカバーシートにより仕上げられる。

本発明のアプリケーターは、2つの基本的に異なるパッケージ形態で最も重要に適用される。一形態では、スワブ又はアプリケータースティックは各々、パッケージのトレイ状体の分離可能部内に密封される。他の形態では、パッケージのトレイ状体は分離可能でなく、多数のスワブ又はアプリケータースティックを、単一の切断可能でないカバーシートの除去の際に全てのスワブ若しくはアプリケータースティックが同時に視認され、好ましくは一度に把持可能である単一コンパートメント内、又は上を覆うカバーシートの切断可能部をパッケージの上部から剥がすことで各々が別個に露出し得る別個のコンパートメント内に支持する。本発明のアプリケータースティックのアプリケーターヘッド部は、α2アドレナリン作動薬を含む制御された量の液体組成物を含有する。

別の態様では、本発明は、治療有効量の1つ以上のα2アドレナリン作動薬又はその薬学的に許容可能な塩を含む眼科用医薬製剤をヒト患者の眼に投与することによって、眼障害を患う被験体又はヒト患者を治療する方法に関する。α-2-アドレナリン作動薬又はその混合物は、組成物が投与される眼障害を患う患者に対して所望の治療効果をもたらすのに効果的な量で存在する。治療有効量は、治療後に眼障害の緩和を実現するのに十分であるものとする。

一実施形態では、α-2-アドレナリン作動薬はブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩であるか、又はそれを含む。被験体又はヒト患者の眼は、ヒト患者の眼構造全体又は眼内若しくは眼周囲の組織若しくは腺、例えば眼組織、眼瞼、被験体の眼瞼の辺縁、眼表面、マイボーム腺及び／又は涙腺であり得る。眼科用医薬製剤は局所的に投与可能であるか、及び／又は眼内、眼上若しくは眼周囲に投与される。本発明の一実施形態では、眼障害はドライアイ症候群又はMGDである。ドライアイ症候群は、涙液減少型ドライアイ（ADDE）若しくは蒸発亢進型ドライアイ（EDE）であるか、又はADDE及びEDEの両方からなるものであり得る（混合機構ドライアイ）。好ましい一実施形態では、MGDは本発明によると、治療有効量のα2アドレナリン作動薬を、本明細書に記載のアプリケーターを用いて被験体の眼瞼の辺縁に直接適用することによって治療される。液体組成物は、滅菌単回使用アプリケーターを用いて睫毛の根元の下眼瞼辺縁及び上眼瞼辺縁の皮膚に適用される。下眼瞼辺縁への適用では、眼瞼を引き下げて適用する。上眼瞼辺縁への適用では、眼瞼を閉じて適用する。

本発明の活性化合物の実際の用量は、特定の化合物及び治療される病態によって異なり、適切な用量の選択は十分に当業者の知識の範囲内である。

本明細書で言及される全ての刊行物、特許及び特許出願は、本発明が属する技術分野の当業者のレベルを示す。全ての刊行物、特許及び特許出願は個々の刊行物又は特許出願の各々が具体的かつ個別に引用することにより本明細書の一部をなすと示されているのと同じ程度に、引用することにより本明細書の一部をなす。

以下の実施例は本発明を更に説明するものである。下記実施例は、特に詳細な記載のない限り、当業者に既知であり、日常的である標準的な臨床手順及び技法を用いて行われる。実施例は限定ではなく例示として提示される。

実施例1：混合型ドライアイ疾患（重症涙欠乏型マイボーム腺機能不全（MGD））の治療
重症混合型ドライアイ疾患（重症涙欠乏型マイボーム腺機能不全（MGD））の患者を、各眼の睫毛及び眼瞼辺縁域に1日2回の0.15%のブリモニジン水溶液で治療した。広範な結膜及び眼瞼辺縁の充血の存在がブリモニジンの適用前に確認された。結膜及び眼瞼辺縁の充血の顕著な低減が、ブリモニジン適用の15分後に確認された（ブリモニジンによる治療の前後に撮影した患者の眼の写真は示さない）。眼の不快感の症状がブリモニジン適用後に低減したことが患者により報告された。

実施例2：マイボーム腺機能不全を有する眼GVHD患者の治療
この実施例は、0.15%のブリモニジン酒石酸塩眼用溶液（ALPHAGAN（商標） P）の使用が、慢性眼移植片対宿主病（oGVHD）の患者において快適さを改善し（緩和をもたらす）、マイボーム腺機能不全（MGD）を低減することを実証するために設けられる。

合計18人の慢性眼GVHDの患者（眼 n=36）を、主観的エンドポイントを用いて研究した。全ての患者が眼瞼辺縁の毛細血管拡張、眼瞼辺縁の剥脱、ケラチン化、及び指圧時のマイボーム腺（gland）分泌の圧出の不良又は非存在を有していた。1滴のブリモニジン溶液を各眼の眼表面に1日2回点眼し、即座に眼瞼を静かに閉じるよう患者に指示した。眼瞼／睫毛から漏れ出た点眼溶液は指先で眼瞼辺縁に塗るようにした。6ヶ月以上にわたって患者を経過観察した。経過観察来診時に、患者に快適さ及びMGD兆候（眼瞼辺縁の充血）のベースラインからの全体的な変化を評価するよう求めた。この主観的包括評価（Subjective Global Assessment）（SGA）は以下のように行った：質問（患者に対する）：ブリモニジンの使用前と現在とを比較して、全体的な眼の快適さ及び眼瞼辺縁／眼の充血はどうであるか。回答は以下のような5段階評価で分類された：大幅な悪化、悪化、ほぼ同じ、改善及び大幅な改善。各来診時に、医師（Sandeep Jain，MD）はその臨床評価（全ての兆候及び症状を総合する）を用い、患者のMGD症状及び兆候の変化の包括評価を与えた。臨床全般印象（Clinical GlobalImpression）（CGI）回答は以下のような7段階評価で分類された：著しい悪化、中程度の悪化、最小限の悪化、変化せず、最小限の改善、中程度の改善及び著しい改善。

臨床エンドポイントに対するCGI（SGA）の関連性スコア（平均OSDIの変化）は、主要有効性エンドポイントである。Restasis Review of Efficacy and Safety vs Tears in the Relief of DryEye（RESTORE）研究では、臨床的に重要な最小変化量（minimal clinically importantdifference）（MCID）を、眼表面疾患指数（ドライアイ疾患に起因する眼障害を定量化するように設計された12項目の患者により報告される結果のアンケート）について決定した（PMID:20065224）。臨床全般印象（clinician global impression）（CGI）及び主観的包括評価（subject global assessment）（SGA）を、全体的OSDIスコアについてMCIDを推定するための中核とした（範囲0〜100）。全体的OSDIスコアでは、正常（0点〜12点）であるか、又は軽度（13点〜22点）、中程度（23点〜32点）若しくは重症（33点〜100点）の疾患を有するとして眼表面を定義した。CGI及びSGAを、全てのOSDI分類のOSDIスコアの変化と関連付けた。

平均（±SD）SGAは4.4±0.69であり、殆どの患者がブリモニジン使用による主観的利益を報告したことが示唆された。症状又は兆候の悪化を報告した患者はいなかった。試験した患者のうち、11%の患者（n=2）がいかなる変化も報告しなかった。33%の患者（n=6）が改善を報告し、55%の患者（n=10）が大幅な改善を報告した。平均（±SD）CGIは6.2±0.88であり、殆どの患者がブリモニジン使用による臨床的利益を有することが示唆された。臨床的に悪化した患者はいなかった。83%の患者（n=15）がCGIにおいて中程度から著しい改善を有していた。点眼薬は容易に耐容性を示した。報告された主観的有益効果は、眼瞼辺縁及び眼表面の充血の低減、人工涙液点眼薬を併用する必要性の減少、眼瞼不快感の減少、及び朝に眼を開けるのが容易になることであった。確認された有益な臨床効果は、眼瞼辺縁の毛細血管拡張の低減、眼瞼辺縁の剥脱の低減及び指圧時のマイボーム腺分泌の圧出の改善であった。

このため、眼GVHD患者におけるマイボーム腺機能不全の治療へのブリモニジンの使用が、試験した患者のおよそ90%で顕著な副作用なしに有益な効果をもたらすことが実証された。

実施例3：シェーグレンドライアイ症候群を患うと診断された患者の治療
患者は、シェーグレン症候群の病歴を有する52歳の女性であった。前治療歴では、患者はステロイド点眼薬、保護コンタクトレンズ、全身用ドキシサイクリン、エボザック、及び眼表面の広範な潤滑処置を受けていた。患者は、かかる積極的治療の後であっても兆候及び症状の改善を殆ど示さなかった。一定期間後に、患者の治療前検査を行い、続いて本明細書の本発明による治療を行った。患者は眼の不快感の重症症状、重症涙欠乏（Schirmer Iは右眼が4 mm、左眼が3 mm）、両眼の角膜ローズベンガル染色が3+という広範な眼表面疾患、及び両眼のマイボーム腺機能不全（MGD）の存在を示していた。患者の両眼を0.15%のブリモニジンで1日2回治療した。眼表面にブリモニジンを点眼し、眼瞼を閉じて過剰な薬物を両眼の眼瞼辺縁に広げるよう患者に指示した。ブリモニジンの使用による症状及び充血の改善が患者により報告された。

実施例4：非シェーグレンドライアイ症候群（眼GVHDに起因しないMGD）を患うと診断された患者の治療
治療した患者は、両眼の持続的な充血、刺激感、灼熱感及び刺痛を訴える59歳の女性であった。治療前検査により正常な涙液産生が明らかとなった（SchirmerIは右眼が16 mm、左眼が13 mm）。マイボーム腺の脱落及び指圧時の不十分な油の流出に加えて、相当な眼瞼縁毛細血管拡張が見られた。患者はいかなる自己免疫障害も有していなかった。マイボーム腺機能不全（MGD）の診断が下された。患者は、ステロイド点眼薬及び全身用ドキシサイクリン錠を含む積極的治療後に兆候及び症状の改善を殆ど示さなかった。本明細書の本発明による有効性を実証するために、患者に0.15%のブリモニジンを1日2回与えた。患者の両眼にブリモニジン点眼薬を適用し、両眼の上眼瞼及び下眼瞼に広げた。直近の経過観察時に、ブリモニジンの連続使用による乾燥及び灼熱感の症状の低減、並びに両眼の充血の低減が患者により報告された。副作用は報告されず、滴剤は良好な耐容性を示した。患者はブリモニジンの使用の継続を望んでいる。

実施例5：レーシック屈折矯正手術に起因する蒸発亢進型ドライアイ（EDE）を患うと診断された患者の治療
治療した患者は、眼の不快感の重症症状を有する55歳の女性であった。患者は両眼のレーシック屈折矯正手術を受けていた。前治療歴では、患者はドキシサイクリン錠、温湿布、エリスロマイシン軟膏、また断続的にステロイド点眼薬を受けていた。患者は兆候及び症状の改善を殆ど示さなかった。本明細書の本発明による治療前の患者の検査から、両眼におけるボーダーライン上の涙欠乏（Schirmer Iは右眼が10 mm、左眼が11 mm）、軽度の角膜フルオレセイン染色及び角膜知覚の低下が明らかとなった。顕著な眼瞼辺縁毛細血管拡張及びマイボーム腺機能不全（MGD）が両眼に見られた。本明細書の本発明による有効性を実証するために、0.15%のブリモニジン点眼薬を両眼に投与した。点眼薬を患者の眼表面に点眼し、過剰な点眼薬を両眼瞼辺縁に広げた。直近の経過観察時に、ブリモニジンの開始から90%の症状の改善が患者により報告され、患者はこれらの点眼薬の使用の継続を望んでいる。

上述の本明細書は本発明の原理を教示するものであり、好ましい実施形態の記載及び実施例は、いかなる当業者も本発明を行い、使用することができるように例示目的で提示される。これらの実施形態に対する様々な変更が当業者に容易に明らかであり、本明細書に規定の一般的原理は、発明力を用いることなく他の実施形態に適用することができる。このため、本発明は本明細書に示される実施形態に限定されることを意図するものではなく、本明細書に開示される原理及び新規の特徴、並びに添付の特許請求の範囲及びその均等物と一致する最も広い範囲が与えられるものとする。

Claims (30)

1. ドライアイ症候群を患う患者を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者の眼に、治療有効量のα2アドレナリン作動薬又はその薬学的に許容可能な塩を含む眼科用医薬製剤を投与することを含む、方法。
2. 前記α2アドレナリン作動薬がブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項1に記載の方法。
3. 前記ドライアイ症候群がマイボーム腺機能不全（MGD）を含む、請求項1に記載の方法。
4. 前記製剤を前記患者の眼瞼の辺縁に直接投与する、請求項1に記載の方法。
5. 前記ドライアイ症候群が涙液減少型ドライアイ（ADDE）である、請求項1に記載の方法。
6. 前記ADDEがシェーグレンドライアイ症候群、眼移植片対宿主病（oGVHD）又は非シェーグレンドライアイ症候群である、請求項5に記載の方法。
7. 前記ADDEがoGVHDである、請求項5に記載の方法。
8. 前記ドライアイ症候群が蒸発亢進型ドライアイ（EDE）である、請求項1に記載の方法。
9. 前記ドライアイ症候群がADDEとEDEとからなる混合機構ドライアイである、請求項1に記載の方法。
10. 前記ドライアイ症候群がレーシック屈折矯正手術の合併症であるか、又はビタミンA欠乏症、眼表面障害、アレルギー、加齢、コンタクトレンズ使用及び薬剤使用、並びに眼瞼開口障害からなる群から選択される1つ以上の原因に起因する、請求項1に記載の方法。
11. 前記眼科用医薬製剤が眼用水中油型エマルション、点眼薬、眼ヒドロゲル、洗眼薬、眼ローション、眼インサート、眼スプレー及び眼軟膏からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
12. 前記眼科用医薬製剤がヒマシ油、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油、鉱油、綿実油、サフラワー油及びゴマ油からなる群から選択される1つ以上の油を含む眼用水中油型エマルションである、請求項11に記載の方法。
13. 前記眼用水中油型エマルションが、平均粒径が0.2 μm以下かつ0.02 μm超の粒子を含むα2アドレナリン作動薬を含む、請求項12に記載の方法。
14. 前記眼科用医薬製剤が眼ヒドロゲルであり、該ヒドロゲルがカルボマーホモポリマータイプB、カルボマーホモポリマータイプC、ポリカルボフィル、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも1つを含む、請求項1に記載の方法。
15. 前記眼科用医薬製剤が滅菌された防腐剤無添加製剤であり、局所使用のための使い捨て単回投与容器に入れられる、請求項1に記載の方法。
16. 前記α2アドレナリン作動薬が、前記製剤の総重量に対する重量（w/w）で約0.5%〜約0.0001%という量で存在するブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩であるか、又はそれを含む、請求項15に記載の方法。
17. 前記α2アドレナリン作動薬が約0.2%(w/w)以下の量で存在する、請求項16に記載の方法。
18. 前記α2アドレナリン作動薬が約0.2%〜0.05%(w/w)の範囲の量で存在する、請求項16に記載の方法。
19. 前記α2アドレナリン作動薬が約0.15%〜約0.07%(w/w)の範囲の量で存在する、請求項16に記載の方法。
20. 治療を必要とする被験体においてマイボーム腺機能不全（MGD）を治療する方法であって、治療有効量のα2アドレナリン作動薬を前記被験体の各眼に適用することを含む、方法。
21. 前記眼が眼組織、被験体の眼瞼の辺縁、眼表面、マイボーム腺及び涙腺からなる群から選択されるヒト患者の眼内又は眼周囲の組織又は腺を含む、請求項20に記載の方法。
22. 前記α2アドレナリン作動薬がブリモニジン又はその塩である、請求項21に記載の方法。
23. 前記ブリモニジン又はその塩を前記被験体の眼瞼の辺縁に直接投与する、請求項22に記載の方法。
24. α2アドレナリン作動薬と鉱油又はワセリンとを含む眼用局所組成物。
25. 前記α2アドレナリン作動薬がブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項24に記載の眼用局所組成物。
26. ブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩とメチルプレドニゾンとを含む、請求項24に記載の眼用局所組成物。
27. ドライアイ症候群を患う患者を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者の眼に、治療有効量のブリモニジン又はその薬学的に許容可能な塩を含む眼科用医薬製剤を投与することを含む、方法。
28. 前記治療有効量が約0.15%〜約0.07%(w/w)の範囲の量である、請求項27に記載の方法。
29. 前記治療有効量が約0.15%(w/w)である、請求項28に記載の方法。
30. 前記ドライアイ症候群がマイボーム腺機能不全（MGD）、眼移植片対宿主病（oGVHD）、シェーグレンドライアイ症候群若しくは非シェーグレンドライアイ症候群を含むか、又はレーシック屈折矯正手術の合併症である、請求項29に記載の方法。