ES2936394T3 - Métodos y composiciones para tratar la enfermedad del ojo seco y otros trastornos oculares - Google Patents

Abstract

La presente invención describe preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos oculares que contienen un agonista adrenérgico alfa 2, procesos para producir preparaciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento de diversos trastornos oculares, incluido el ojo seco y la disfunción de las glándulas de Meibomio, y un aplicador medicinal para la aplicación tópica de un alfa 2 agonista adrenérgico a un sujeto, un conjunto de envase para el aplicador de medicamentos y métodos de uso del aplicador de medicamentos para tratar trastornos oculares. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos y composiciones para tratar la enfermedad del ojo seco y otros trastornos oculares

La presente solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos N.° 62/119.857 presentada el 24 de febrero de 2015.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica para el tratamiento de trastornos oculares que contiene un agonista alfa 2 adrenérgico, a procedimientos para producir la preparación farmacéutica y a métodos para el tratamiento de diversos trastornos oculares que incluyen ojo seco y disfunción de las glándulas de Meibomio. Esta invención también se refiere a un aplicador de medicamentos para la aplicación tópica de un agonista alfa 2 adrenérgico a un sujeto, un conjunto de envase para el aplicador de medicamentos y métodos de uso del aplicador de medicamentos para tratar trastornos oculares que incluyen la disfunción de las glándulas de Meibomio.

Estado de la técnica

Las dos clases principales de ojo seco (o síndrome del ojo seco) son el ojo seco por deficiencia de lágrimas acuosas (aqueous tear-deficient dry eye, ADDE) y el ojo seco por evaporación (evaporative dry eye, EDE). También hay casos de ojo seco de mecanismo mixto (es decir, tanto ADDE como EDE). El ADDE se debe a un fallo en la secreción de lágrimas lagrimales y esta clase puede subdividirse en el síndrome de ojo seco de Sjogren (donde las glándulas lagrimales y salivales son atacadas por un proceso autoinmune, por ejemplo, artritis reumatoide) y ojo seco no relacionado con el síndrome de Sjogren (disfunción lagrimal, pero se excluyen las características autoinmunitarias sistémicas del síndrome de Sjogren, por ejemplo, ojo seco relacionado con la edad). El EDE se debe a la pérdida excesiva de agua de la superficie ocular expuesta en presencia de una función secretora lagrimal normal. Sus causas pueden ser extrínsecas (por ejemplo, trastorno de la superficie ocular debido a alguna exposición extrínseca, uso de lentes de contacto o deficiencia de vitamina A) o intrínsecos (por ejemplo, disfunción de las glándulas de Meibomio y trastornos de la apertura de los párpados).

Las glándulas de Meibomio, las glándulas sebáceas en el tarso de los párpados, consisten en múltiples acinos que desembocan en un conducto central que se abre en la superficie del margen palpebral justo por delante de la unión mucocutánea. El margen del párpado está revestido en su mayor parte por la piel. El epitelio de tipo piel cornificado del borde del párpado cambia abruptamente a epitelio no queratinizado posterior a la apertura de los conductos de las glándulas de Meibomio (PMID: 21413985). Los vasos sanguíneos y los nervios se encuentran en capas más profundas de la piel y en la sustancia propia.

Las glándulas de Meibomio secretan una mezcla de lípidos y otros componentes que forman la capa externa de la película lagrimal preocular. Esta capa lipídica funciona para disminuir la evaporación de la película lagrimal. La disfunción de las glándulas de Meibomio (Meibomian gland dysfunction, MGD) conduce a la enfermedad del ojo seco por evaporación. Los descubrimientos típicos del biomicroscopio con lámpara de hendidura en MGD incluyen: telangiectasia del margen palpebral, anastomosis de vasos en unión mucocutánea, pobre expresión de secreciones de Meibomio por presión digital, meibum turbio con mayor consistencia pastosa, abandono de los ácinos de las glándulas de Meibomio y obliteración de los orificios de los conductos de Meibomio. Uno de los descubrimientos clínicos más reconocidos en la MGD es la presencia de numerosos vasos sanguíneos telangiectásicos que atraviesan el margen del párpado. La MGD también acompaña a la enfermedad del ojo seco por deficiencia de lágrimas, como la enfermedad ocular de injerto contra hospedador (ocular Graft-versus-host-disease, oGVHD) y el síndrome del ojo seco de Sjogren. El tratamiento de la disfunción de las glándulas de Meibomio mediante la aplicación tópica de agentes terapéuticos proporcionaría, por lo tanto, un tratamiento atractivo de la enfermedad del ojo seco evaporativo y la enfermedad del ojo seco de mecanismo mixto.

Los síntomas del ojo seco se han tratado tradicionalmente con la higiene de los párpados, antibióticos tópicos (pomadas de eritromicina o bacitracina), tetraciclinas orales (tetraciclina, doxiciclina o minociclina), compuestos antiinflamatorios (ciclosporina) y corticosteroides que a menudo consumen mucho tiempo, tratamientos frustrantes y frecuentemente ineficaces o de eficacia variable. Además, las pomadas, las cremas etc., no puede alterar las barreras incluyendo las capas mucosa, mucocutánea y del estrato corneal (capas cornificadas superficiales de la piel) y es posible que no lleguen a los vasos sanguíneos y nervios que están presentes más profundamente en el tejido del párpado. Por lo tanto, existe una necesidad continua de métodos y composiciones para mejorar la biodisponibilidad de fármacos en la proximidad de los tejidos diana (vasos sanguíneos y nervios).

El documento US20120041031 describe un método para tratar la enfermedad del ojo seco administrando a un paciente que necesita dicho tratamiento un agonista del receptor alfa-2B o un agonista del receptor alfa-2 que carece de actividad agonista significativa del receptor alfa-2A.

Adicionalmente, la ciclosporina-A (Restasis®) es el único tratamiento aprobado para el síndrome del ojo seco en los EE.UU., pero solo está indicado para una parte de los pacientes con ojo seco cuya producción de lágrimas se supone suprimida debido a la inflamación ocular asociada a queratoconjuntivitis seca. A pesar de la alta incidencia de ojo seco y otros trastornos oculares, actualmente no existe un tratamiento consistentemente efectivo para estas condiciones y aún sigue siendo un desafío terapéutico. Como tal, existe la necesidad de nuevas modalidades terapéuticas para tratar los trastornos oculares, incluida la MGD y el síndrome del ojo seco.

Resumen de la invención

Ahora se ha descubierto que las preparaciones farmacéuticas que tienen un agonista alfa 2 adrenérgico tal como brimonidina muestran un efecto muy bueno y otras propiedades beneficiosas en el tratamiento de enfermedades del ojo, particularmente ojo seco. Esta invención se basa en el descubrimiento de que la fisiopatología de la MGD tiene una base neurovascular y que el tratamiento con inhibidores de neuropéptidos proporciona un beneficio terapéutico y que la aplicación tópica de una preparación farmacéutica que tiene un agonista alfa 2 adrenérgico tal como brimonidina en el ojo o en el borde palpebral como tratamiento de la MGD en pacientes con enfermedad mixta grave del ojo seco (MGD por deficiencia grave de lágrimas) reduce la liberación y síntesis de neuropéptidos (tal como CGRP), reduce el edema debido a la vasoconstricción y reduce la presencia de Demodex en las glándulas de Meibomio.

En consecuencia, en un aspecto, esta invención proporciona una formulación farmacéutica oftalmológica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista alfa 2 adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un paciente que padece síndrome de ojo seco, donde el tratamiento comprende administrar la formulación farmacéutica oftalmológica a un ojo del paciente que necesita dicho tratamiento; donde

la formulación farmacéutica oftalmológica es una emulsión de aceite en agua que tiene un tamaño de gota inferior a 200 nm o alternativamente una solución acuosa y

dicho agonista alfa 2 adrenérgico es brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Estas formulaciones son, por ejemplo, una emulsión oftálmica de aceite en agua, colirios e hidrogeles oculares.

En una realización, esta invención proporciona una formulación para su uso en un método de tratamiento de trastornos oculares que incluyen el síndrome del ojo seco y la MGD en un sujeto, un paciente humano que padece un trastorno ocular. El método implica la etapa de administrar en el ojo del sujeto una formulación/composición farmacéutica oftálmica que tiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista alfa 2 adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento. La aplicación de la formulación oftálmica de la invención al ojo incluye la aplicación en, sobre o cerca del ojo. En determinadas realizaciones, la aplicación del fármaco en, sobre o cerca del ojo al ojo incluye la aplicación en el tejido ocular, en los párpados, en el margen del párpado, en la superficie ocular, en las glándulas de Meibomio y/o en las glándulas lagrimales. En una realización, la formulación oftálmica de la invención se aplica de forma local directamente en el margen del párpado del sujeto. En una realización, se proporciona una formulación para su uso en un método de tratamiento de un paciente humano que padece un trastorno ocular. El método implica la etapa de administrar en el ojo del paciente una formulación/composición farmacéutica oftálmica que tiene una cantidad terapéuticamente efectiva de brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que varía del 0,15% al 0,07% en peso del peso total (p/p) de la formulación a cada ojo del paciente humano. El trastorno ocular es MGD o síndrome del ojo seco, por ejemplo, Enfermedad de injerto contra hospedador (oGVHD), Síndrome de ojo seco de Sjogren o síndrome de ojo seco no Sjogren. En una realización, el síndrome del ojo seco es atribuible a/una complicación de la cirugía refractiva LASIK. En otro aspecto, la invención proporciona una composición tópica oftálmica que comprende un agonista alfa 2 adrenérgico y aceite mineral o vaselina; donde la formulación farmacéutica oftalmológica es una emulsión de aceite en agua que tiene un tamaño de gota de menos de 200 nm, y dicho agonista alfa 2 adrenérgico es brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Descripción detallada de la invención

Esta invención proporciona formulaciones oftálmicas que contienen un agonista alfa 2 adrenérgico como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento de trastornos oculares que incluyen la disfunción de las glándulas de Meibomio (MGD) y el síndrome del ojo seco.

El agonista de los receptores alfa 2 adrenérgicos es la brimonidina (5-Bromo-W-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il) quinoxalin-6-amina) y sus sales.

En otras realizaciones, el agonista de los receptores alfa 2 adrenérgicos puede aplicarse solo o en combinación con agentes agonistas de los receptores no alfa 2 adrenérgicos tales como los corticosteroides (por ejemplo, metilprednisolona, hidrocortisona, betametasona y dexametasona), antagonistas del receptor CRGP o anticuerpos monoclonales del receptor anti-CGRP. Otras combinaciones pueden incluir inhibidores de adrenomedulina, serotonina, catelicidina y neuropéptidos tales como NPY.

En una realización, la composición comprende de 0,001 a 5 mg/ml de Brimonidina en medio acuoso. En otra realización, la composición comprende aproximadamente 0,15 mg/ml de brimonidina en solución acuosa. Una composición particular comprende aproximadamente 0,15 mg/ml de brimonidina y aproximadamente 0,5 mg/ml de metilprednisona en solución acuosa.

Opcionalmente, también puede incluirse una cantidad de un agente de penetración en cualquiera de las composiciones de la invención para ayudar a la penetración del componente activo en y a través de la piel o la piel del párpado tales como, por ejemplo, alcohol alifático, ácido graso y una sal del mismo, éster de ácido graso, alquil éter de polialcohol, alquil éter de polioxietileno, glicérido, éster de ácido graso de cadena media de polialcohol, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitano, éster de lactato de alquilo, terpenos y amina orgánica. Más específicamente, el agente de penetración percutáneo puede ser etanol, glicerol, dietilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol y alcoholes alifáticos superiores (alcohol alifático superior saturado o insaturado que tiene de 12 a 22 átomos de carbono tales como alcohol oleílico, alcohol laurílico y alcohol estearílico), ácido cáprico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, ácido oleico, ácido linoleico y ácido linolénico y una sal de los mismos (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, sal de magnesio, sal de calcio y sal de aluminio), incluyen un éster de un ácido graso tal como ácido mirístico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido valérico, ácido piválico, ácido caproico, ácido heptanoico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido crotónico, ácido sórbico, ácido maleico, ácido fumárico y ácido sebácico con un alcohol alifático inferior tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, pentanol, hexanol, heptanol y octanol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, adipato de diisopropilo y sebacato de dietilo, un éter de un polialcohol tal como glicerol, etilenglicol, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, diglicerol, poliglicerol, dietilenglicol, polietilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol, sorbitán, sorbitol, metilglucósido, oligosacárido y oligosacárido reducido con alcohol alquílico, lauril éter de polioxietileno, cetil éter de polioxietileno, estearil éter de polioxietileno y oleil éter de polioxietileno, éster de glicerol de ácido graso que tiene de 6 a 18 átomos de carbono (por ejemplo, monoglicérido, diglicérido, triglicérido y una mezcla de los mismos), monolaurato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, dilaurato de glicerilo, dimiristato de glicerilo, diestearato de glicerilo, trilaurato de glicerilo, trimiristato de glicerilo y triestearato de glicerilo, monocaprilato de etilenglicol, monocaprilato de propilenglicol, monocaprilato de glicerina, etilhexanoato de mono 2-etilenglicol, etilhexanoato de mono 2-propilenglicol, etilhexanoato de di(2-propilen)glicol, propilenglicol, dicaprilato, monolaurato de polioxietilen sorbitán, monoestearato de polioxietilen sorbitán y monooleato de polioxietilen sorbitán, lactato de metilo, lactato de etilo, 2-metoxipropionato de metilo y 2-metoxipropionato de etilo, monoetanolamina, trietanolamina, creatinina y meglumina. En determinadas realizaciones de la invención uno o más de éster de ácido graso, polioxietileno, miristato de isopropilo y oleil éter de polioxietileno se incluye en la composición. En otras realizaciones de la invención, un agente de penetración o una combinación de agentes tales como l-acilazacicloheptan-2-ona (azona), 1 -acil-glucósido, 1 -acilpoli(oxietileno), 1-acil-sacárido, 2-(n-acil)-ciclohexanona, 1-alcanol, ácido 1-alcanoico, 2-(n-acil)-1,3-doxolano (SEP A), 1,2,3-triacilglicérido, 1-alquilacetato, sulfato de alquilo, sulfato de dialquilo y fenil-alquil-amina pueden añadirse a la composición.

También opcionalmente, una cantidad de un agente hidratante tal como ácido hialurónico, solución salina y/o polivinilpirrolidona, puede incluirse en cualquiera de las composiciones de la invención. Las composiciones oftálmicas de la invención que están destinadas a penetrar las barreras generalmente, aunque no necesariamente, incluyen una cantidad de un agente hidratante para facilitar la penetración del agente terapéutico a través de la célula o las uniones de las barreras incluyendo las capas mucosa, mucocutánea y del estrato córneo.

Cuando se incluyen en las composiciones de la invención, los agentes de penetración están generalmente en una cantidad del 0,01% al 50% en peso de la composición y en algunas realizaciones del 0,1% al 40% en peso de la composición, del 1% al 35% y en otras realizaciones del 5% al 30% en peso de la composición y la cantidad de agente hidratante está en el intervalo del 0,001% al 30% en peso de la composición, en otras realizaciones del 0,01 al 25% en peso de la composición y en otras realizaciones más, del 0,1% al 10% en peso de la composición.

Además de los componentes analizados anteriormente, cualquier componente generalmente usado para fabricar medicamentos en la forma deseada puede añadirse a las presentes composiciones de la invención, si se desea. Los ejemplos de dichos componentes incluyen una matriz base para preparaciones adhesivas, una base de pomada, base de gel, disolvente, aceite, agente de reticulación, tensioactivo, goma, resina, ajustador del pH, estabilizante, antioxidante, conservante, absorbente ultravioleta y agente humectante. Puede añadirse un potenciador de la absorción percutánea, si se desea.

Puede incluirse un tensioactivo en las composiciones de la invención para facilitar la disolución de los componentes de la formulación y/o la absorción, incluyendo tensioactivo aniónico, tensioactivo catiónico, tensioactivo no iónico y tensioactivo anfótero. Los tensioactivos útiles incluyen sales de ácidos grasos, sulfato de alquilo, sulfato de polioxietilen alquilo, sulfocarboxilato de alquilo, carboxilato de alquil éter, sal de amina, sal de amonio cuaternario, polisorbato 80, poloxámeros, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, éster de ácido graso de polioxietileno, alquil éter de polioxietileno, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitano, alquil betaína, dimetilalquilglicina y lecitina.

Si se desea, la goma y/o la resina pueden incluirse en las composiciones de la invención, incluyendo, por ejemplo, poliacrilato sódico, éter de celulosa, alginato cálcico, polímero de carboxivinilo, un copolímero de etileno-ácido acrílico, polímero de vinil pirrolidona, copolímero de alcohol vinílico-vinil pirrolidona, polímero de acrilamida sustituida con nitrógeno, poliacrilamida, polímero catiónico tal como goma guar catiónica, polímero de amonio dimetilacrílico, copolímero de ácido acrílico metacrílico, copolímero de polioxietileno-polipropileno, alcohol polivinílico, pululano, agar, gelatina, quitosano, polisacárido de semilla de tamarindo, goma xantana, carragenina, pectina de alto metoxilo, pectina de bajo metoxilo, goma guar, goma de acacia, celulosa microcristalina, arabinogalactano, goma karaya, goma de tragacanto, alginato, albúmina, caseína, curdlano, goma gellan, dextrano, celulosa, polietilenimina, polietilenglicol altamente polimerizado, polímero de silicona catiónico, látex sintético, silicona acrílica, trimetilsiloxisilicato y resina de silicona fluorada.

Puede usarse un ajustador de pH en las composiciones para ajustar el pH de la composición a un intervalo deseado, tal como a un pH de 4-10 o pH de 5-8, por ejemplo, o cualquier intervalo que maximice la penetración a través de la piel del fármaco particular en la composición. El ajuste del pH puede lograrse mediante el uso de diversos productos químicos tales como ácido clorhídrico, ácido cítrico, citrato sódico, ácido acético, acetato sódico, acetato de amonio, ácido succínico, ácido tartárico, tartrato L-sódico, hidrato sódico, hidrato potásico, carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, ácido láctico, lactato cálcico, lactato sódico, fumarato sódico, propionato sódico, ácido bórico, borato de amonio, ácido maleico, ácido fosfórico, hidrogenofosfato sódico, ácido DL-málico, ácido adípico, trietanolamina, diisopropanolamina, meglumina, monoetanolamina, ácido sulfúrico y sulfato de aluminio y potasio y similares.

Los estabilizantes pueden incluirse opcionalmente en las composiciones de la invención. Los estabilizantes útiles incluyen, por ejemplo, bisulfito sódico, sulfito sódico, pirosulfito sódico, formaldehído sulfoxilato sódico, ácido L-ascórbico, ácido eritórbico, L-cisteína, tioglicerol, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), galato de propilo, palmitato de ascorbilo, dl-.alfa. -tocoferol, ácido nordihidroguayarético, ácido 1 -hidroxietiliden-1,1 -difosfónico, edetato disódico, edetato tetrasódico deshidratado, citrato sódico, polifosfato sódico, metafosfato sódico, ácido glucónico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido ascórbico y/o ácido succínico.

Otros componentes opcionales de las composiciones incluyen agentes humectantes tales como glicerol, polietilenglicol, sorbitol, manitoltol, propilenglicol, 1,3-butanodiol y jarabe de maltosa hidrogenada; antioxidantes tales como bisulfito sódico, sulfito sódico, pirosulfito sódico, formaldehído sulfoxilato sódico, ácido L-ascórbico, ácido eritórbico, L-cisteína, tioglicerol, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), galato de propilo, ascorbilo, palmitato, dl-.alfa.-tocoferol y ácido nordihidroguaiarético; conservantes tales como metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol feniletílico, cloruro de benzalconio, fenol, cresol, timerosal, ácido deshidroacético y ácido sórbico; absorbente ultravioleta tal como octil metoxicinamato, monooctanoato de glicerilo di-para-metoxi cinamato, 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, ácido para-aminobenzoico, éster de glicerol del ácido para-aminobenzoico, éster etílico del ácido N,N-dipropoxi-para-aminobenzoico, éster etílico del ácido N,N-dietoxi-para-aminobenzoico, éster etílico del ácido N,N-dimetil-para-aminobenzoico, éster butílico del ácido N,N-dimetil-para-aminobenzoico, homometil N-acetilantranilato, salicilato de amilo, salicilato de mentilo, salicilato de homometilo, salicilato de octilo, salicilato de fenilo, salicilato de bencilo y salicilato de p-isopropilfenilo.

Las formulaciones no están limitadas en su forma y pueden incluir, por ejemplo, liposomas y otras vesículas, tales como transfersomas, que incluyen agentes tensioactivos y son particularmente útiles para la administración transdérmica de moléculas grandes tales como péptidos y proteínas; y tosomas, que son liposomas que contienen etanol, que funciona como un potenciador de la permeación.

En una realización, la composición líquida se prepara usando una solución salina fisiológica como un vehículo principal. El pH de dichas soluciones debe mantenerse preferentemente entre 4,5 y 8,0 con un sistema tampón apropiado, prefiriéndose un pH neutro pero no siendo esencial. Las formulaciones también pueden contener conservantes, estabilizantes y tensioactivos convencionales farmacéuticamente aceptables.

Los conservantes preferidos que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato de fenilmercurio y nitrato de fenilmercurio, policuaternio-1 o mezclas de componentes individuales. Un tensioactivo preferido es, por ejemplo, Tween 80. Igualmente, pueden usarse diversos vehículos preferidos en las preparaciones oftálmicas de la presente invención. Estos vehículos incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa ciclodextrina y agua purificada (agua).

Pueden añadirse ajustadores de tonicidad según sea necesario o conveniente. Incluyen, pero no se limitan a, sales, particularmente cloruro sódico, cloruro potásico, manitol y glicerina o cualquier otro ajustador de tonicidad aceptable oftálmicamente adecuado.

Pueden usarse diversos tampones y medios para ajustar el pH siempre que la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. En consecuencia, los tampones incluyen tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato y tampones borato. Pueden usarse ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según sea necesario.

De manera similar, un antioxidante oftálmicamente aceptable para su uso en la presente invención incluye, pero no se limita a, metabisulfito sódico, tiosulfato sódico, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.

Otros componentes excipientes que pueden incluirse en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes y antibióticos. El agente quelante preferido es edetato disódico, aunque también pueden usarse otros agentes quelantes en lugar de o junto con éste. Los ejemplos no limitantes de antibióticos útiles en la presente invención incluyen sulfato de trimetoprima/sulfato de polimixina B, gatifloxacino, clorhidrato de moxifloxacina, tobramicina, teicoplanina, vancomicina, azitromicina, claritromicina, amoxicilina, penicilina, ampicilina, carbenicilina, ciprofloxacino, levofloxacino, amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina y estreptomicina,

Los ingredientes se usan habitualmente en las siguientes cantidades: Cantidad de ingrediente (% p/v) principio activo aproximadamente 0,001-5; conservante 0-0,10; vehículo 0-40; ajustador de tonicidad 0-10; tampón 0,01-10; ajustador de pH c.s. pH 4,5-8,0; antioxidante según sea necesario; tensioactivo según sea necesario; y agua purificada según sea necesario para hacer el 100%.

Por lo tanto, en una realización, la presente invención generalmente se refiere a composiciones o formulaciones oftalmológicas que tienen un agonista alfa 2 adrenérgico como se define en el presente documento y diversos componentes ejemplificados anteriormente (agentes activos agonistas no alfa 2 adrenérgicos, por ejemplo, corticosteroides y otros principios activos, un potenciador de la penetración, un agente hidratante, un tensioactivo, una goma, una resina, un ajustador de pH, un estabilizante, un agente humectante y/o un ajustador de tonicidad) generalmente usados para fabricar una medicina, por ejemplo, en forma de un líquido, una emulsión o una suspensión, una pomada, un gel, un aerosol, una nebulización, un polímero, una película o una pasta. Las formulaciones oftalmológicas que contienen agua incluyen formas de dosificación tales como emulsiones oftálmicas de aceite en agua, hidrogeles para ojos, soluciones de colirios, lavaojos, lociones oculares, insertos para los ojos, pomadas para los ojos y aerosoles para los ojos y preparaciones para aplicación intraocular. Estas formulaciones de la presente invención contienen de 0,01 a 5 mg/ml (del 0,001% al 0,5%) con preferencia aproximadamente el 0,2% o menos (por ejemplo, el 0,05-0,2%, preferentemente el 0,07-0,15%) de brimonidina o una sal de la misma (por ejemplo, tartrato de brimonidina). Las cantidades de los ingredientes se presentan en unidades de% peso/volumen (% p/v) o peso/peso (% p/p).

Para proporcionar a las formulaciones oftálmicas un pH sustancialmente correspondiente al pH de los fluidos del ojo o a un pH fisiológico aceptable, como se ha descrito anteriormente, el pH de la formulación oftálmica puede ajustarse, si es necesario, mediante la adición de un ácido o una base. En este sentido, las formulaciones oftálmicas tienen un valor de pH en el intervalo de 6,8 a 8, preferentemente de 7,4 a 8,0 o de tal manera que el pH de la formulación oftálmica corresponda sustancialmente al valor de pH de los fluidos en el ojo humano. Para tamponar la formulación oftálmica al pH deseado, puede incorporarse a la formulación una cantidad efectiva de al menos un tampón (también denominado en el presente documento un componente tampón). La cantidad efectiva de componente tampón empleado para amortiguar o mantener o estabilizar la formulación al pH deseado puede variar y depende en gran medida del componente tampón particular empleado, así como la composición química de la formulación oftálmica. Cuando se determina que la formulación oftálmica tamponada no tiene el valor de pH deseado, el pH de la formulación oftálmica tamponada acuosa puede ajustarse mediante la adición de ácidos o bases en cantidad suficiente para lograr el pH deseado. Un ejemplo de un ácido que puede usarse para ajustar el pH de la formulación oftálmica acuosa tamponada es ácido clorhídrico 1 N y un ejemplo de una base que puede usarse para ajustar el pH de la formulación oftálmica acuosa tamponada es hidróxido sódico 1 N. En una realización de la invención, sin embargo, las formulaciones oftálmicas de la presente invención contienen una combinación de fosfato dibásico y monobásico o ácido bórico y borato de sodio como agentes tamponantes. Las formulaciones contienen una cantidad de ácido bórico y borato de sodio suficiente para tamponar la formulación en un intervalo de pH de 7,5 -8,0 o fosfato dibásico y monobásico suficiente para tamponar la formulación en un intervalo de pH de 7,5 - 8,0. Además, el ácido bórico y sus sales de adición de ácido oftálmicamente aceptables, así como complejos de borato-poliol, conocidos en la técnica, pueden contribuir a la eficacia conservante.

Las formulaciones oftálmicas pueden tener una osmolalidad o tonicidad de al menos aproximadamente 200 mOsmol/kg, preferentemente en el intervalo de 200 a 350 o aproximadamente 400 mOsmol/kg. En una realización preferida, la osmolalidad o tonicidad de la formulación corresponde sustancialmente a la tonicidad de los fluidos del ojo, en particular, el ojo humano. En una realización, el ajustador de tonicidad se selecciona de sales inorgánicas tales como cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro cálcico y cloruro de magnesio y mezclas de los mismos.

En términos generales, cuando las formulaciones oftalmológicas se aplican tópicamente en forma de, por ejemplo, gotas o pomadas para la córnea, la forma de dosificación se dispersa rápidamente en la película lagrimal y fluye hacia el sistema de drenaje lagrimal, reduciendo de esta manera la biodisponibilidad ocular del principio activo. En la práctica de la presente invención, un experto en la materia podría abordar estos problemas ajustando los regímenes de dosificación (por ejemplo, una vez al día, dos veces al día o cuatro veces al día, etc.) y/o mediante el uso de sistemas de administración de fármacos como lentes de contacto blandas, escudos de colágeno, lentes esclerales, etc., como un medio para aumentar la biodisponibilidad del agonista alfa 2 adrenérgico en el área precorneal y la superficie ocular, márgenes del párpado,, córnea y a la cámara anterior del ojo, según sea necesario para tratar MGD u ojo seco. Dichos sistemas de administración y su fabricación son conocidos en la técnica.

Las formulaciones de la presente invención pueden envasarse en diversas formas de envase conocidas en el campo de la oftalmología tópica. En una realización, la formulación se envasa en envases, viales o recipientes estériles, sin conservantes, de un solo uso (es decir, los viales de dosis unitaria). Cada vial, por ejemplo, tan pequeño como 0,9 ml, puede estar hecho de polietileno de baja densidad para contener una pequeña cantidad de la formulación, por ejemplo, 0,4 ml de relleno hasta su uso. De esta forma, cuando la composición farmacéutica esté esterilizada y contenida en envases monodosis desechables para uso tópico en forma de gotas, pueden empaquetarse múltiples viales en forma de un conjunto de 30 viales, 60 viales, etc., en una bandeja con tapa, por ejemplo, una bandeja de polipropileno con una tapa de aluminio despegable. El contenido completo de cada bandeja se puede dispensar intacto y se usa un vial o paquete cada vez y se desecha inmediatamente después de cada uso. Por ejemplo, pueden fabricarse ampollas, viales o recipientes de plástico usando tecnología de soplado, llenado y sellado (BFS). Los procesos BFS pueden implicar la extrusión de plástico, moldeo, el llenado aséptico y el sellado hermético en una operación secuencial y estos procesos son conocidos en la técnica.

En una realización preferida, la forma de dosificación de la invención son colirios de emulsiones de aceite en agua, soluciones de gotas para los ojos que contienen el principio activo brimonidina o soluciones de una sal del mismo. Las gotas para los ojos contienen preferentemente, de acuerdo con la invención, suspensiones acuosas u oleaginosas del principio activo en vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Se prefiere a este respecto que el tamaño de partícula del principio activo empleado sea inferior a 0,22 pm.

Un ejemplo de diversos componentes (p/p) de una formulación líquida oftálmica tópica útil para tratar un trastorno ocular (por ejemplo, síndrome del ojo seco o MGD) en un paciente humano es el siguiente: tartrato de brimonidina en una cantidad del 0,01% al 0,2% en peso, con preferencia aproximadamente un 0,075%; tampón fosfato 5 mM (combinación de dibásico y monobásico) de pH 7,4 - 8,0, con preferencia aproximadamente 8,0 para hacer que la brimonidina sea más no iónica más allá de su pKa de 7,8; un agente de tonicidad que incluye manitol de hasta un 5% en peso (en el intervalo del 2 - 5% en peso); EDTA sódico en una cantidad de aproximadamente el 0,02% o menos en peso, una pequeña cantidad de agentes espesantes tales como carboximetilcelulosa sódica, HPMC o hialuronato sódico. Esta formulación puede prepararse preparando primero un tampón fosfato con pH estabilizado, por ejemplo, a 7,8 - 8,0 y después disolviendo en él tartrato de brimonidina mezclándolo bien. Después, los excipientes restantes se añaden y se mezclan completamente en la solución. La solución final se filtra de forma estéril usando un filtro de 0,22 micrómetros y se carga en tubos desechables monodosis usando, por ejemplo, BFS.

Un ejemplo de una emulsión de aceite en agua oftálmica tópica con sus diversos componentes (p/p) útil para tratar un trastorno ocular es como sigue: tartrato de brimonidina en una cantidad del 0,02% al 0,2% en peso, con preferencia aproximadamente un 0,075%; tensioactivo tal como Polisorbato 80 a aproximadamente el 0,02% - 2% en peso o poloxámero/tiloxapol a aproximadamente el 0,1% y 0,25% en peso; copolímero de carbómero (tipo A o tipo B) a aproximadamente el 0,05% en peso; agente de tonicidad (glicerina o incluye glicerina) a aproximadamente el 2,2% en peso; tampón fosfato (combinación de dibásico y monobásico) de pH 7,4 - 8,0, con preferencia aproximadamente 8,0 para hacer que la brimonidina sea más no iónica más allá de su pKa de 7,8; EDTA sódico en una cantidad de aproximadamente el 0,02% o menos en peso; un aceite (por ejemplo, aceite de ricino) en una cantidad de aproximadamente el 1,25% en peso. Alternativamente, el aceite para la fase oleaginosa es un triglicérido de cadena media en el intervalo del 0,5 - 4%, con preferencia aproximadamente el 2%. Para preparar esta formulación, todos los componentes solubles en agua excepto la brimonidina pueden añadirse y calentarse (aproximadamente 60-70 °C) para hacer que el agua sea la fase con tampón. La fase oleaginosa, el aceite (por ejemplo, aceite de ricino) se calienta a aproximadamente 60-70 °C y se disuelve o se dispersa tartrato de brimonidina en él. La emulsión gruesa se forma mediante la adición rápida de aceite a la fase de agua seguida de una mezcla de alto cizallamiento. La emulsión final se obtiene mediante homogeneización a alta presión en un equipo adecuado, tal como un microfluidificador, usando varios ciclos continuos para obtener un tamaño de gota inferior a 200 nm. La emulsión final se esteriliza mediante un filtro de 0,22 micrómetros. Alternativamente, la esterilización también puede realizarse en autoclave a aproximadamente 121 °C durante 20 min. La emulsión esterilizada se llena en tubos desechables de dosis única mediante tecnología BFS o similar.

Otro ejemplo de una emulsión de aceite en agua oftálmica tópica con sus diversos componentes (p/p) útil para tratar un trastorno ocular (por ejemplo, síndrome del ojo seco o ^m G^d ) es como sigue: contiene partículas coloides con un tamaño medio de partícula igual o inferior a 0,2 pm y superior a 0,02 pm y tiene un núcleo oleaginoso rodeado de una película interfacial. La distribución de tamaño de la población de las partículas coloidales puede ser monomodal. La emulsión contiene cualquiera del 0,05% al 0,2% (por ejemplo, el 0,075%) de agonista del receptor alfa 2 adrenérgico (por ejemplo, brimonidina o una sal de la misma) en peso con respecto al peso total (p/p) de la emulsión, del 0,5 al 4% p/p (por ejemplo, el 2% p/p) de triglicéridos de cadena media, cloruro de benzalconio al 0,02% p/p o sin benzalconio para envases estériles de dosis única y tensioactivos. Los tensioactivos, por ejemplo, consisten en una mezcla de tiloxapol en una cantidad del 0,3% p/p y poloxámero en una cantidad del 0,1% p/p. La emulsión oftálmica de aceite en agua puede incluir uno o más aceites seleccionados de oliva, soja, maíz, mineral, de semillas de algodón, cártamo y sésamo. La emulsión no contiene sustancias capaces de generar carga negativa y/o fosfolípidos. La emulsión oftálmica de aceite en agua puede usarse para tratar el síndrome del ojo seco o la MGD.

Otro ejemplo más de una emulsión de aceite en agua oftálmica tópica con sus diversos componentes (p/p) útil para tratar un trastorno ocular es como sigue: Contiene un agonista del receptor alfa 2 adrenérgico en una cantidad de aproximadamente el 0,05%; polisorbato 80 (por ejemplo, aproximadamente el 1,0% en peso); polímero reticulado de acrilato/acrilato de alquilo C10-30 (aproximadamente el 0,05% en peso); agua c.s.; y aceite de ricino en una cantidad de aproximadamente el 1,25% en peso. El agonista del receptor alfa 2 adrenérgico es el único principio activo presente en la emulsión oftálmica tópica pero contiene un agente de tonicidad o un componente demulcente (por ejemplo, glicerina, que puede estar en una cantidad de aproximadamente el 2,2% en peso), un tampón. El pH de esta emulsión oftálmica tópica puede estar en el intervalo de 7,4 a 8,0. La emulsión oftálmica tópica es terapéuticamente efectiva para aumentar la producción de lágrimas.

Otro ejemplo más de una emulsión de aceite en agua oftálmica tópica con sus diversos componentes (p/p) útil para tratar un trastorno ocular es como sigue: Contiene tartrato de brimonidina, un agonista del receptor alfa 2 adrenérgico, en una cantidad de aproximadamente el 0,2% (preferentemente el 0,075%); polisorbato 80 (por ejemplo, aproximadamente el 4% en peso); glicerina aproximadamente el 2,2%; copolímero de carbómero tipo B (alil pentaeritritol reticulado) aproximadamente el 0,05% del carbómero; acetato sódico el 0,05%; ácido bórico aproximadamente el 0,1%; ácido etilendiaminotetraacético sódico aproximadamente el 0,02%; ácido sórbico aproximadamente el 0,1%; aceite de ricino en una cantidad de aproximadamente el 5%; agua c.s. a 20 ml (20 g), preferentemente como parte de un tampón adecuado (el tampón ácido bórico/acetato de sodio puede sustituirse por tampón fosfato mono/dibásico) para este y otros ejemplos no limitantes descritos en el presente documento; e hidróxido sódico (0,1 N) c.s. para hacer pH 7,4-8,0; y agua c.s. a 20 ml (20 g). La emulsión oftálmica tópica es terapéuticamente efectiva para el tratamiento de trastornos oculares.

Otro ejemplo más de una emulsión de aceite en agua oftálmica tópica con sus diversos componentes (p/p) es como sigue: Contiene tartrato de brimonidina en una cantidad que varía del 0,01% al 0,5%, preferentemente en una cantidad de aproximadamente el 0,075%;

homopolímero de carbómero tipo B en una cantidad que varía del 0,2 al 0,6%, preferentemente en una cantidad del 0,4% o el 0,25%, y/o homopolímero de carbómero tipo C en una cantidad que varía del 0,4 al 5%, preferentemente en una cantidad de aproximadamente el 4% o aproximadamente el 2,5%, y/o policarbofilo en una cantidad que varía del 0,2% al 0,5% preferentemente en una cantidad del 0,4% o el 0,2%; glicerina en una cantidad que varía del 0,5% al 1%, preferentemente en una cantidad de aproximadamente el 0,9%; cloruro de benzalconio en una cantidad que varía del 0,003% al 0,01%, preferentemente en una cantidad de aproximadamente el 0,007%; edetato sódico en una cantidad que varía del 0,03% al 0,07%, preferentemente en una cantidad de aproximadamente el 0,05%; cloruro sódico en una cantidad de hasta aproximadamente el 0,09%, preferentemente en una cantidad de aproximadamente el 0,06% o c.s. a isotonicidad, o manitol c.s. a isotonicidad, o sin ajustadores de isotonicidad, cloruro sódico y manitol; propilenglicol en una cantidad que varía del 0,3% al 0,6%, preferentemente en una cantidad de aproximadamente el 0,5%; agua c.s., a 100 gms e hidróxido sódico o ácido clorhídrico c.s., para ajustar el pH a 7,8. La emulsión oftálmica tópica es terapéuticamente efectiva para el tratamiento de trastornos oculares. Aunque pueden usarse conservantes tales como el cloruro de benzalconio en las formulaciones de la presente invención como se describe en los ejemplos no limitantes, se prefiere que las formulaciones no contengan conservantes.

Un ejemplo de una formulación oftálmica tópica con sus diversos componentes (p/p) con una base de gel útil para tratar un trastorno ocular es como sigue: La formulación contiene un agonista del receptor alfa 2 adrenérgico y un hidrogel. El hidrogel puede ser ácido hialurónico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o polivinilpirrolidona.

Estos ejemplos de composiciones oftálmicas tópicas pretenden ilustrar, pero no limitar, la presente invención, y son como se describe en el presente documento.

Esta invención también describe un envase sellado en el cual se sellan uno o más bastoncillos aplicadores desechables preempaquetados. Los bastoncillos aplicadores comprenden una porción de mango alargado y una porción de cabeza de aplicador absorbente que contiene una cantidad controlada de una composición que comprende un agonista alfa 2 adrenérgico tal como brimonidina y una porción de mango alargado. Por lo tanto, se proporciona una realización de los bastoncillos aplicadores medicinales que contienen una porción de cabeza absorbente y una porción de mango alargado donde se absorbe o se adhiere a la porción de cabeza una cantidad controlada de una composición que comprende un agonista alfa 2 adrenérgico. Los bastoncillos aplicadores son desechables. Dichos bastoncillos aplicadores desechables están disponibles en el mercado. Un médico extrae el bastoncillo o bastoncillos aplicadores desechables del paquete sellado y lo usa para aplicar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista alfa 2 adrenérgico directamente en los márgenes de los párpados de un sujeto que necesita tratamiento para la disfunción de las glándulas de Meibomio.

Las composiciones adecuadas para la aplicación usando el bastoncillo aplicador descrito incluyen composiciones líquidas para la absorción por la parte absorbente de la cabeza del bastoncillo aplicador o pomadas adheridas a la parte absorbente de la cabeza del bastoncillo aplicador; las composiciones líquidas típicas son soluciones acuosas del agonista alfa 2 adrenérgico y las pomadas son normalmente suspensiones del agonista alfa 2 adrenérgico en aceite mineral o vaselina.

Con respecto al aplicador medicinal, la expresión "cantidad controlada de una composición" se refiere a una cantidad predeterminada de la composición que comprende el agonista alfa 2 adrenérgico que se absorbe o se adhiere a la cabeza absorbente del bastoncillo aplicador. La cantidad controlada puede determinarse fácilmente mediante experimentación rutinaria basándose en las características de la composición y el material o materiales de la porción de cabeza absorbente. Por ejemplo, en el caso de una composición líquida, la cantidad predeterminada es la cantidad de la composición líquida en que la porción de cabeza absorbente del bastoncillo aplicador no está sobresaturada sino que está saturada con ella justo o casi por completo. Esto evita el problema de que la composición líquida se acumule en el envase durante el almacenamiento o se escurra por el bastoncillo en caso de que se incline el envase.

La parte de la cabeza del aplicador absorbente de líquidos del bastoncillo aplicador normalmente comprende fibras absorbentes fijadas a un extremo del bastoncillo aplicador. Las fibras absorbentes pueden estar hechas de cualquier fibra natural o sintética capaz de absorber la cantidad controlada de la composición líquida y después liberar la composición líquida de manera controlada al entrar en contacto con el margen del párpado del sujeto. En determinadas realizaciones, las fibras absorbentes comprenden fibras de algodón tejidas o no tejidas. En otras realizaciones las fibras absorbentes pueden comprender una espuma absorbente tal como espuma de poliuretano. Las fibras absorbentes pueden unirse con adhesivo al extremo del bastoncillo. Los bastoncillos pueden fabricarse con cualquier material usado convencionalmente para este fin incluyendo madera, papel, plástico y similares. En una realización, los bastoncillos aplicadores son hisopos con punta de algodón disponibles en el mercado para aplicar materiales de tipo líquido.

Los sistemas de envasado para bastoncillos aplicadores desechables se conocen en la técnica. En una realización, uno o más bastoncillos aplicadores como se describen en la invención pueden sellarse en una bolsa compuesta por un material flexible adecuado (por ejemplo, papel de aluminio). Por lo tanto, una realización del aplicador de medicamento es una combinación de aplicador de medicamento y conjunto de envase sellado para el mismo. La combinación tiene al menos un aplicador que tiene una parte de cabeza absorbente de líquido y una parte de mango alargado y un paquete sellado que encierra dicho al menos un aplicador.

Generalmente, una cantidad controlada de una composición que contiene un agonista alfa 2 adrenérgico (por ejemplo, una solución acuosa de brimonidina o una suspensión de brimonidina en aceite mineral o vaselina) se absorbe o se adhiere a la porción de la cabeza. La composición líquida contiene de 0,001 a 5 mg/ml de brimonidina o brimonidina y, opcionalmente, corticosteroides (por ejemplo, metilprednisona) antagonistas del receptor CRGP o anticuerpos monoclonales del receptor anti-CGRP, inhibidores de adrenomedulina, inhibidores de serotonina, inhibidores de catelicidina o neuropéptidos.

En otra realización, los bastoncillos de aplicación pueden envasarse en una bandeja rígida de material plástico sintético moldeado, comprendiendo la bandeja un cuerpo formador de bandeja con una depresión de modo que las fuerzas de compresión externas sobre los cabezales aplicadores no estrujen el líquido de los mismos. En otra realización, la bandeja rígida puede tener secciones divisibles, conteniendo cada una uno o más bastoncillos aplicadores para retirar fácilmente el número deseado de aplicadores. Una lámina de cubierta flexible, impermeable al gas que puede liberarse pero se asegura de forma sellada sobre la bandeja o bandejas rígidas proporciona un sello hermético al gas para la bandeja o las secciones de la bandeja implicadas y completa el sellado de la depresión de formación del pocillo. La cubierta comprende preferentemente una capa superior hecha de un material similar al papel y en cuya cara exterior está impresa la información que identifica el tipo de aplicador involucrado y el medicamento aplicado en la parte de la cabeza del mismo, y una marca o logotipo que identifica al fabricante del producto.

En otra realización, el envase incluye un cuerpo similar a una bandeja que proporciona un pocillo hundido y partes que forman rebordes de soporte formadas y dispuestas para cooperar respectivamente con la cabeza y el mango de los bastoncillos aplicadores para ubicar las partes de la cabeza de los mismos debajo de los mangos y en los pocillos de protección de la cabeza, y con las porciones de los mangos a agarrar inclinadas y/o espaciadas hacia arriba para que no entren en contacto con ninguna superficie inferior de la bandeja. En tal caso, los hisopos o bastoncillos aplicadores pueden agarrarse más cómodamente. El envase se completa con una lámina de cubierta flexible, impermeable al gas como se ha descrito anteriormente.

El aplicador descrito en la presente invención tiene sus aplicaciones más importantes en dos formas de envases básicamente diferentes. En una forma, cada uno de los hisopos o bastoncillos aplicadores está sellado dentro de una sección separable del cuerpo del envase en forma de bandeja. En la otra forma, el cuerpo en forma de bandeja del envase es un cuerpo no separable y admite una serie de hisopos o bastoncillos de aplicación en un solo compartimento, después de lo cual se retira una sola hoja de cubierta no separable de allí, todos los hisopos o bastoncillos de aplicación son visibles simultáneamente y preferentemente se pueden sujetar al mismo tiempo, o en compartimentos separados donde cada uno puede exponerse por separado a medida que una parte separable de una lámina de cubierta superior se despega de la parte superior del envase. La parte de la cabeza del aplicador de los bastoncillos aplicadores contiene una cantidad controlada de una composición líquida que comprende un agonista alfa 2 adrenérgico.

En otro aspecto, la invención se refiere a una formulación farmacéutica oftalmológica como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento de un sujeto o paciente humano que padece un trastorno ocular mediante la administración de la formulación en el ojo del paciente humano. El agonista alfa-2-adrenérgico está presente en una cantidad efectiva para proporcionar un beneficio terapéutico deseado a un paciente que padece un trastorno ocular al que se administra la composición. La cantidad terapéuticamente efectiva debería ser suficiente para lograr el alivio del trastorno ocular después del tratamiento.

El agonista alfa-2-adrenérgico es brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. El ojo de un sujeto o paciente humano puede ser la estructura ocular completa o un tejido o glándula en o alrededor del ojo tales como el tejido ocular, los párpados, el margen del párpado del sujeto, la superficie ocular, la glándula de Meibomio y/o la glándula lagrimal del paciente humano. La formulación farmacéutica oftalmológica es de administración tópica y/o se administra en, sobre o alrededor del ojo. En una realización de la invención, el trastorno ocular es el síndrome del ojo seco o MGD. El síndrome del ojo seco puede ser ojo seco por deficiencia de lágrimas acuosas (ADDE) u ojo seco por evaporación (EDE) o consiste tanto en ADDE como en EDE (ojo seco de mecanismo mixto). En una realización preferida, la MGD se trata de acuerdo con esta invención aplicando una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista alfa 2 adrenérgico directamente en el margen del párpado del sujeto usando un aplicador como se describe en el presente documento. La composición líquida se aplica sobre la piel de los márgenes de los párpados inferior y superior en la base de las pestañas usando aplicadores estériles de un solo uso. Para aplicar en el margen del párpado inferior, se tira del párpado hacia abajo y se aplica. Para aplicar en el margen del párpado superior, se cierran los párpados y se aplica.

La dosis real de los compuestos activos de la presente invención depende del compuesto específico y de la afección a tratar; la selección de la dosis adecuada está dentro del conocimiento de los expertos en la materia.

Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas del nivel de aquellos expertos en la materia a la que pertenece la presente invención.

EJEMPLOS DE TRABAJO

Los siguientes ejemplos de trabajo ilustran adicionalmente la presente invención. Los ejemplos a continuación se llevan a cabo usando técnicas y procedimientos clínicos convencionales que son bien conocidos y rutinarios para los expertos en la materia, excepto cuando se describa en detalle lo contrario. Los ejemplos de trabajo se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación.

EJEMPLO 1: Tratamiento de la enfermedad mixta del ojo seco (deficiencia grave de lágrimas, disfunción de las glándulas de Meibomio (MGD))

Un paciente con enfermedad de ojo seco mixto grave (deficiencia grave de lágrimas, disfunción de las glándulas de Meibomio (MGD)) se trató con una solución acuosa de brimonidina al 0,15% dos veces al día en el área de las pestañas y el borde del párpado de cada ojo. Se notó la presencia de un extenso enrojecimiento de la conjuntiva y el margen del párpado antes de aplicar brimonidina. Se observó una reducción significativa en el enrojecimiento de la conjuntiva y el borde del párpado 15 minutos después de la aplicación de brimonidina (no se muestran las fotografías de los ojos del paciente tomadas antes y después del tratamiento con brimonidina). El paciente refirió que los síntomas de molestias oculares disminuyeron tras la aplicación de brimonidina.

EJEMPLO 2: Tratamiento de pacientes con EICH ocular con disfunción de las glándulas de Meibomio

Este ejemplo de trabajo se proporciona para demostrar que el uso de la solución oftálmica de tartrato de brimonidina (ALPHAGAN® P) al 0,15% mejora la comodidad (brinda alivio) y reduce la disfunción de las glándulas de Meibomio (MGD) en pacientes con enfermedad de injerto contra hospedador ocular crónica (oGVHD).

Se estudió un total de 18 pacientes con EICH ocular crónica (ojos n=36) usando criterios de valoración subjetivos. Todos los pacientes tenían telangiectasia en el borde del párpado, excoriación del margen del párpado, queratinización y pobre o nula expresión de la secreción de la glándula de Meibomio a la presión digital. Se instiló una gota de solución de brimonidina dos veces al día en la superficie ocular de cada ojo y se instruyó a los pacientes para que cerraran los párpados inmediatamente con cuidado. La solución de colirio que se escapó sobre el párpado o las pestañas se esparció en el borde del párpado con la yema del dedo. Se siguió a los pacientes durante 6 meses o más. En las visitas de seguimiento se les pidió a los pacientes que evaluaran su cambio general en la comodidad y los signos de MGD (enrojecimiento del borde del párpado) desde el inicio. Esta Evaluación Global Subjetiva (Subjective Global Assessment, SGA) se realizó de la siguiente manera: Pregunta (al paciente): en comparación con antes de usar brimonidina y ahora, ¿cómo es su comodidad ocular general y el margen del párpado/enrojecimiento ocular? Las respuestas se clasificaron en una escala de cinco puntos como sigue: Mucho peor, Peor, Aproximadamente lo mismo, Mejorado y Muy mejorado. En cada visita, el médico (Sandeep Jain, MD) usó su evaluación clínica (todos los signos y síntomas en conjunto) para proporcionar una evaluación global del cambio de los pacientes en los síntomas y signos de MGD. Las respuestas de la Impresión clínica global (Clinical Global Impression, CGI) se clasificaron en una escala de siete puntos como sigue: Empeoramiento marcado, Empeoramiento moderado, Empeoramiento mínimo, Sin cambios, Mejoría mínima, Mejoría moderada y Mejoría marcada.

Relevancia de la puntuación CGI (SGA) para el criterio de valoración clínico_(El cambio en el OSDI medio es el criterio principal de valoración de la eficacia. En el estudio Restasis Review of Eficacy and Safety vs Tears in the Relief of Dry Eye (RESTORE), se determinó la diferencia mínima clínicamente importante (minimal clinically important difference, MCID) para el Índice de enfermedad de la superficie ocular (un cuestionario de resultados informado por el paciente de 12 puntos diseñado para cuantificar la discapacidad ocular debido a la enfermedad del ojo seco) (PMID: 20065224). Una impresión global del médico (CGI) y una evaluación global del sujeto (SGA) sirvieron como anclas para estimar el MCID para la puntuación OSDI general (intervalo, 0-100). La puntuación OSDI general definió la superficie ocular como normal (0-12 puntos) o con enfermedad leve (13-22 puntos), moderada (23­ 32 puntos) o grave (33-100 puntos). El CGI y SGA se correlacionaron con el cambio de puntuación OSDI para todas las categorías OSDI.

La SGA media (±DE) fue de 4,4 0,69, lo que sugiere que la mayoría de los pacientes informó un beneficio subjetivo del uso de Brimonidina. Ningún paciente informó empeoramiento de los síntomas o signos. De los pacientes examinados, el 11% de los pacientes (n=2) no informó ningún cambio. El 33% de los pacientes (n=6) informó una mejoría, mientras que el 55% de los pacientes (n=10) informó mucha mejoría. La CGI media (±DE) fue de 6,2 0,88, lo que sugiere que la mayoría de los pacientes tuvo beneficio subjetivo del uso de Brimonidina. Ningún paciente había empeorado clínicamente. El 83% de los pacientes (n=15) tuvo mejoras de moderadas a marcadas en CGI. Las gotas para los ojos se toleraron fácilmente. Los efectos beneficiosos subjetivos informados fueron: reducción del enrojecimiento del margen del párpado y la superficie ocular, menos necesidad de gotas oculares de lágrimas artificiales concomitantes, menos molestias en los párpados y mayor facilidad para abrir los ojos por la mañana. Los efectos beneficiosos clínicos observados fueron: telangiectasia en el margen palpebral reducido, excoriación reducida del margen del párpado y expresión mejorada de la secreción de la glándula de Meibomio con la presión digital. Por lo tanto, se ha demostrado que el uso de brimonidina para tratar la disfunción de las glándulas de Meibomio en pacientes con GVHD ocular produjo un efecto beneficioso en aproximadamente el 90% de los pacientes evaluados sin efectos secundarios significativos.

EJEMPLO 3: Tratamiento de pacientes diagnosticados que padecen síndrome de ojo seco de Sjogren

La paciente era una mujer de 52 años con antecedentes documentados de síndrome de Sjogren. El historial de tratamiento previo fue que el paciente recibió colirios con esteroides, lente de contacto del vendaje, doxiciclina sistémica, evoxac y extensa lubricación de la superficie ocular. La paciente mejoró poco en los signos y síntomas incluso después de un tratamiento tan agresivo. Después de un período de tiempo, la paciente se sometió a un examen previo al tratamiento seguido de un tratamiento de acuerdo con la invención en el presente documento. La paciente presentaba síntomas severos de malestar ocular, insuficiencia lagrimal grave (Schirmer I de 4 mm en el ojo derecho y 3 mm en el ojo izquierdo), enfermedad extensa de la superficie ocular con tinción de rosa de bengala 3+ en la córnea en ambos ojos y presencia de disfunción de las glándulas de Meibomio (MGD) en ambos ojos. La paciente se trató con brimonidina al 0,15% dos veces al día en ambos ojos. Se instruyó a la paciente para que instilara brimonidina en la superficie del ojo y cerrara los párpados para esparcir el exceso de fármaco en los márgenes de los párpados de ambos ojos. La paciente informó una mejoría en los síntomas y el enrojecimiento con el uso de brimonidina.

EJEMPLO 4: Tratamiento de paciente o pacientes diagnosticados de síndrome de ojo seco no Sjogren (MGD no debido a GVHD ocular)

La paciente tratada era una mujer de 59 años con quejas persistentes de enrojecimiento, irritación, ardor y escozor en ambos ojos. El examen previo al tratamiento reveló una producción normal de lágrimas acuosas (Schirmer I de 16 mm en el ojo derecho y 13 en el ojo izquierdo). Se presentó una cantidad significativa de telangiectasia en el margen del párpado junto con la pérdida de la glándula de Meibomio y un flujo de aceite deficiente en la presión digital. La paciente no tenía ningún trastorno autoinmune. Se realizó el diagnóstico de disfunción de las glándulas de Meibomio (MGD). La paciente tuvo poca mejoría en los signos y síntomas después de un tratamiento agresivo que incluyó gotas para los ojos con esteroides y píldoras sistémicas de doxiciclina. Para demostrar la efectividad de acuerdo con la presente invención, la paciente se sometió a brimonidina al 0,15% dos veces al día. La paciente aplicó gotas oftálmicas de brimonidina en ambos ojos y las esparció sobre los párpados superior e inferior de ambos ojos. En el seguimiento más reciente, la paciente notificó una reducción de los síntomas de sequedad y ardor y una reducción del enrojecimiento de ambos ojos con el uso continuado de brimonidina. No se informaron efectos secundarios y las gotas se toleraron bien. La paciente desea continuar usando brimonidina.

EJEMPLO 5: Tratamiento de pacientes diagnosticados de ojo seco evaporativo (EDE) - atribuible a la cirugía refractiva LASIK

La paciente tratada era una mujer de 55 años con síntomas graves de molestias oculares. La paciente había sido sometida a cirugía refractiva LASIK en ambos ojos. El historial de tratamiento previo era que la paciente tomaba pastillas de doxiciclina, compresas calientes, pomada de eritromicina y, de forma intermitente, gotas para los ojos con esteroides. La paciente tuvo poca mejoría en los signos y síntomas. El examen de la paciente, antes del tratamiento de acuerdo con la presente invención, reveló insuficiencia lagrimal grave (Schirmer I de 10 mm en el ojo derecho y 11 mm en el ojo izquierdo), tinción corneal leve con fluoresceína y sensibilidad corneal reducida en ambos ojos. Se observaron telangiectasias significativas en el margen del párpado y disfunción de las glándulas de Meibomio (MGD) en ambos ojos. Para demostrar la efectividad de acuerdo con la presente invención, se administró colirio de brimonidina al 0,15% en ambos ojos. La paciente instiló las gotas para los ojos en la superficie del ojo y esparció el exceso de gotas para los ojos en ambos márgenes de los párpados. En el seguimiento más reciente, la paciente informó que los síntomas mejoraron en un 90% desde que comenzó con la brimonidina y desea continuar usando estas gotas para los ojos.

La memoria descriptiva anterior enseña los principios de la presente invención, con una descripción de las realizaciones preferidas y con ejemplos proporcionados con fines ilustrativos, para permitir que cualquier persona experta en la técnica fabrique y use la presente invención. Las diversas modificaciones a estas realizaciones serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia y los principios genéricos definidos en este documento pueden aplicarse a otras realizaciones sin el uso de la facultad inventiva. Por lo tanto, no se pretende que la presente invención se limite a las realizaciones que se muestran en el presente documento, sino que debe concederse el alcance más amplio de conformidad con los principios y las características novedosas que se describen en el presente documento y las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica oftalmológica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista alfa 2 adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un paciente que padece síndrome de ojo seco, donde el tratamiento comprende administrar la formulación farmacéutica oftalmológica a un ojo del paciente que necesita dicho tratamiento; donde

la formulación farmacéutica oftalmológica es una emulsión de aceite en agua que tiene un tamaño de gota inferior a 200 nm o alternativamente una solución acuosa y

dicho agonista alfa 2 adrenérgico es brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. La formulación farmacéutica oftalmológica para su uso según la reivindicación 1, donde que el síndrome del ojo seco comprende la disfunción de las glándulas de Meibomio (Meibomian gland dysfunction, MGD).

3. La formulación farmacéutica oftalmológica para su uso según la reivindicación 1, donde dicha formulación se administra directamente en el margen del párpado del paciente.

4. La formulación farmacéutica oftalmológica para su uso según la reivindicación 1, donde el síndrome del ojo seco es ojo seco por deficiencia de lágrimas acuosas (aqueous tear-deficient dry eye, ADDE), ojo seco evaporativo (evaporative dry eye, EDE) o una combinación de los mismos.

5. La formulación farmacéutica oftalmológica para su uso según la reivindicación 4, donde el ADDE es el síndrome del ojo seco de Sjogren, enfermedad de injerto contra hospedador ocular (ocular Graft-Versus-Host-Disease, oGVHD) o síndrome de ojo seco no Sjogren.

6. La formulación farmacéutica oftalmológica para su uso según la reivindicación 1, donde el síndrome del ojo seco es una complicación de la cirugía refractiva LASIK o es atribuible a una o más causas seleccionadas del grupo que consiste en: deficiencia de vitamina A, trastornos de la superficie ocular, alergia, envejecimiento, uso de lentes de contacto y uso de medicamentos y trastornos de la apertura de los párpados.

7. La formulación farmacéutica oftalmológica para su uso según la reivindicación 1, donde la emulsión de aceite en agua comprende uno o más aceites seleccionados del grupo que consiste en: ricino, oliva, soja, maíz, mineral, de semillas de algodón, cártamo y sésamo y donde la emulsión oftálmica de aceite en agua comprende un agonista alfa 2 adrenérgico que comprende partículas que tienen un tamaño de partícula promedio inferior a 0,2 pm y superior a 0,02 pm.

8. La formulación farmacéutica oftalmológica para su uso según la reivindicación 1, donde la formulación farmacéutica oftalmológica es una formulación esterilizada sin conservantes y contenida en recipientes monodosis desechables para uso tópico y donde el agonista alfa 2 adrenérgico es o incluye brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 0,0001% en peso del peso total (p/p) de dicha formulación.

9. La formulación farmacéutica oftalmológica para su uso según la reivindicación 8, donde el agonista alfa 2 adrenérgico está presente en una cantidad no superior a aproximadamente el 0,2% p/p.

10. Una composición tópica oftálmica que comprende un agonista alfa 2 adrenérgico y aceite mineral o vaselina; donde la formulación farmacéutica oftalmológica es una emulsión de aceite en agua que tiene un tamaño de gota inferior a 200 nm y

dicho agonista alfa 2 adrenérgico es brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

11. La composición tópica oftálmica de la reivindicación 10, donde dicho agonista alfa 2 adrenérgico es brimonidina.

12. La composición tópica oftálmica de la reivindicación 10, donde dicho agonista alfa 2 adrenérgico es una sal de brimonidina farmacéuticamente aceptable.

13. La composición tópica oftálmica de acuerdo con la reivindicación 10 que comprende brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y metilprednisona.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción

• US 62119857 [0001]

• US 20120041031 A [0007]