JP2009139368A - 発毛促進作用の評価方法、発毛促進物質のスクリーニング方法、および発毛促進剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】被験物質について発毛促進作用を評価する方法を提供する。また当該方法を用いて新規な発毛促進物質を探索し取得する方法（スクリーニング方法）を提供する。さらに当該評価方法で発毛促進作用が評価された物質の、発毛促進剤としての用途を提供する。
【解決手段】次の工程を有する方法を用いて被験物質の発毛促進作用を評価する：(1)被験物質を非ヒト動物に経皮投与し、当該非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動を測定する工程、必要に応じてさらに、(2)被験物質を投与した非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動が、被験物質を投与しない非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動よりも低下する場合に、当該被験物質について発毛促進作用があると判断する工程。かかる方法でリナロール、ゲラニオール、シトラール、シトラールジメチルアセタール、α-テルピネオール、テルピネン−４−オールについて発毛促進作用が認められた。
【選択図】なし
【解決手段】次の工程を有する方法を用いて被験物質の発毛促進作用を評価する：(1)被験物質を非ヒト動物に経皮投与し、当該非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動を測定する工程、必要に応じてさらに、(2)被験物質を投与した非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動が、被験物質を投与しない非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動よりも低下する場合に、当該被験物質について発毛促進作用があると判断する工程。かかる方法でリナロール、ゲラニオール、シトラール、シトラールジメチルアセタール、α-テルピネオール、テルピネン−４−オールについて発毛促進作用が認められた。
【選択図】なし
Description
本発明は、被験物質について発毛促進作用を評価する方法に関する。また本発明は、当該方法を用いて新規な発毛促進物質を探索し取得する方法（スクリーニング方法）に関する。さらに本発明は、上記の評価方法により発毛促進作用があると評価された発毛促進物質を有効成分とする発毛促進剤に関する。
従来より、発毛促進および育毛の目的で使用される頭髪用化粧品や医薬品、医薬部外品が多数創出されている。一般的な発毛促進剤または育毛剤には、有効成分として、毛根に浸透して血管を拡張し血行を促進して毛髪の生成を促進する作用を有する成分（血行促進剤）、または毛乳頭を刺激して毛髪の生成を促進する作用を有する成分（毛母細胞賦活剤）；炎症を抑える作用を有するもの（抗炎症剤）；局所刺激作用を有するもの（局所刺激剤）；抗男性ホルモン作用を有するもの；清涼感を与える成分（清涼剤）；殺菌作用を有する成分（殺菌剤）；フケやカユミを防止する成分（防フケ剤）等が配合されている。かかる有効成分として具体的には、血行促進作用を有するものとして、センブリエキスおよびビタミンＥなど；毛母細胞賦活作用を有するものとして、パントテニールアルコールおよびプラセンタエキスなど；抗炎症作用を有するものとして、グリチルリチンおよびアズレンなど；局所刺激作用を有するものとして、トウガラシエキスなど；および抗男性ホルモン作用を有するものとして、エストラジオールなどが知られている（特許文献１〜６）。
これまでに、発毛促進や育毛促進を目的として、これらの成分を単独または各種組み合わせて配合した発毛促進剤や育毛剤が数多く開発・販売されているが、効果が不十分であったり、刺激があるなど、安全性の問題があるなど、いまだ満足できる発毛促進または育毛剤が存在していないのが実情である。
特開２００１−２５３２号公報
特開２００２−２７５０３７号公報
特開２００３−２６５４６号公報
特開２００３−１３７７４３号公報
特開２００３−１３７７４５号公報
特開２００４−２３１５５３号公報
本発明は、発毛促進作用を有する新規成分を探索し取得するために有効な方法、すなわち、被験物質の発毛促進作用を評価する方法、ならびに発毛促進物質をスクリーニングする方法を提供することを目的とする。
さらに本発明は、当該評価方法によって発毛促進作用があると評価された発毛促進物質を有効成分とする発毛促進剤を提供することを目的とする。
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねていたところ、皮膚動脈を支配する交感神経（皮膚動脈交感神経）の遠心枝の電気活動と発毛促進との間に良好な相関関係があること、すなわち、皮膚動脈交感神経の活動の低下をもたらす化合物に、良好な発毛促進作用があることを見出した。
かかる知見に基づいて、本発明者は、皮膚動脈交感神経の活動の低下を指標とすることによって、被験物質の発毛促進作用を評価することができ、かかる評価系を用いることで、発毛促進剤として有効に利用できる発毛促進物質を簡便に探索し見出すことができることを確認し、また実際に発毛促進物質を見出すことに成功し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記の態様を備えるものである。
（Ｉ）被験物質についてその発毛促進作用を評価する方法
（I-1）下記の工程を有することを特徴とする、被験物質の発毛促進作用を評価する方法：
(1)被験物質を非ヒト動物に経皮投与し、当該非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動を測定する工程。
（I-1）下記の工程を有することを特徴とする、被験物質の発毛促進作用を評価する方法：
(1)被験物質を非ヒト動物に経皮投与し、当該非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動を測定する工程。
（I-2）さらに下記の工程を有する、（I-1）に記載する発毛促進作用の評価方法：
(2)被験物質を投与した非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動が、被験物質を投与しない非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動よりも低下する場合に、当該被験物質について発毛促進作用があると判断する工程。
(2)被験物質を投与した非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動が、被験物質を投与しない非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動よりも低下する場合に、当該被験物質について発毛促進作用があると判断する工程。
（I-3）皮膚動脈交感神経活動の測定を、皮膚動脈交感神経の遠心枝の電気活動を測定することによって行う（I-1）または（I-2）に記載する発毛促進作用の評価方法。
なお、本発明の「被験物質の発毛促進作用を評価する方法」は、「被験物質の発毛促進作用を測定する方法」と言い換えることもできる。
（II）発毛促進作用を有する物質（発毛促進物質）のスクリーニング方法
（II-1）下記の工程を有することを特徴とする、被験物質の中から発毛促進作用を有する物質をスクリーニングする方法：
(1)被験物質を非ヒト動物に経皮投与し、当該非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動を測定する工程、および
(2)上記で得られた皮膚動脈交感神経の活動を、被験物質を投与しない非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動（コントロール）と対比し、上記活動がコントロールよりも低くなる被験物質を、発毛促進作用を有する候補物質として選抜する工程。
（II-1）下記の工程を有することを特徴とする、被験物質の中から発毛促進作用を有する物質をスクリーニングする方法：
(1)被験物質を非ヒト動物に経皮投与し、当該非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動を測定する工程、および
(2)上記で得られた皮膚動脈交感神経の活動を、被験物質を投与しない非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動（コントロール）と対比し、上記活動がコントロールよりも低くなる被験物質を、発毛促進作用を有する候補物質として選抜する工程。
（II-2）皮膚動脈交感神経活動の測定を、皮膚動脈交感神経の遠心枝の電気活動を測定することによって行う、（II-1）に記載するスクリーニング方法。
（III）発毛促進剤
（III-1）上記（I-1）乃至（I-3）のいずれかに記載する評価方法で発毛促進作用があると評価される化合物であって、リナロール、ゲラニオール、シトラール、シトラールジメチルアセタール、α-テルピネオール、テルピネン−４−オール、並びにこれらのエステルおよび塩からなる群から選択される少なくとも一つのモノテルペン化合物を有効成分とする、発毛促進剤。
（III-1）上記（I-1）乃至（I-3）のいずれかに記載する評価方法で発毛促進作用があると評価される化合物であって、リナロール、ゲラニオール、シトラール、シトラールジメチルアセタール、α-テルピネオール、テルピネン−４−オール、並びにこれらのエステルおよび塩からなる群から選択される少なくとも一つのモノテルペン化合物を有効成分とする、発毛促進剤。
（III-2）上記モノテルペン化合物を、皮膚の血行を促進する有効量含有する、（III-1）に記載する発毛促進剤。
（IV）発毛促進方法
(IV-1)（III-1）または（III-2）に記載する発毛促進剤をヒトまたは動物の皮膚に適用する、発毛促進方法。
(IV-1)（III-1）または（III-2）に記載する発毛促進剤をヒトまたは動物の皮膚に適用する、発毛促進方法。
(IV-2)上記皮膚が、ヒトの頭皮である（IV-1）に記載する発毛促進方法。
（V）モノテルペン化合物の使用
（V-1）（I-1）〜（I-3）のいずれかに記載する方法によって発毛促進作用があると評価される、リナロール、ゲラニオール、シトラール、シトラールジメチルアセタール、α-テルピネオール、テルピネン−４−オール、並びにこれらのエステルおよび塩からなる群から選択される少なくとも一つのモノテルペン化合物の、発毛促進剤としての使用。
（V-1）（I-1）〜（I-3）のいずれかに記載する方法によって発毛促進作用があると評価される、リナロール、ゲラニオール、シトラール、シトラールジメチルアセタール、α-テルピネオール、テルピネン−４−オール、並びにこれらのエステルおよび塩からなる群から選択される少なくとも一つのモノテルペン化合物の、発毛促進剤としての使用。
（V-2）（I-1）〜（I-3）のいずれかに記載する方法によって発毛促進作用があると評価される、リナロール、ゲラニオール、シトラール、シトラールジメチルアセタール、α-テルピネオール、テルピネン−４−オール、並びにこれらのエステルおよび塩からなる群から選択される少なくとも一つのモノテルペン化合物の、発毛促進剤の調製のための使用。
本発明の評価方法によれば、被験物質を非ヒト動物に経皮投与して、皮膚動脈を支配する交感神経の電気活動の低下の有無を観察することによって、簡単に被験物質の発毛促進作用の有無を判断することができる。すなわち、本発明によれば、簡単に被験物質の発毛促進作用を評価することができる。
このため、本発明の評価方法は、従来公知の発毛促進剤や育毛剤ならびに外用組成物の発毛促進作用を確認し評価する方法として有用であるほか、いままで発毛促進作用が知られていなかった物質について新たに発毛促進作用を見出すための方法として、さらに、多くの物質の中から新規な発毛促進物質を探索し取得するための方法として、また、複数の成分からなる組成物の中から発毛促進作用を有する有効成分を同定する方法として、有効に使用することができる。
そしてかかる方法で発毛促進作用があると評価される物質は、発毛促進や育毛を効果・効能とする外用組成物（化粧料や外用医薬品を含む）の有効成分として有効に使用することができる。
（Ｉ）発毛促進作用の評価方法
本発明の発毛促進作用の評価方法は、評価対象とする被験物質を非ヒト動物に経皮投与して、当該非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動を測定することによって実施することができる。
本発明の発毛促進作用の評価方法は、評価対象とする被験物質を非ヒト動物に経皮投与して、当該非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動を測定することによって実施することができる。
測定に使用する非ヒト動物は、ヒト以外の哺乳動物または鳥類などの恒温動物であれば特に制限されず、例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、サル、イヌおよびネコなどを挙げることができる。
なお、測定に使用する非ヒト動物は、被験物質の匂い刺激によって生じる皮膚動脈交感神経への影響を消失しておくために、予め無臭症処理しておくことが好ましい。無臭症処理は、特に制限されず定法に従って行うことができるが、例えば、鼻粘膜をキシロカインで局所麻酔する方法、または鼻粘膜に硫酸亜鉛の１％水溶液を塗布する方法（Kolunie J M et al., Horm. Behav. 1995, 29: 492-518）等を例示することができる。好ましくは１％硫酸亜鉛水溶液による無臭症処理である。
被験物質の投与方法としては、経皮投与を好適に挙げることができる。非ヒト動物に経皮投与する方法としては、被験物質を非ヒト動物の皮膚に塗布する方法、および被験物質を含浸または担持させたシートを貼付する方法などを挙げることができ、投与する被験物質の調製形態（例えば、ローション、エアゾール剤、フォーム剤、乳液、クリーム、軟膏、ゲル剤、貼付剤など）に応じて適宜設定することができる。
経皮投与する非ヒト動物の部位は、制限はされないが、好ましくは体毛の影響が少ない領域、具体的には毛がないか若しくは毛の少ない皮膚領域（例えば腹部、太ももの内側、両足の裏、尻尾など）である。但し、試験領域を剃毛することによって体毛の影響を回避することができるため、上記部位に特に拘泥はされない。また、体毛の影響を回避するために、遺伝的に毛のない動物（例えばヘアレスマウス、ヘアレスラットなど）を使用することもできる。
斯くして被験物質を投与した非ヒト動物について、その皮膚動脈を支配する交感神経（皮膚動脈交感神経）の活動を測定する。当該神経活動の測定は、皮膚動脈交感神経の遠心枝の電気活動を測定することによって行うことができる。経皮投与の場合、経皮投与した皮膚領域の動脈を支配する交感神経の活動を測定することが好ましい。
皮膚動脈交感神経（遠心枝）の電気活動の測定は、具体的には、麻酔下で、非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の遠心枝を、実体顕微鏡下で剥離し、それを銀電極にのせて活動電位を記録することによって行うことができる。なお、銀電極は、乾燥を防ぐために、予め液体パラフィンとワセリンの混合物に十分浸しておくことが好ましい。得られた神経の電気活動は、差動増幅器にて増幅し、オシロスコープにてモニターする。ここでノイズ信号はウィンドウ・ディスクリミネーターにより分離する。信号をスパイク変換し、得られたスパイクをレイトメーターにより５秒間のスパイク数としてカウントする。これをＡ／Ｄ(アナログ／デジタル)変換した後、パソコンに記録する（図１参照）。
かかる方法により皮膚動脈交感神経の遠心枝の電気活動を、スパイク数として測定することができる。すなわち、被験物質投与前に測定したスパイク数が、被験物質投与によって減少した場合には、被験物質投与によって皮膚動脈交感神経の電気活動が低下したと判断することができる。
かかる皮膚動脈交感神経の電気活動の低下は、実験例１に示すように発毛促進効果と相関する。このため、被験物質投与前に測定した上記スパイク数が、被験物質の投与によって減少した場合には、被験物質の投与によって皮膚動脈交感神経の電気活動が低下したと判断することができ、この場合、当該被験物質に発毛促進作用があると評価することができる。一方、逆に、被験物質投与前に測定した上記スパイク数が、被験物質の投与によって変動しないか増加した場合には、被験物質の投与によって皮膚動脈交感神経の電気活動が変動しないか上昇したと判断することができ、この場合、当該被験物質には発毛促進作用がないと評価することができる。
以上のことを総合するに、本発明の発毛促進作用の評価方法は、下記の工程(1)を行うことによって実施することができる：
(1)被験物質を非ヒト動物に経皮投与し、当該非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動を測定する工程。
(1)被験物質を非ヒト動物に経皮投与し、当該非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動を測定する工程。
好ましくは本発明の発毛促進作用の評価方法は、上記工程(1)に続いて、下記の工程(2)を行うことによって実施することができる：
(2)上記工程(1)において、被験物質を投与した非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動が、被験物質を投与しない非ヒト動物（対照非ヒト動物）の皮膚交感神経の活動（コントロール）よりも低下する場合に、当該被験物質について発毛促進作用があると判断する工程。
(2)上記工程(1)において、被験物質を投与した非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動が、被験物質を投与しない非ヒト動物（対照非ヒト動物）の皮膚交感神経の活動（コントロール）よりも低下する場合に、当該被験物質について発毛促進作用があると判断する工程。
なお、工程(2)において対照とする非ヒト動物は、工程(1)で被験物質を投与した非ヒト動物と同一の動物であっても、また異なる動物であってもよい。前者の場合は、被験物質を投与する前に当該非ヒト動物について測定された皮膚動脈交感神経の活動が比較の対象とされ、そこで測定された皮膚動脈交感神経の活動が上記でいうコントロールとなる。また、後者において、対照非ヒト動物として被験物質を投与した非ヒト動物と異なる動物を使用する場合、当該動物は、被験物質を投与した非ヒト動物と同種の動物を用いることが好ましい。
斯くして本発明によれば、被験物質について、経皮投与による発毛促進効果を評価することができる。なお、発毛促進効果を評価する対象の被験物質は、測定者が任意に選択することができ、例えば既に発毛促進作用が知られている公知の発毛促進物質や組成物（化粧料や外用医薬品などの外用組成物を含む）であってもよいし、また発毛促進作用が知られていない物質や組成物（化粧料や外用医薬品などの外用組成物を含む）であってもよい。前者の場合は、本発明の評価方法により、発毛促進作用を再確認することができ、またその発毛促進作用を、他の物質の発毛促進作用と比較評価をすることができる。また、後者の場合は、本発明の評価方法により、今まで発毛促進作用が知られていない物質や組成物について新たに発毛促進作用を見出すことができる。
（II）発毛促進物質のスクリーニング方法
本発明はまた、発毛促進作用を有する物質（発毛促進物質）をスクリーニングする方法を提供する。当該方法は、多くの被験物質のなかから、非ヒト動物に投与した場合に、当該非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動を低下させる作用を有する物質を選別することによって実施することができる。
本発明はまた、発毛促進作用を有する物質（発毛促進物質）をスクリーニングする方法を提供する。当該方法は、多くの被験物質のなかから、非ヒト動物に投与した場合に、当該非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動を低下させる作用を有する物質を選別することによって実施することができる。
具体的には、発毛促進物質のスクリーニングは、前述する被験物質の発毛促進作用の評価方法に従って、下記の工程(1) を行うことによって実施することができる。
(1)被験物質を非ヒト動物に経皮投与して、当該非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動を測定する工程。
(1)被験物質を非ヒト動物に経皮投与して、当該非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動を測定する工程。
好ましくは本発明のスクリーニング方法は、上記工程(1)に続いて、下記の工程(2)を行うことによって実施することができる：
(2)上記工程(1)で得られた、被験物質を投与した皮膚動脈交感神経の活動を、被験物質を投与しない対応する非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動（コントロール）と対比し、上記活動がコントロールよりも低下する被験物質を、発毛促進作用を有する候補物質として選抜する工程。
(2)上記工程(1)で得られた、被験物質を投与した皮膚動脈交感神経の活動を、被験物質を投与しない対応する非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動（コントロール）と対比し、上記活動がコントロールよりも低下する被験物質を、発毛促進作用を有する候補物質として選抜する工程。
ここで非ヒト動物の種類は、前述する本発明の評価方法で採用する動物を同様に使用することができる。また皮膚動脈交感神経の活動の測定方法も、前述する本発明の評価方法で採用する方法と同様に、皮膚動脈交感神経の遠心枝の電気活動を測定することによって行うことができる。
斯くして、非ヒト動物に投与した場合に当該動物の皮膚動脈交感神経の活動が低下することが確認された被験物質は、発毛促進作用を有する候補物質（発毛促進物質）として判断取得することができる。
なお、非ヒト動物への投与方法としては、前述する本発明の評価方法と同様に、経皮投与（塗布および貼付を含む）を好適に挙げることができる。
斯くして本発明のスクリーニング方法によって選別された発毛促進物質は、さらに非ヒト動物を用いた有効性試験（発毛試験など）、安全性試験、さらにヒトを対象とした試験に供してもよく、これらの試験を実施することによって、より実用的な発毛促進物質を選別取得することができる。
またこのようにして選別された物質は、必要に応じて構造解析を行った後、その物質の種類に応じて、化学的合成、生物学的合成（発酵を含む）または遺伝子学的操作によって、工業的に製造することができ、発毛促進剤（発毛促進効果を有し、発毛促進を目的とする外用組成物）の有効成分として使用することができる。
（III）発毛促進剤
本発明はまた、上記本発明の評価方法で発毛促進作用が認められた発毛促進物質を有効成分とする発毛促進剤を提供する。
本発明はまた、上記本発明の評価方法で発毛促進作用が認められた発毛促進物質を有効成分とする発毛促進剤を提供する。
かかる発毛促進物質として、実験例１で示すように、リナロール(Linalool)、ゲラニオール（Geraniol）、シトラール（Citral）、シトラールジメチルアセタール（Citral Dimethyl Acetal）（以上、非環式モノテルペン）、α−テルピネオール（α-Terpineol）、テルピネン−４−オール（Terpinen-4-ol）（以上、環式モノテルペン）、並びにこれらのエステルおよび塩を挙げることができる。ここでエステルには、上記各種のモノテルペンと酢酸や蟻酸などのカルボン酸とのエステル（カルボン酸エステル）が含まれる。制限はされないが、具体的には、酢酸ゲラニオール、蟻酸ゲラニオール、および酢酸リナリールを例示することができる。なお、シトラールはtrans体としてゲラニアール、およびcis体としてネラールを含有する混合物であり、シトラールジメチルアセタールはtrans体としてゲラニアールジメチルアセタール、およびcis体としてネラールジメチルアセタールを含有する混合物である。塩としては、各種のモノテルペンの薬学的に許容される塩を制限なく挙げることができる。これらのモノテルペンは１種単独で、本発明の発毛促進剤の有効成分として使用してもよいし、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
これらのモノテルペン化合物は、いずれも非ヒト動物に経皮投与して、当該動物の皮膚動脈交感神経活動の低下を指標に選別取得された物質である。当該モノテルペン化合物は、同時に、非ヒト動物への経皮投与による発毛促進作用も確認されている（実験例１参照）。
しかして、これらのモノテルペン化合物は、発毛促進剤の有効成分として有効に用いることができる。このため当該モノテルペン化合物は、発毛促進を効果・効能とする発毛促進剤の有効成分として使用することができる。すなわち、本発明によれば、上記のモノテルペン化合物からなる群から選択される少なくとも一種を有効成分とする、発毛促進を効果・効能とする経皮投与形態の発毛促進剤を提供することができる。
本発明の発毛促進剤に含まれるこれらのモノテルペン化合物の配合割合としては、発毛促進剤が発毛促進作用を有するかぎり特に制限されず、通常総量として０.００１〜１００重量％の範囲から適宜選択することができる。好ましくは０.０５〜５０重量％を例示することができる。実験例２で示すように、これらのモノテルペン化合物にはいずれも血行を促進する作用があることから、これらの化合物が有する発毛促進効果はその血行促進作用が一因になっていると考えられる。よって、本発明の発毛促進剤に含まれるこれらのモノテルペン化合物の配合割合としては、発毛促進剤が、血流促進作用を有するかぎり特に制限されず、総量として０.００１〜１００重量％の範囲から適宜選択することができる。
本発明の発毛促進剤の形態は、経皮投与形態であれば特に制限されず、例えば、液剤形態、乳液形態、クリーム形態、軟膏形態、ゲル形態、エアゾール形態、およびパックなどを含む貼付剤形態などを挙げることができる。
本発明の発毛促進剤は、必須成分である上記モノテルペン化合物に加えて、通常皮膚外用剤（例えば、医薬品、医薬部外品、皮膚化粧料、毛髪化粧料、および洗浄料を含む）に配合される成分、例えば界面活性剤（乳化剤を含む）、油性成分、アルコール類、保湿剤、可溶化剤、増粘剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、色素、紫外線吸収または散乱剤、ビタミン類、アミノ酸類、植物抽出物および防腐剤を、必要に応じて配合することができる。
また、本発明の効果を損なわない範囲において、従来公知の発毛促進または育毛成分を配合してもよい。かかる発毛促進または育毛成分としては、ビタミンＥ及びその誘導体、センブリエキス、ニンニクエキス、セファランチン、塩化カルプロニウム、アセチルコリン等の血行促進剤；トウガラシチンキ、カンタリスチンキ、ショウキョウチンキ、ノニル酸バニルアミド等の局所刺激剤；サリチル酸、レゾルシン、乳酸などの角質溶解剤；プラセンタエキス、ペンタデカン酸グリセリド、パントテニルエチルエーテル、ビオチン、ヒノキチオール、アラントイン等の代謝賦活剤；グリチルリチン酸、グリチルレチン酸等の消炎剤；イソプロピルメチルフェノール、トリクロサン、ジンクピリチオン、ヒノキチオール等の殺菌剤；メントール、カンフル等の清涼剤；その他女性ホルモン等を例示することができる。
発毛促進剤の形態は、特に制限されず、例えばローション（液剤、分散液）形態、乳液形態、クリーム形態、軟膏形態、エアゾール形態、フォーム形態、またはパップやパックを含む貼付剤形態を挙げることができ、外用医薬品、皮膚化粧料、頭皮化粧料、毛髪化粧料（養毛剤やトリートメント剤を含む）、および洗浄剤（ボディー洗浄剤、毛髪洗浄剤、洗顔料を含む）として調製される。より具体的な製剤形態として、ヘアトニック、シャンプー、リンス（コンディショナーやトリートメントを含む）、ポマード、ヘアローション、ヘアクリーム、ヘアリキッド、ヘアージェル、ヘアミスト、ヘアフォームなどが例示できる。これらはいずれも公知の方法により製造することができる。
当該発毛促進剤は、発毛促進を目的として、上記形態に応じて、ヒトまたは動物の皮膚に、１日に１回または複数回、適用することにより使用される。対象とする皮膚は、毛母細胞を有する皮膚であれば特に制限されないが、好ましくはヒトの頭皮である。
以下、本発明を実験例によって更に詳細に説明する。但し、これらの実験例は本発明を何ら限定するものではない。なお、下記の実験例において、特に言及しない限り、％は重量％を意味するものとする。
下記の実験例１〜２において、被験試料として下記の方法で調製した試料を使用した。
＜被験試料＞
上記各モノテルペン（リナロール、ゲラニオール、シトラール、シトラールジメチルアセタール、α-テルピネオール、テルピネン−４−オール）に、基材クリーム（組成：ジプロピレングリコール、セタノール、1，3-ブチレングリコール、ステアリルアルコール、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、ポリエチレングルコール-75、ステアレス-20、セテス-20、ホホバ油、水添ポリイソブテン、ベヘン酸エトキシジグリコール、フェノキシエタノール、エチルパラベン、およびメチルパラベン）に混合して、下記に示す各種モノテルペンを含むクリーム（モノテルペン含有クリーム）を調製した。
＜被験試料＞
上記各モノテルペン（リナロール、ゲラニオール、シトラール、シトラールジメチルアセタール、α-テルピネオール、テルピネン−４−オール）に、基材クリーム（組成：ジプロピレングリコール、セタノール、1，3-ブチレングリコール、ステアリルアルコール、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、ポリエチレングルコール-75、ステアレス-20、セテス-20、ホホバ油、水添ポリイソブテン、ベヘン酸エトキシジグリコール、フェノキシエタノール、エチルパラベン、およびメチルパラベン）に混合して、下記に示す各種モノテルペンを含むクリーム（モノテルペン含有クリーム）を調製した。
被験試料１：リナロール含有クリーム
被験試料２：ゲラニオール含有クリーム
被験試料３：シトラール含有クリーム
被験試料４：シトラールジメチルアセタール含有クリーム
被験試料５：α-テルピネオール含有クリーム
被験試料６：テルピネン−４−オール含有クリーム
被験試料７：シトラールおよびゲラニオール含有クリーム。
被験試料２：ゲラニオール含有クリーム
被験試料３：シトラール含有クリーム
被験試料４：シトラールジメチルアセタール含有クリーム
被験試料５：α-テルピネオール含有クリーム
被験試料６：テルピネン−４−オール含有クリーム
被験試料７：シトラールおよびゲラニオール含有クリーム。
実験例１
上記被験試料１〜７（基材クリーム2gに、リナロール50μl, ゲラニオール5μl, シトラール5μl, シトラールジメチルアセタール5μl, α-テルピネオール5μl, テルピネン-4-オール50μl、およびシトラール5μl＋ゲラニオール5μlをそれぞれ配合したもの）を用いて、リナロール、ゲラニオール、シトラール、シトラールジメチルアセタール、α-テルピネオール、およびテルピネン−４−オールの各モノテルペン化合物について、皮膚動脈交感神経（遠心枝）の電気活動を測定し、また各化合物の発毛促進作用を調べた。
上記被験試料１〜７（基材クリーム2gに、リナロール50μl, ゲラニオール5μl, シトラール5μl, シトラールジメチルアセタール5μl, α-テルピネオール5μl, テルピネン-4-オール50μl、およびシトラール5μl＋ゲラニオール5μlをそれぞれ配合したもの）を用いて、リナロール、ゲラニオール、シトラール、シトラールジメチルアセタール、α-テルピネオール、およびテルピネン−４−オールの各モノテルペン化合物について、皮膚動脈交感神経（遠心枝）の電気活動を測定し、また各化合物の発毛促進作用を調べた。
（I）皮膚動脈交感神経（遠心枝）の電気活動の測定
（I-1）実験方法
実験には、被験動物（非ヒト動物）として、予め１週間、24±1℃、12時間周期の明期（照明80lx、7:00-19:00）及び暗期（19:00-7:00）の環境下で飼育したラット（雄、Wistar rat、250〜300g）を用いた。なお、実験前、ラットには飼料（MF type; Oriental Yeast）と水を自由に摂取させた。
（I-1）実験方法
実験には、被験動物（非ヒト動物）として、予め１週間、24±1℃、12時間周期の明期（照明80lx、7:00-19:00）及び暗期（19:00-7:00）の環境下で飼育したラット（雄、Wistar rat、250〜300g）を用いた。なお、実験前、ラットには飼料（MF type; Oriental Yeast）と水を自由に摂取させた。
匂い刺激による交感神経に対する影響が生じないように、実験開始の5日前から毎日ペントバルビタール（30mg／kg）麻酔下で、被験動物の鼻粘膜に、0.1mlの１％の硫酸亜鉛水溶液を５日間塗布して10分間放置する処置を行うことによって、無臭症処理を行った（Kolunie JM. Stern JM: Horm. Behav 1995, 29:492-518）。
上記ラットを６時間絶食させた後、ウレタン麻酔下（1g/kgのウレタン水溶液を腹腔内投与内）で、上記で調製したモノテルペン含有クリーム、またはコントロールとして基材クリームのみを、それぞれ２ｇずつ尻尾に塗布して、塗布直後から60分間、皮膚動脈交感神経の遠心枝の神経活動（電気活動）の変化を測定した。
皮膚動脈交感神経（遠心枝）の電気活動の測定は、具体的には、ラットの皮膚動脈交感神経の遠心枝を、実体顕微鏡下で、銀電極に釣り上げて行った。乾燥を防ぐ為に電極は予め液体パラフィンとワセリンの混合物に十分浸しておいた。得られた神経の電気活動は、差動増幅器にて増幅し、オシロスコープにてモニターした。皮膚動脈交感神経の神経活動を検出するために、ノイズ信号をウィンドウ・ディスクリミネーターにより分離し、スパイク信号に変換した。得られたスパイク信号はレイトメーターにより５秒間のスパイク数としてカウントし、A／D(アナログ／デジタル)変換後、パソコンに記録した（図１参照）。電気活動の記録は60分間行った。
（I-2）実験結果
被験試料１〜７の測定結果を図２〜８にそれぞれ示す。なお、各図の（Ａ）は実測データであり、（Ｂ）はこの実測データを、塗布前の実測データ（スパイク数）を100％として、グラフ化したものである。なお、各図（Ａ）の上段は基材クリーム（コントロール）を塗布したラットの実測データ〔図（Ｂ）では、―○―で示す〕、下段はモノテルペン含有クリームを塗布したラットの実測データ〔図（Ｂ）では、―●―で示す〕を示す。
被験試料１〜７の測定結果を図２〜８にそれぞれ示す。なお、各図の（Ａ）は実測データであり、（Ｂ）はこの実測データを、塗布前の実測データ（スパイク数）を100％として、グラフ化したものである。なお、各図（Ａ）の上段は基材クリーム（コントロール）を塗布したラットの実測データ〔図（Ｂ）では、―○―で示す〕、下段はモノテルペン含有クリームを塗布したラットの実測データ〔図（Ｂ）では、―●―で示す〕を示す。
図２〜８からわかるように、基材クリームのみ（コントロール）を尻尾に塗布したラットの皮膚動脈交感神経の活動（電気活動）は、基材クリーム塗布前と殆ど変わらなかったのに対して、モノテルペン含有クリーム（被験試料１〜７）を尻尾に塗布したラットの皮膚動脈交感神経の活動は有意に低下した。
この結果から、リナロール、ゲラニオール、シトラール、シトラールジメチルアセタール、α-テルピネオール、およびテルピネン−４−オールといったモノテルペンには、皮膚の動脈を支配する交感神経の活動を低下させる作用があることが確認された。
（II）発毛促進作用の評価
（II-1）実験方法
実験は、小川らのマウスを用いた発毛効果判定試験（Fragrance Journal, 17(5), 20(1989)）に準じて行った。具体的には、Wistar雄性ラット（体重約500g）を用意し、７日間予備飼育した。その後、脱毛クリームを使用して背部の所定の面積範囲（約2.5cm×2.5cm）を脱毛した。脱毛翌日から毎日、当該脱毛部位に、被験試料１〜６を、各モノテルペンの塗布量が脱毛部位あたり0.1μlもしくは1μlとなる割合（基材クリーム40mgに、リナロール1μl, ゲラニオール0.1μl, シトラール0.1μl, シトラールジメチルアセタール0.1μl, α-テルピネオール0.1μl, テルピネン-4-オール1μl、およびシトラール0.1μl＋ゲラニオール0.1μlをそれぞれ配合したもの）で塗布した。経時的に各被験動物の背部の脱毛部位をデジタルカメラで撮影し、この画像をもとに発毛面積を視覚的に評価し、下記表に示す判定方法に従って、各被験動物について発毛スコアを付した。
（II-1）実験方法
実験は、小川らのマウスを用いた発毛効果判定試験（Fragrance Journal, 17(5), 20(1989)）に準じて行った。具体的には、Wistar雄性ラット（体重約500g）を用意し、７日間予備飼育した。その後、脱毛クリームを使用して背部の所定の面積範囲（約2.5cm×2.5cm）を脱毛した。脱毛翌日から毎日、当該脱毛部位に、被験試料１〜６を、各モノテルペンの塗布量が脱毛部位あたり0.1μlもしくは1μlとなる割合（基材クリーム40mgに、リナロール1μl, ゲラニオール0.1μl, シトラール0.1μl, シトラールジメチルアセタール0.1μl, α-テルピネオール0.1μl, テルピネン-4-オール1μl、およびシトラール0.1μl＋ゲラニオール0.1μlをそれぞれ配合したもの）で塗布した。経時的に各被験動物の背部の脱毛部位をデジタルカメラで撮影し、この画像をもとに発毛面積を視覚的に評価し、下記表に示す判定方法に従って、各被験動物について発毛スコアを付した。
（II-2）実験結果
各被験試料の塗布後、５日目の発毛スコアの結果を表２に示す。また、基材クリームのみを塗布した場合（コントロール）の平均発毛面積を１００％としたときの発毛面積比を算出し、併せて表２に示した。
各被験試料の塗布後、５日目の発毛スコアの結果を表２に示す。また、基材クリームのみを塗布した場合（コントロール）の平均発毛面積を１００％としたときの発毛面積比を算出し、併せて表２に示した。
表２に示すように、モノテルペンを含有する被験試料１〜６はいずれもコントロールに比して有意に高い発毛促進効果を示した。またこれらの被験試料を塗布したラットはいずれも、コントロールを塗布したラットよりも育毛の程度が早かった。
（III）考察
上記の(II)および(III)の実験結果から、上記モノテルペンを含有するクリームを皮膚に塗布することによって、皮膚動脈交感神経の活動（電気活動）が低下し、また同時に発毛が促進されることが確認された。このことから、皮膚動脈交感神経の活動（電気活動）と発毛促進作用との間には相関関係があり、皮膚動脈交感神経の活動（電気活動）を測定しその低下を指標とすることによって、被験物質の発毛促進作用を評価することができると考えられる。
上記の(II)および(III)の実験結果から、上記モノテルペンを含有するクリームを皮膚に塗布することによって、皮膚動脈交感神経の活動（電気活動）が低下し、また同時に発毛が促進されることが確認された。このことから、皮膚動脈交感神経の活動（電気活動）と発毛促進作用との間には相関関係があり、皮膚動脈交感神経の活動（電気活動）を測定しその低下を指標とすることによって、被験物質の発毛促進作用を評価することができると考えられる。
実験例２ 血流促進作用の評価
Wistar系雄ラット（体重約350g）の尻尾と両足の毛のない部分（足裏）に、被験試料１〜６（基材クリーム2gに、リナロール50 μl, ゲラニオール5μl, シトラール5μl, シトラールジメチルアセタール5μl, α-テルピネオール5μl, テルピネン-4-オール50μlをそれぞれ配合したもの）、または基材クリーム2g（コントロール）をそれぞれ塗布した。尻尾の基部の定点に、レーザー血流計(ADVANCE LASER FLOWMETER ALF21, Advance社製)のレーザー先端を手術用テープ（サージカルテープ）にて固定し、血流を測定した。測定値はml/min/組織重量100gで得られたものを、最初の測定値を100％として百分率にて表した。実際の０分の測定値の絶対値は、３〜５ml/min/組織重量100gの間であった。
Wistar系雄ラット（体重約350g）の尻尾と両足の毛のない部分（足裏）に、被験試料１〜６（基材クリーム2gに、リナロール50 μl, ゲラニオール5μl, シトラール5μl, シトラールジメチルアセタール5μl, α-テルピネオール5μl, テルピネン-4-オール50μlをそれぞれ配合したもの）、または基材クリーム2g（コントロール）をそれぞれ塗布した。尻尾の基部の定点に、レーザー血流計(ADVANCE LASER FLOWMETER ALF21, Advance社製)のレーザー先端を手術用テープ（サージカルテープ）にて固定し、血流を測定した。測定値はml/min/組織重量100gで得られたものを、最初の測定値を100％として百分率にて表した。実際の０分の測定値の絶対値は、３〜５ml/min/組織重量100gの間であった。
結果を図９に示す。この結果から、リナロール、ゲラニオール、シトラール、シトラールジメチルアセタール、α-テルピネオール、およびテルピネン-4-オールを経皮投与することによって、皮膚の血流が促進されることが判明した。
上記の実験例１と２の結果から、リナロール、ゲラニオール、シトラール、シトラールジメチルアセタール、α-テルピネオール、およびテルピネン−４−オールの発毛促進効果および育毛効果は、これらのモノテルペンを経皮投与することで皮膚の血流が促進されることが1つの要因と考えられる。
製剤処方例
以下に、上記で発毛促進効果および育毛効果が確認されたモノテルペン（リナロール、ゲラニオール、シトラール、シトラールジメチルアセタール、α-テルピネオール、テルピネン−４−オール）を配合した発毛促進剤の製剤例を記載する。なお、下記に記載するモノテルペンは、リナロール、ゲラニオール、シトラール、シトラールジメチルアセタール、α-テルピネオール、およびテルピネン−４−オールのそれぞれを意味する。
以下に、上記で発毛促進効果および育毛効果が確認されたモノテルペン（リナロール、ゲラニオール、シトラール、シトラールジメチルアセタール、α-テルピネオール、テルピネン−４−オール）を配合した発毛促進剤の製剤例を記載する。なお、下記に記載するモノテルペンは、リナロール、ゲラニオール、シトラール、シトラールジメチルアセタール、α-テルピネオール、およびテルピネン−４−オールのそれぞれを意味する。
１．ローション剤
モノテルペン １．０ｇ
イソプロパノール ２．０ｇ
スクワラン ３．０ｇ
セタノール ３．０ｇ
セスキオレイン酸ソルビタン ０．５ｇ
プロピレングリコール ５．０ｇ
エタノール ６０．０ｇ
精製水 適 量
全 量 １００．０ｇ。
モノテルペン １．０ｇ
イソプロパノール ２．０ｇ
スクワラン ３．０ｇ
セタノール ３．０ｇ
セスキオレイン酸ソルビタン ０．５ｇ
プロピレングリコール ５．０ｇ
エタノール ６０．０ｇ
精製水 適 量
全 量 １００．０ｇ。
２．クリーム剤
モノテルペン １．０ｇ
セバシン酸ジイソプロピル ２．０ｇ
セタノール ９．０ｇ
白色ワセリン ８．０ｇ
ヘキシルデカノール １．０ｇ
ポリオキシエチレンラウリルエーテル ３．０ｇ
プロピレングリコール １５．０ｇ
メチルパラベン ０．１ｇ
エチルパラベン ０．１ｇ
精製水 適 量
全 量 １００．０ｇ。
モノテルペン １．０ｇ
セバシン酸ジイソプロピル ２．０ｇ
セタノール ９．０ｇ
白色ワセリン ８．０ｇ
ヘキシルデカノール １．０ｇ
ポリオキシエチレンラウリルエーテル ３．０ｇ
プロピレングリコール １５．０ｇ
メチルパラベン ０．１ｇ
エチルパラベン ０．１ｇ
精製水 適 量
全 量 １００．０ｇ。
３．エアゾール剤
（１）原液
モノテルペン １．０（重量％）
酢酸トコフェロール ０．１
ニコチン酸ベンジル ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
メントール ０．１
ポリオキシエチレン(E.O.60)硬化ヒマシ油 ０．１
1,3-ブチレングリコール １．０
エタノール ６５．０
香料 ０．１
精製水 残 部
全 量 １００．０（重量％）。
（１）原液
モノテルペン １．０（重量％）
酢酸トコフェロール ０．１
ニコチン酸ベンジル ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
メントール ０．１
ポリオキシエチレン(E.O.60)硬化ヒマシ油 ０．１
1,3-ブチレングリコール １．０
エタノール ６５．０
香料 ０．１
精製水 残 部
全 量 １００．０（重量％）。
（２）噴射剤
ＬＰＧ（20℃、1.5kg/cm2） ８６．２
窒素 １３．８
全 量 １００．０（重量％）。
ＬＰＧ（20℃、1.5kg/cm2） ８６．２
窒素 １３．８
全 量 １００．０（重量％）。
（３）原液と噴射剤との割合（原液／噴射剤：重量比）＝９７.１１／２.８９
Claims (7)
- 下記の工程を有することを特徴とする、被験物質の発毛促進作用を評価する方法：
(1)被験物質を非ヒト動物に経皮投与し、当該非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動を測定する工程。 - さらに下記の工程を有する、請求項１に記載する発毛促進作用の評価方法：
(2)被験物質を投与した非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動が、被験物質を投与しない非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動よりも低下する場合に、当該被験物質について発毛促進作用があると判断する工程。 - 皮膚動脈交感神経活動の測定を、皮膚動脈交感神経の遠心枝の電気活動を測定することによって行う、請求項１または２に記載する発毛促進作用の評価方法。
- 下記の工程を有することを特徴とする、被験物質の中から発毛促進作用を有する物質をスクリーニングする方法：
(1)被験物質を非ヒト動物に経皮投与し、当該非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動を測定する工程、および
(2)上記で得られた皮膚動脈交感神経の活動を、被験物質を投与しない非ヒト動物の皮膚動脈交感神経の活動（コントロール）と対比し、上記活動がコントロールよりも低くなる被験物質を、発毛促進作用を有する候補物質として選抜する工程。 - 皮膚動脈交感神経活動の測定を、皮膚動脈交感神経の遠心枝の電気活動を測定することによって行う、請求項４に記載するスクリーニング方法。
- 請求項１〜３のいずれかに記載する方法によって発毛促進作用があると評価される化合物であって、リナロール、ゲラニオール、シトラール、シトラールジメチルアセタール、α-テルピネオール、テルピネン−４−オール、並びにこれらのエステルおよび塩からなる群から選択される少なくとも一つのモノテルペン化合物を有効成分とする、発毛促進剤。
- 上記モノテルペン化合物を、皮膚の血行を促進する有効量含有する、請求項６に記載する発毛促進剤。
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2008
- 2008-11-07 JP JP2008286542A patent/JP2009139368A/ja active Pending
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