JP2009027972A - 加齢黄斑変性症の発症リスクの予測方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】加齢黄斑変性症の発症リスクの予測システムおよびその方法を提供すること。
【解決手段】本発明によれば、ＡＭＤ感受性遺伝子として、ＡＮＫＲＤ３８遺伝子、ＸＲＣＣ４遺伝子、ＴＲＩＭ２９遺伝子、ＣＨＳＴ１１遺伝子、およびＩＢＳＰ遺伝子が明らかになった。本発明は、加齢黄斑変性症の発症リスクの予測システムを提供し、該予測システムは、被験試料におけるこれらのＡＭＤ感受性遺伝子の一塩基多型（ＳＮＰ）のタイピングし、その結果を入力するための手段；加齢黄斑変性症の易罹患性に関連するＳＮＰを設定するための手段；および該入力されたタイピング結果と該設定とに基づいて、該易罹患性であるか否かを判定する手段を備える。
【選択図】なし
【解決手段】本発明によれば、ＡＭＤ感受性遺伝子として、ＡＮＫＲＤ３８遺伝子、ＸＲＣＣ４遺伝子、ＴＲＩＭ２９遺伝子、ＣＨＳＴ１１遺伝子、およびＩＢＳＰ遺伝子が明らかになった。本発明は、加齢黄斑変性症の発症リスクの予測システムを提供し、該予測システムは、被験試料におけるこれらのＡＭＤ感受性遺伝子の一塩基多型（ＳＮＰ）のタイピングし、その結果を入力するための手段；加齢黄斑変性症の易罹患性に関連するＳＮＰを設定するための手段；および該入力されたタイピング結果と該設定とに基づいて、該易罹患性であるか否かを判定する手段を備える。
【選択図】なし
Description
本発明は、加齢黄斑変性症の発症リスクの予測システムおよびその方法に関する。
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、高齢者の眼底において、網膜中心部の黄斑部に組織の変性や血管新生が起こって視機能障害に至る加齢性眼科疾患であり、我が国を含む先進国において増加傾向にある疾患である。
ＡＭＤは、近年その患者数が増加しており、現在５０歳以上の人口の約０．９％が罹患していると考えられている。そのため、数百万人単位の高齢者のＱＯＬが著しく損なわれる疾患として注目されている。
本症に対する治療としては、視力低下発症後のものが主体であるため、病状が進行してからの治療については効果が限られているのが現状である。したがって、ＡＭＤの早期診断を可能にする予後予測因子、さらにはピンポイントに効果的な治療を可能にする分子標的を解明することは、診断技術の向上、新たな治療薬の開発、高齢者の視力維持などの面から重要な課題である。
ＡＭＤの発症リスク因子として、近年、補体Ｈ因子（ＣＦＨ）（非特許文献１〜３）およびセリンプロテアーゼ遺伝子ＨＴＲＡ１近傍（非特許文献４および５）の遺伝子多型が同定され、本症が遺伝的背景により強く影響を受ける可能性が示された。しかしながら、これらの従来報告された遺伝子多型がどのように疾患発症に関与するかのメカニズムについては不明な点が多く、ＡＭＤの診断・治療の分子標的として十分であるかについては明らかでない。
Klein RJら、Science 308(5720), p.385-389 (2005) Edwards AOら、Science 308(5720), p.421-424 (2005) Haines JLら、Science 308(5720), p.419-421 (2005) Yang Zら、Science 314(5801), p.992-993 (2006) Dewan Aら、Science 314(5801), p.989-92 (2006)
Klein RJら、Science 308(5720), p.385-389 (2005) Edwards AOら、Science 308(5720), p.421-424 (2005) Haines JLら、Science 308(5720), p.419-421 (2005) Yang Zら、Science 314(5801), p.992-993 (2006) Dewan Aら、Science 314(5801), p.989-92 (2006)
本発明は、加齢黄斑変性症の発症リスクの予測システムおよびその方法を提供することを目的とする。
本発明は、加齢黄斑変性症の発症リスクの予測システムを提供し、該予測システムは、
被験試料における一塩基多型（ＳＮＰ）のタイピングの結果を入力するための手段；
加齢黄斑変性症の易罹患性に関連するＳＮＰを設定するための手段；および
該入力されたタイピング結果と該設定とに基づいて、該易罹患性であるか否かを判定する手段；
を備え、
該加齢黄斑変性症の易罹患性に関連するＳＮＰが、以下の米国バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）ＳＮＰデータベースのｒｓ番号で示されるＳＮＰおよび該ｒｓ番号で示されるＳＮＰと連鎖不均衡の関係にあるすべてのＳＮＰからなる群より選択される少なくとも１つのＳＮＰであり、ここで、該ｒｓ番号で示されるＳＮＰが、ＡＮＫＲＤ３８遺伝子イントロン７に存在するｒｓ２７６５２４１、ＡＮＫＲＤ３８遺伝子エクソン７に存在するｒｓ２６６６４７２およびｒｓ２２５８４７０；ＸＲＣＣ４遺伝子上流領域に存在するｒｓ４０２１４、ＸＲＣＣ４遺伝子プロモーター領域に存在するｒｓ１９９３９４８およびｒｓ２０７５６８５、ＸＲＣＣ４遺伝子エクソン６に存在するｒｓ３７３４０９１、およびＸＲＣＣ４遺伝子上流領域に存在するｒｓ６８６９３６６；ＴＲＩＭ２９遺伝子イントロン１に存在するｒｓ６６６４３２およびＴＲＩＭ２９遺伝子プロモーター領域に存在するｒｓ２５１１０２３；ＣＨＳＴ１１遺伝子イントロン４に存在するｒｓ１０５０７１８０；およびＩＢＳＰ遺伝子イントロン４に存在するｒｓ１８７０９６４であり、
該易罹患性の設定が、それぞれ、ｒｓ２７６５２４１ではアレルＣ；ｒｓ２６６６４７２ではアレルＣ；ｒｓ２２５８４７０ではアレルＧ；ｒｓ４０２１４ではアレルＡ；ｒｓ１９９３９４８ではアレルＴ；ｒｓ２０７５６８５ではアレルＧ；ｒｓ３７３４０９１ではアレルＣ；ｒｓ６８６９３６６ではアレルＴ；ｒｓ６６６４３２ではアレルＴ；ｒｓ２５１１０２３ではアレルＣ；ｒｓ１０５０７１８０ではアレルＣ；ｒｓ１８７０９６４ではアレルＴ；およびこれらの連鎖不均衡の関係にあるアレルであり、そして
該判定手段において、該タイピング結果が、該易罹患性の設定の少なくとも１つに該当する場合を易罹患性であると判定し、そして該当しない場合を易罹患性でないと判定する。
被験試料における一塩基多型（ＳＮＰ）のタイピングの結果を入力するための手段；
加齢黄斑変性症の易罹患性に関連するＳＮＰを設定するための手段；および
該入力されたタイピング結果と該設定とに基づいて、該易罹患性であるか否かを判定する手段；
を備え、
該加齢黄斑変性症の易罹患性に関連するＳＮＰが、以下の米国バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）ＳＮＰデータベースのｒｓ番号で示されるＳＮＰおよび該ｒｓ番号で示されるＳＮＰと連鎖不均衡の関係にあるすべてのＳＮＰからなる群より選択される少なくとも１つのＳＮＰであり、ここで、該ｒｓ番号で示されるＳＮＰが、ＡＮＫＲＤ３８遺伝子イントロン７に存在するｒｓ２７６５２４１、ＡＮＫＲＤ３８遺伝子エクソン７に存在するｒｓ２６６６４７２およびｒｓ２２５８４７０；ＸＲＣＣ４遺伝子上流領域に存在するｒｓ４０２１４、ＸＲＣＣ４遺伝子プロモーター領域に存在するｒｓ１９９３９４８およびｒｓ２０７５６８５、ＸＲＣＣ４遺伝子エクソン６に存在するｒｓ３７３４０９１、およびＸＲＣＣ４遺伝子上流領域に存在するｒｓ６８６９３６６；ＴＲＩＭ２９遺伝子イントロン１に存在するｒｓ６６６４３２およびＴＲＩＭ２９遺伝子プロモーター領域に存在するｒｓ２５１１０２３；ＣＨＳＴ１１遺伝子イントロン４に存在するｒｓ１０５０７１８０；およびＩＢＳＰ遺伝子イントロン４に存在するｒｓ１８７０９６４であり、
該易罹患性の設定が、それぞれ、ｒｓ２７６５２４１ではアレルＣ；ｒｓ２６６６４７２ではアレルＣ；ｒｓ２２５８４７０ではアレルＧ；ｒｓ４０２１４ではアレルＡ；ｒｓ１９９３９４８ではアレルＴ；ｒｓ２０７５６８５ではアレルＧ；ｒｓ３７３４０９１ではアレルＣ；ｒｓ６８６９３６６ではアレルＴ；ｒｓ６６６４３２ではアレルＴ；ｒｓ２５１１０２３ではアレルＣ；ｒｓ１０５０７１８０ではアレルＣ；ｒｓ１８７０９６４ではアレルＴ；およびこれらの連鎖不均衡の関係にあるアレルであり、そして
該判定手段において、該タイピング結果が、該易罹患性の設定の少なくとも１つに該当する場合を易罹患性であると判定し、そして該当しない場合を易罹患性でないと判定する。
１つの実施態様では、上記加齢黄斑変性症の易罹患性に関連するＳＮＰは、ｒｓ２７６５２４１、ｒｓ９５８８０３、ｒｓ２７６５２７０、ｒｓ２６６６４７４、ｒｓ２６６６４７３、ｒｓ２７６５２４４、ｒｓ２７６５２４７、ｒｓ２６６６４７２、ｒｓ２２５８４７０、ｒｓ２２６０５８１、ｒｓ２２６２１０６、ｒｓ２７６５２４８、ｒｓ２７６５２４９、ｒｓ２６６６５０３；ｒｓ４０２１４、ｒｓ１９９３９４８、ｒｓ２０７５６８５、ｒｓ２５５５６１、ｒｓ１０４６２３９４、ｒｓ１８７１２０３、ｒｓ６８６０７５２、ｒｓ６４５２５０１、ｒｓ６８９５１７４、ｒｓ６４５２５０３、ｒｓ４２６６３８４、ｒｓ１４７８４８７、ｒｓ３７３４０９１、ｒｓ１６８７６４７６、ｒｓ４３４３８１８、ｒｓ６８６９３６６、ｒｓ１１５７８０１、ｒｓ２７２１４、ｒｓ４０２１３、ｒｓ３７５４１、ｒｓ２７３１８５３、ｒｓ６８８２０５７、ｒｓ９８８５０４６、ｒｓ６８６４０５４；ｒｓ６６６４３２、ｒｓ６２０６０２、ｒｓ５８２０７１、ｒｓ６５７８９８、ｒｓ６７３２９２、ｒｓ５９０００５、ｒｓ５９６９１１、ｒｓ６５９９１２、ｒｓ１２４１８６０１、ｒｓ２５１１０２３；ｒｓ１０５０７１８０；ｒｓ１８７０９６４、およびｒｓ４６９３８７７からなる群より選択される。
１つの実施態様では、上記予測システムは、上記被験試料において上記ＳＮＰをタイピングするための手段をさらに含む。
本発明によれば、ＡＭＤ感受性遺伝子マーカー（ＡＭＤ易罹患リスクマーカー）として、５遺伝子領域に関連した連鎖不均衡ハプロタイプブロックが明らかになり、これらを疾患罹患の難易を判定するマーカーとして利用できる。ＡＭＤ感受性遺伝子マーカーは、著しい視力低下を来たし得るＡＭＤの発症と進行を予測する因子として有用である。そのため、早期にＡＭＤ発症リスクのある人の診断が可能となり、リスクが高い人に関しては、より頻回に眼科検査を受けることにより、発症した場合に早期から治療を開始することが可能になり、高齢者における視力障害患者数の減少が期待される。したがって、本発明を利用して、疾患発症以前から罹患リスクを予測して疾患予防を行うこと、さらにはＡＭＤ患者に対して、最適な薬剤と治療法を選択することが可能になる。また、これら疾患遺伝子そのものを分子標的とした治療法・予防方法への実用化も期待できる。
一塩基多型（single nucleotide polymorphism：ＳＮＰ）とは、一般的には、遺伝子の塩基配列が１カ所だけ異なる状態およびその部位をいう。また、多型とは、一般的には、母集団中１％以上の頻度で存在する２以上の対立遺伝子（アレル）をいう。本発明において、「ＳＮＰ」は、好ましくは、当業者が自由に利用可能な公開されたデータベースに登録されたＳＮＰであって、そのリファレンス番号から特定できるＳＮＰである。このようなデータベースとしては、例えば、ＮＣＢＩ（ＮＬＭ、ＮＩＨ）のＳＮＰデータベースおよびＩＭＳ−ＪＳＴ（東京大学、科学技術振興財団）のＪＳＮＰ（登録商標）データベースが挙げられる。本発明におけるＳＮＰは、上記ＮＣＰＩのＳＮＰデータベースのリファレンス番号であるｒｓ番号により特定できる。以下、本発明においては、特定のＳＮＰを、このＮＣＰＩのＳＮＰデータベースのｒｓ番号で記載する。
生物集団において２つの密に連鎖した遺伝子座における特定の対立遺伝子の組み合わせ出現頻度が、それぞれの遺伝子頻度から推定される期待値と異なる場合を連鎖不均衡という。連鎖不均衡が起こるためには、２つの遺伝子座の物理的距離が非常に近いことが必須である。本発明においては、２つのＳＮＰにおける特定のアレルの組み合わせがある集団内で頻度が高く、２つのＳＮＰの挙動が独立ではない状態を、「連鎖不均衡の関係にあるＳＮＰ」という。また、ハプロタイプとは、一倍体染色体上の連続した遺伝子群または遺伝子領域のことである。同一染色体上で統計学的に見て関連のある、つまり遺伝的に連鎖しているＳＮＰなどの組合せをいう。
本発明において、「加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）の遺伝子マーカー」とは、ＡＭＤに関する遺伝因子の目印（マーカー）となる遺伝子をいう。このような遺伝子はＳＮＰを含み、そしてその対立遺伝子（アレル）としてＡＭＤ感受性遺伝子を含む。「ＡＭＤ感受性遺伝子」とは、この遺伝子を保有することにより、単独でまたは他の環境因子や遺伝因子との相互作用により、ＡＭＤの易罹患性を高める遺伝子をいう。
本発明者らは、ＡＭＤ罹患者と非罹患者とにおいて、ヒトゲノム遺伝子のマーカーとして選択された５万余のＳＮＰを集めたＤＮＡアレイによる網羅的解析を行い、ＡＭＤ罹患と強く相関し（Ｐ＜０．０００５）、遺伝子領域および近傍領域に存在するＳＮＰの同定を行った。その中には、ＡＭＤ罹患との相関が既知であるＨＴＲＡ１プロモーター領域も含まれていたことから、被験者集団と解析技術の妥当性が検証された。新規ＡＭＤ感受性遺伝子として、過去に眼科疾患の易罹患性との相関が知られていない複数個のＳＮＰが同定され、さらにそれらＳＮＰと連鎖不均衡の関係にあり、遺伝子転写調節を行い得る転写因子の結合性が変化し得るＳＮＰとコードする蛋白質のアミノ酸が変異するＳＮＰについて、罹患リスクとの相関を検出した。
本発明では、ＡＭＤ感受性遺伝子として、新たにＡＮＫＲＤ３８（ankyrin repeat domain 38）遺伝子（ＮＭ＿１８１７１２）、ＸＲＣＣ４（X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 4）遺伝子（ＮＭ＿００３４０１、ＮＭ＿０２２４０６、およびＮＭ＿０２２５５０）、ＴＲＩＭ２９（tripartite motif-containing 29）遺伝子（ＮＭ＿０１２１０１）、ＣＨＳＴ１１（carbohydrate sulfotransferase 11）遺伝子（ＮＭ＿０１８４１３）、およびＩＢＳＰ（integrin-binding sialoprotein）遺伝子（ＮＭ＿００４９６７）の５遺伝子を明らかにした。ここで、ＮＭ番号は、各遺伝子のｍＲＮＡを特定するＮＣＢＩのヌクレオチドデータベースのアクセッション番号である。
ＡＭＤ感受性遺伝子マーカーとして、以下の領域に含まれるＳＮＰが挙げられる：
（１）ＡＮＫＲＤ３８遺伝子エクソン７領域およびイントロン７領域；
（２）ＸＲＣＣ４遺伝子上流領域およびプロモーター領域（転写開始点より１００キロ塩基対までを含む）およびエクソン６領域；
（３）ＴＲＩＭ２９遺伝子プロモーター領域およびイントロン１領域；
（４）ＣＨＳＴ１１遺伝子イントロン４領域；および
（５）ＩＢＳＰ遺伝子イントロン４領域。
（１）ＡＮＫＲＤ３８遺伝子エクソン７領域およびイントロン７領域；
（２）ＸＲＣＣ４遺伝子上流領域およびプロモーター領域（転写開始点より１００キロ塩基対までを含む）およびエクソン６領域；
（３）ＴＲＩＭ２９遺伝子プロモーター領域およびイントロン１領域；
（４）ＣＨＳＴ１１遺伝子イントロン４領域；および
（５）ＩＢＳＰ遺伝子イントロン４領域。
以下、これらのＡＭＤ感受性遺伝子マーカーについて、それぞれ具体的に説明する。
（１）ＡＮＫＲＤ３８遺伝子におけるＡＭＤ感受性遺伝子マーカーとしては、ＡＮＫＲＤ３８遺伝子イントロン７に存在するＣ／Ｔ多型のｒｓ２７６５２４１、ＡＮＫＲＤ３８遺伝子エクソン７に存在するＣ／Ｔ多型のｒｓ２６６６４７２およびＡ／Ｇ多型のｒｓ２２５８４７０、およびこれらのＳＮＰと連鎖不均衡の関係にあるすべてのＳＮＰが挙げられる。ｒｓ２７６５２４１ではアレルＣ；ｒｓ２６６６４７２ではアレルＣ；およびｒｓ２２５８４７０ではアレルＧである場合が、易罹患性を示すアレルである。以下の表１に、ｒｓ２７６５２４１に対して連鎖不均衡の関係にあるＳＮＰを示す。なお、上記ｒｓ２７６５２４１、ｒｓ２６６６４７２、およびｒｓ２２５８４７０は、互いに連鎖不均衡の関係にあり、以下の表１ではこれらを太字で示す。
表１中、ｒ２値は、一番上に太字で記載したｒｓ番号のＳＮＰに対する相関係数を表す。例えば、ｒ２＝０．８１の場合はｒ＝０．９であるので、約９０％の確率でＳＮＰが対応することを意味する。したがって、ｒ２＝１の場合は、１００％の確率でＳＮＰが対応する。ｒ２値については、以下の表２〜５についても同様である。
上記遺伝子マーカーのＳＮＰタイピングの結果、上記表１に示す易罹患性のアレルを保有している場合に、特に、ｒ２値が１のＳＮＰにおいて易罹患性を示すアレルである場合に、ＡＭＤに罹患し易いと判定できる。
（２）ＸＲＣＣ４遺伝子におけるＡＭＤ感受性遺伝子マーカーとしては、ＸＲＣＣ４遺伝子上流領域に存在するＡ／Ｇ多型のｒｓ４０２１４、ＸＲＣＣ４遺伝子プロモーター領域に存在するＡ／Ｔ多型のｒｓ１９９３９４８およびＧ／Ｔ多型のｒｓ２０７５６８５、ＸＲＣＣ４遺伝子エクソン６に存在するＡ／Ｃ多型のｒｓ３７３４０９１、およびＸＲＣＣ４遺伝子上流領域に存在するＧ／Ｔ多型のｒｓ６８６９３６６、およびこれらの各ＳＮＰと連鎖不均衡の関係にあるすべてのＳＮＰが挙げられる。ｒｓ４０２１４ではアレルＡ；ｒｓ１９９３９４８ではアレルＴ；ｒｓ２０７５６８５ではアレルＧ；ｒｓ３７３４０９１ではアレルＣ；ならびにｒｓ６８６９３６６ではアレルＴである場合が、易罹患性を示すアレルである。以下の表２に、太字で記載した上記各ｒｓ番号のＳＮＰについて連鎖不均衡の関係にあるＳＮＰを示す。
上記遺伝子マーカーのＳＮＰタイピングの結果、上記表２に示す易罹患性のアレルを保有している場合に、特に、ｒ２値が１のＳＮＰにおいて易罹患性を示すアレルである場合に、ＡＭＤに罹患し易いと判定できる。
（３）ＴＲＩＭ２９遺伝子におけるＡＭＤ感受性遺伝子マーカーとしては、ＴＲＩＭ２９遺伝子イントロン１に存在するＣ／Ｔ多型のｒｓ６６６４３２、ＴＲＩＭ２９遺伝子プロモーター領域に存在するＣ／Ｔ多型のｒｓ２５１１０２３、およびこれらの各ＳＮＰと連鎖不均衡の関係にあるすべてのＳＮＰが挙げられる。ｒｓ６６６４３２ではアレルＴ；ならびにｒｓ２５１１０２３ではアレルＣである場合が、易罹患性を示すアレルである。以下の表３に、太字で記載した上記各ｒｓ番号のＳＮＰについて連鎖不均衡の関係にあるＳＮＰを示す。
上記遺伝子マーカーのＳＮＰタイピングの結果、上記表３に示す易罹患性のアレルを保有している場合に、特に、ｒ２値が１のＳＮＰにおいて易罹患性を示すアレルである場合に、ＡＭＤに罹患し易いと判定できる。
（４）ＣＨＳＴ１１遺伝子におけるＡＭＤ感受性遺伝子マーカーとしては、ＣＨＳＴ１１遺伝子イントロン４に存在するＣ／Ｔ多型のｒｓ１０５０７１８０、および該ＳＮＰと連鎖不均衡の関係にあるすべてのＳＮＰが挙げられる。ｒｓ１０５０７１８０ではアレルＣである場合が、易罹患性を示すアレルである。以下の表４に、太字で記載した上記各ｒｓ番号のＳＮＰについて連鎖不均衡の関係にあるＳＮＰを示す。
上記遺伝子マーカーのＳＮＰタイピングの結果、上記表４に示す易罹患性のアレルを保有している場合に、特に、ｒ２値が１のＳＮＰにおいて易罹患性を示すアレルである場合に、ＡＭＤに罹患し易いと判定できる。
（５）ＩＢＳＰ遺伝子におけるＡＭＤ感受性遺伝子マーカーとしては、ＩＢＳＰ遺伝子イントロン４に存在するＧ／Ｔ多型のｒｓ１８７０９６４、および該ＳＮＰと連鎖不均衡の関係にあるすべてのＳＮＰが挙げられる。ｒｓ１８７０９６４ではアレルＴである場合が、易罹患性を示すアレルである。以下の表５に、太字で記載した上記各ｒｓ番号のＳＮＰについて連鎖不均衡の関係にあるＳＮＰを示す。
上記遺伝子マーカーのＳＮＰタイピングの結果、上記表５に示す易罹患性のアレルを保有している場合に、特に、ｒ２値が１のＳＮＰにおいて易罹患性を示すアレルである場合に、ＡＭＤに罹患し易いと判定できる。
このように、本発明においては、被験者について上記ＡＭＤ感受性遺伝子マーカーのＳＮＰをタイピングすることにより、被験者がＡＭＤに罹患し易いかどうかについて予測することができる。
被験者がＡＭＤに罹患し易いかどうかについて予測するための、本発明のＡＭＤの発症リスクの予測システムは、
被験試料におけるＳＮＰのタイピングの結果を入力するための手段；
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）の易罹患性に関連するＳＮＰを設定するための手段；および
該入力されたタイピング結果と該設定とに基づいて、該易罹患性であるか否かを判定する手段；を備える。好ましくは、この予測システムは、被験試料においてＳＮＰをタイピングするための手段をさらに含む。
被験試料におけるＳＮＰのタイピングの結果を入力するための手段；
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）の易罹患性に関連するＳＮＰを設定するための手段；および
該入力されたタイピング結果と該設定とに基づいて、該易罹患性であるか否かを判定する手段；を備える。好ましくは、この予測システムは、被験試料においてＳＮＰをタイピングするための手段をさらに含む。
被験試料は、被験者の核酸またはゲノムＤＮＡを含む試料、あるいは核酸またはゲノムＤＮＡ自体である。例えば、血液や体液などの生体試料や、これらから調製された核酸やゲノムＤＮＡが挙げられる。生体試料の採取方法、採取部位などは、特に制限されず、また、核酸やゲノムＤＮＡの調製方法も従来公知の方法を適用でき、特に制限されない。
本発明において、「遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピング」とは、上記遺伝子マーカーの遺伝子に含まれるＳＮＰをタイピングすることをいう。本発明において、「ＳＮＰのタイピング」とは、ゲノム上の位置が明らかとなっている上記ＳＮＰの多型部位がどの塩基であるかを同定することであって、例えば、ＡとＧとから構成されるＳＮＰを対立遺伝子で見た場合、その被験試料の被験者の遺伝子型が、ＡとＧとのいずれであるかを同定することをいう。ＳＮＰのタイピング方法は、特に制限されず、従来公知の方法により行うことができ、例えば、Ｉｎｖａｄｅｒ（登録商標）（Third Wave Technologies社）法、ＴａｑＭａｎ（登録商標）（Applied Biosystems社）法、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法、ＰＣＲ法、またはＰＣＲ法によらない迅速ＤＮＡ増幅法（ＳＭＡＰ法）、マイクロアレイ法、シークエンス法などが挙げられる。本発明のＡＭＤ感受性遺伝子マーカーについては、既にＳＮＰの多型部位およびその周辺の配列が決定されているので、当業者であれば、例えば、データベースの配列に基づき、適宜、ＳＮＰのタイピングを行うことができる。
本発明においては、好適には、ＳＮＰのタイピングは、目的のＳＮＰについてのデータベースに記載の塩基配列、その部分配列、およびそれらの相補配列からなるポリヌクレオチド、ならびに該ポリヌクレオチドにおいて該ＳＮＰの部分以外の１個から数個の塩基が、欠失、置換、または付加されかつ該ポリヌクレオチドと相補的な配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチドからなる群より選択されるポリヌクレオチドを、プローブやプライマーとして用いて行われる。
本発明において、「ポリヌクレオチド」とは、特に限定されず、ＤＮＡ、ＲＮＡ、または、従来公知のこれらの誘導体や類縁体などをいう。一本鎖であってもよく、二本鎖であってもよい。このようなポリヌクレオチドにおいて、欠失、置換、または付加が可能な塩基数としては、例えば、１〜１０個、好ましくは、１〜５個、より好ましくは、１または２個である。上記ストリンジェントな条件は、例えば、５×ＳＳＣ＋０．３％ＳＤＳ中で熱変性した後、６５℃で４〜１６時間ハイブリダイゼーションし、常温の２×ＳＳＣ＋０．１％ＳＤＳ、および、２×ＳＳＣでそれぞれ５分間洗浄し、０．０５×ＳＳＣでリンスすることなどが挙げられる。ポリヌクレオチドの製造方法は、特に制限されず、例えば、従来公知の方法により化学合成により製造してもよく、酵素的にインビボまたはインビトロで製造してもよい。また、ポリヌクレオチドは、必要に応じて、例えば、蛍光物質およびクエンチャーが結合されていてもよい。
このような「ポリヌクレオチド」は、ＳＮＰのタイピングにおいて、プローブやプライマーとして使用され得る。その塩基配列は、当業者であれば、容易に設計できる。ポリヌクレオチドの長さとしては、特に制限されず、例えば、１０ｍｅｒ〜５００ｍｅｒ、好ましくは１５ｍｅｒ〜２５０ｍｅｒ、より好ましくは２０ｍｅｒ〜１００ｍｅｒである。配列の設計には、配列表に記載の配列の他、上記ＮＭ番号などのデータベースアクセッション番号で特定されるＡＭＤ感受性遺伝子マーカーの各遺伝子の配列も利用できる。また、ポリヌクレオチドは、必要に応じて、ＳＮＰの多型部位を含むのであっても、ＳＮＰの多型部位を含まずその周辺配列からなるものであってもよい。
被験試料においてＳＮＰをタイピングするための手段とは、上記のＳＮＰのタイピング方法を行うための手段をいう。例えば、ＳＮＰのタイピング用マイクロアレイやＳＮＰのタイピングキットが挙げられる。
例えば、マイクロアレイには、上記ポリヌクレオチドのスポットが配置される。マイクロアレイの製造方法は、特に制限されず、例えば、基板表面上で直接プローブのポリヌクレオチドを合成する方法（オンチップ法）や、予め調製したプローブを基板表面に固定する方法などの従来公知の方法が挙げられる。オンチップ法としては、例えば、光照射で選択的に除去される保護基の使用と、半導体製造に利用されるフォトリソグラフィー技術および固相合成技術とを組合せて、微小なマトリックスの所定の領域で選択的合成を行う方法が挙げられる。また、予め調製したプローブを用いる方法としては、例えば、プローブ溶解液をインクジェット法により基材に微小滴下して、化学的または物理的に固定する方法が挙げられる。マイクロアレイに用いる基材としては、特に制限されず、例えば、ガラス、金属、プラスチックなどが挙げられる。
上記ポリヌクレオチドやマイクロアレイは、ＡＭＤ感受性遺伝子マーカーのＳＮＰのタイピングキットに用いられ得る。ＳＮＰタイピングキットは、上記ポリヌクレオチドおよび／またはマイクロアレイの他、ＳＮＰのタイピング方法に応じて、適切な試薬などを含むことが好ましい。
上記のＳＮＰのタイピング手段によって得られた結果は、通常、被験試料におけるＳＮＰのタイピングの結果を入力するための手段によって、コンピュータなどに手動でまたは自動的に入力される。入力された結果は、ＡＭＤの易罹患性に関連するＳＮＰを設定するための手段により予め設定された易罹患性または難罹患性のアレルと比較および／または照合する判定手段によって、易罹患性であるか否かについて判定される。これらの手段は、例えば、コンピュータやコンピュータで作動するソフトウエアプログラムであり得る。
ＳＮＰのタイピングは、１つのＳＮＰのみについて行ってもよく、判定の精度の向上を考慮すると、２以上のＳＮＰについて行われることが好ましい。複数のＳＮＰタイピングの結果を組み合わせて総合的に判定することがさらに好ましい。複数のＳＮＰで易罹患性であると判定されると、より罹患のリスクが高いと推定される。そのため、より頻回に眼科検査を受けることにより、発症した場合に早期から治療を開始することが可能になる。さらに、疾患発症以前から罹患リスクを予測して疾患予防を行うことも可能である。
文書署名にて遺伝子解析の同意が得られた５１〜８８歳の日本人で、ＡＭＤ罹患者１３４名および対照者１０６名について、血液よりＤＮＡを抽出し、ＤＮＡアレイ（AFFYMETRIX社製のGeneChip（登録商標）Mapping 50K Array Hind）により５万余のＳＮＰにおけるアレルを決定した。各ＳＮＰとＡＭＤ易罹患性との相関解析を行った。具体的には、Agilent Technologies社ソフトウエア「GeneSpring GT（登録商標）」による「ケース・コントロール相関解析」および「回帰分析」を行った。その結果、以下のＳＮＰを、ＡＭＤ罹患性難易と有意に相関するＡＭＤ感受性候補遺伝子マーカーとして選定した。
（１）ＡＮＫＲＤ３８遺伝子イントロン６に存在する２つのＳＮＰ（ｒｓ２７６５２４９およびｒｓ２７６５２４８）、ならびにイントロン７に存在するＳＮＰ（ｒｓ２７６５２４１）；
（２）ＸＲＣＣ４遺伝子上流領域［転写開始点より７６〜７８キロ塩基対（ｋｂｐ）上流］に存在する２つのＳＮＰ（ｒｓ２５６７９５およびｒｓ４０２１４）；
（３）ＴＲＩＭ２９遺伝子イントロン１に存在するＳＮＰ（ｒｓ６６６４３２）；
（４）ＣＨＳＴ１１遺伝子イントロン４に存在するＳＮＰ（ｒｓ１０５０７１８０）；および
（５）ＩＢＳＰ遺伝子イントロン４に存在するＳＮＰ（ｒｓ１８７０９６４）。
（２）ＸＲＣＣ４遺伝子上流領域［転写開始点より７６〜７８キロ塩基対（ｋｂｐ）上流］に存在する２つのＳＮＰ（ｒｓ２５６７９５およびｒｓ４０２１４）；
（３）ＴＲＩＭ２９遺伝子イントロン１に存在するＳＮＰ（ｒｓ６６６４３２）；
（４）ＣＨＳＴ１１遺伝子イントロン４に存在するＳＮＰ（ｒｓ１０５０７１８０）；および
（５）ＩＢＳＰ遺伝子イントロン４に存在するＳＮＰ（ｒｓ１８７０９６４）。
次に、さらに多くの遺伝子解析対象者数について、すなわち、上記の対象者を含むＡＭＤ罹患者１８５名および対照者１３３名について、上記ＡＭＤ感受性候補遺伝子マーカーおよびその周辺に存在しかつ連鎖不均衡の関係（２つのＳＮＰにおける特定のアレルの組み合わせが、ある集団内で頻度が高く、そして２つのＳＮＰの挙動が独立ではない関係）にあるＳＮＰ、ならびにＡＭＤ感受性候補遺伝子マーカー周辺のアミノ酸変異を起こす（ミスセンス変異）ＳＮＰについて、Applied Biosystems社製のＴａｑＭａｎ（登録商標）SNP Genotyping Assaysを用いて、ＡＭＤ感受性遺伝子マーカー探索の２次スクリーニングを行った。罹患者と対象者との間で各アレルの出現頻度（Ｐ値）およびオッズ比（ＯＲ）について、Fisher's exact testにて検定を行った。その結果、上記（１）〜（３）の遺伝子について、以下のｒｓ番号のＳＮＰが、統計学的に有意であることが明らかになった。それぞれの結果を、以下の表６〜８に示す。また、（４）および（５）については、上記ＡＭＤ罹患者１３４名および対照者１０６名についての詳細な解析結果を、それぞれ表９および１０に示す。
（１）ＡＮＫＲＤ３８遺伝子において、ｒｓ２７６５２４１はアレルＣが疾患易罹患性、アレルＴが難罹患性と有意に相関した（Ｐ＝６．８Ｅ−５）。ｒｓ２７６５２４１と連鎖不均衡の関係にあるＡＮＫＲＤ３８遺伝子エクソン７上の２つのミスセンス変異ＳＮＰ（ｒｓ２６６６４７２；Ａ８４０Ｖ、ｒｓ２２５８４７０；Ｒ８２２Ｈ）については、前者でアレルＣ（アラニンをコード）が疾患易罹患性、アレルＴ（バリンをコード）が難罹患性と有意に相関し（Ｐ＝１．１Ｅ−４）、後者でアレルＧ（アルギニンをコード）が疾患易罹患性、アレルＡ（ヒスチジンをコード）が難罹患性と有意に相関した（Ｐ＝１．１Ｅ−４）。
（２）ＸＲＣＣ４遺伝子において、転写開始点より７７ｋｂｐ上流のｒｓ４０２１４は、アレルＡが易罹患性、アレルＧが難罹患性と有意に相関した（Ｐ＝０．００６４）。ＸＲＣＣ４遺伝子プロモーター領域にあるｒｓ１９９３９４８（−１，０３６ｂｐ）とｒｓ２０７５６８５（−６５１ｂｐ）は、前者でアレルＴが易罹患性、アレルＡが難罹患性と有意に相関し（Ｐ＝０．０１１）、後者でアレルＧが易罹患性、アレルＴが難罹患性と有意に相関した（Ｐ＝０．００８４）。ｒｓ１９９３９４８とｒｓ２０７５６８５は、それぞれ転写因子結合部位における結合能変化に関与する塩基位置に相当すると予想され、前者はＰＯＵ２Ｆ１およびＯｃｔ−２、後者はＳＰＩ−１の結合性を変化させる可能性が考えられる。また、ＸＲＣＣ４遺伝子のエクソン６に存在するｒｓ３７３４０９１（Ａ２４７Ｓ）は、アレルＣ（アラニンをコード）が易罹患性、アレルＡ（セリンをコード）が難罹患性と有意に相関した（Ｐ＝０．０１２）。ＸＲＣＣ４遺伝子の転写開始点より１５７０ｂｐ上流に存在するｒｓ６８６９３６６は、アレルＴが易罹患性、アレルＧが難罹患性と有意に相関した（Ｐ＝０．００３３）。
（３）ＴＲＩＭ２９遺伝子において、イントロン１のｒｓ６６６４３２はアレルＴが易罹患性、アレルＣが難罹患性と有意に相関した（Ｐ＝５．１Ｅ−４）。ＴＲＩＭ２９遺伝子プロモーター領域にあるｒｓ２５１１０２３（−２８１ｂｐ）は、アレルＣが易罹患性、アレルＴが難罹患性と有意に相関した（Ｐ＝０．０１２）。ｒｓ６６６４３２とｒｓ２５１１０２３は、それぞれ転写因子結合部位における結合能変化に関与する塩基位置に相当すると予想され、前者はＧＡＴＡ−２、ＳＰＩ−１、ＰＯＵ２Ｆ１およびＯｃｔ−２の結合性を、そして後者はＵＳＦ２、Ｓｐ１、Ｅ４７、ＣＡＣ−結合蛋白質などの複数の転写因子の結合性を変化させる可能性が考えられる。
（４）ＣＨＳＴ１１遺伝子イントロン４のｒｓ１０５０７１８０は、転写因子結合部位における結合能変化に関与する塩基位置に相当すると予想され（ＡＰ−１の結合性に関与）、転写調節に関連するＳＮＰである可能性が考えられる。
（５）ＩＢＳＰ遺伝子イントロン４のｒｓ１８７０９６４は、転写因子結合部位における結合能変化に関与する塩基位置に相当すると予想され（ＩＣＳＢＰの結合性に関与）、転写調節に関連するＳＮＰである可能性が考えられる。
本解析によりＡＮＫＲＤ３８、ＸＲＣＣ４、ＴＲＩＭ２９、ＣＨＳＴ１１、およびＩＢＳＰの５遺伝子周辺におけるＳＮＰは、ＡＭＤ易罹患性を診断・予測する有効な遺伝子マーカーであることが示された。
本発明によれば、ＡＭＤ易罹患性と有意な相関を示すＡＮＫＲＤ３８、ＸＲＣＣ４、ＴＲＩＭ２９、ＣＨＳＴ１１、およびＩＢＳＰ各遺伝子周辺のＳＮＰをタイピングすることにより、ＡＭＤの発症リスクを予測することができる。ＡＭＤ診断・予防への応用可能な遺伝子マーカーとして産業上の利用価値があり、早期に実用化が可能であると考えられる。ＤＮＡチップや、ＰＣＲを用いない迅速で簡便な診断装置の開発も進んでおり、これらの技術を用いた臨床検査方法へも活用できる。受託解析や簡便な検査方法を用いて、ＡＭＤ感受性遺伝子マーカーの遺伝子型を決定することにより、ＡＭＤ発症ハイリスク群を同定し、早期にＡＭＤ発症リスクのある人の診断が可能となる。リスクが高い人に関しては、より頻回に眼科検査を受けることにより、発症した場合に早期から治療を開始することが可能になり、高齢者における視力障害患者数の減少が期待される。このように、早期予防ならびに早期治療を行うことで、高齢者の視機能の維持とＱＯＬ向上を目指すこともできる。さらには高齢者の医療費の削減も期待される。
ＡＮＫＲＤ３８、ＸＲＣＣ４、ＴＲＩＭ２９、ＣＨＳＴ１１、およびＩＢＳＰ遺伝子が、ＡＭＤ感受性遺伝子であることが明らかになったため、これらの遺伝子を標的とした新たなＡＭＤ治療方法および創薬の開発に応用することができると考えられる。
さらに、ＡＭＤ感受性遺伝子の発現量を調節することにより、培養細胞や動物レベルで、該遺伝子が発症にどれだけ貢献し得るかを研究することが可能になり、ＡＭＤ分子標的治療への直接的実用化が期待される。
上記ＡＭＤ感受性遺伝子を分子標的とした薬剤の開発に関しては、遺伝子発現量を直接調節できる核酸および核酸を発現させる組換えウイルスや蛋白質発現量を調節する中和抗体の作製、また既存の薬物をスクリーニングすることにより、各遺伝子の発現量を制御する薬剤を決定することにより、新規ＡＭＤ治療薬の開発が可能である。また、ＡＭＤのテーラーメイド医療も可能となり得る。現在、我が国においても増加傾向にあり、高齢者の中途失明原因として重要性が高まっているＡＭＤに対する分子標的治療薬が実用化されることは、製薬産業上の価値が高く、罹患者およびその家族、さらには社会全体にも利益還元が期待される。
Claims (3)
- 加齢黄斑変性症の発症リスクの予測システムであって、
被験試料における一塩基多型（ＳＮＰ）のタイピングの結果を入力するための手段；
加齢黄斑変性症の易罹患性に関連するＳＮＰを設定するための手段；および
該入力されたタイピング結果と該設定とに基づいて、該易罹患性であるか否かを判定する手段；
を備え、
該加齢黄斑変性症の易罹患性に関連するＳＮＰが、以下の米国バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）ＳＮＰデータベースのｒｓ番号で示されるＳＮＰおよび該ｒｓ番号で示されるＳＮＰと連鎖不均衡の関係にあるすべてのＳＮＰからなる群より選択される少なくとも１つのＳＮＰであり、ここで、該ｒｓ番号で示されるＳＮＰが、ＡＮＫＲＤ３８遺伝子イントロン７に存在するｒｓ２７６５２４１、ＡＮＫＲＤ３８遺伝子エクソン７に存在するｒｓ２６６６４７２およびｒｓ２２５８４７０；ＸＲＣＣ４遺伝子上流領域に存在するｒｓ４０２１４、ＸＲＣＣ４遺伝子プロモーター領域に存在するｒｓ１９９３９４８およびｒｓ２０７５６８５、ＸＲＣＣ４遺伝子エクソン６に存在するｒｓ３７３４０９１、およびＸＲＣＣ４遺伝子上流領域に存在するｒｓ６８６９３６６；ＴＲＩＭ２９遺伝子イントロン１に存在するｒｓ６６６４３２およびＴＲＩＭ２９遺伝子プロモーター領域に存在するｒｓ２５１１０２３；ＣＨＳＴ１１遺伝子イントロン４に存在するｒｓ１０５０７１８０；およびＩＢＳＰ遺伝子イントロン４に存在するｒｓ１８７０９６４であり、
該易罹患性の設定が、それぞれ、ｒｓ２７６５２４１ではアレルＣ；ｒｓ２６６６４７２ではアレルＣ；ｒｓ２２５８４７０ではアレルＧ；ｒｓ４０２１４ではアレルＡ；ｒｓ１９９３９４８ではアレルＴ；ｒｓ２０７５６８５ではアレルＧ；ｒｓ３７３４０９１ではアレルＣ；ｒｓ６８６９３６６ではアレルＴ；ｒｓ６６６４３２ではアレルＴ；ｒｓ２５１１０２３ではアレルＣ；ｒｓ１０５０７１８０ではアレルＣ；ｒｓ１８７０９６４ではアレルＴ；およびこれらの連鎖不均衡の関係にあるアレルであり、そして
該判定手段において、該タイピング結果が、該易罹患性の設定の少なくとも１つに該当する場合を易罹患性であると判定し、そして該当しない場合を易罹患性でないと判定する、
予測システム。 - 前記加齢黄斑変性症の易罹患性に関連するＳＮＰが、ｒｓ２７６５２４１、ｒｓ９５８８０３、ｒｓ２７６５２７０、ｒｓ２６６６４７４、ｒｓ２６６６４７３、ｒｓ２７６５２４４、ｒｓ２７６５２４７、ｒｓ２６６６４７２、ｒｓ２２５８４７０、ｒｓ２２６０５８１、ｒｓ２２６２１０６、ｒｓ２７６５２４８、ｒｓ２７６５２４９、ｒｓ２６６６５０３；ｒｓ４０２１４、ｒｓ１９９３９４８、ｒｓ２０７５６８５、ｒｓ２５５５６１、ｒｓ１０４６２３９４、ｒｓ１８７１２０３、ｒｓ６８６０７５２、ｒｓ６４５２５０１、ｒｓ６８９５１７４、ｒｓ６４５２５０３、ｒｓ４２６６３８４、ｒｓ１４７８４８７、ｒｓ３７３４０９１、ｒｓ１６８７６４７６、ｒｓ４３４３８１８、ｒｓ６８６９３６６、ｒｓ１１５７８０１、ｒｓ２７２１４、ｒｓ４０２１３、ｒｓ３７５４１、ｒｓ２７３１８５３、ｒｓ６８８２０５７、ｒｓ９８８５０４６、ｒｓ６８６４０５４；ｒｓ６６６４３２、ｒｓ６２０６０２、ｒｓ５８２０７１、ｒｓ６５７８９８、ｒｓ６７３２９２、ｒｓ５９０００５、ｒｓ５９６９１１、ｒｓ６５９９１２、ｒｓ１２４１８６０１、ｒｓ２５１１０２３；ｒｓ１０５０７１８０；ｒｓ１８７０９６４、およびｒｓ４６９３８７７からなる群より選択される、請求項１に記載の予測システム。
- 前記被験試料において前記ＳＮＰをタイピングするための手段をさらに含む、請求項１または２に記載の予測システム。
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