JP2008543918A - 治療上の使用のためのチアゾロピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
「ハロゲン」という用語は、本明細書において用いられる場合、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を含む。
Bennett, GJ および Xie, YK (1988)., "A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man", Pain 33:87-107
Brennan TJ, Vandermeulen EP および Gebhart GF (1996), "Characterization of rat model of incisional pain", Pain 64:493-501
において報告されるモデルを利用する。
ラット絞扼性神経損傷(CCI)モデルにおける単回経口投与試験
外科手術
ラット絞扼性神経損傷(CCI)モデルを、標準的な手順に従って作製した(Bennett および Xie, 1988)。簡潔には、到着時に体重150〜175グラムのオスのSprague-Dawleyラットを5%イソフルラン/95%酸素ガス混合物で麻酔し、その後ペントバルビタールナトリウム(50 mg/kg)のi.p.注射を行った。左後肢の外側の毛を剃り、75%エタノールで滅菌した。約1 cm切開し、坐骨神経を露出させた。4-0縫合絹糸を用いて坐骨神経上に4つの緩い結紮を作った。その損傷を絹縫合によって層状に閉じ、動物を30℃に制御された温度の回復チャンバーに入れた。その後、意識が完全に回復し自由運動が回復した後、動物をそれらの飼育ケージに戻した。感染を防ぐために、アモキシシリン(0.1 ml、15 mg)を手術後定期的に腹腔内注射した。
CCIラットにおいて、手術の14日後に、機械的な刺激に応答する足引っ込め閾値(paw withdrawal threshold)(PWT)の評価を開始した。ベースライン閾値は、薬物適用前に3日連続で、ならびに薬物適用の0.5、1、2、3および4時間後に測定された。PWTは一連の段階的なvon Frey hairを用いて測定された。動物を試験前の少なくとも30分間、個々のパースペクス製の箱の中で高くした金網上に入れた。より弱い力(1 g)のフィラメントから開始し、各フィラメントを、それが軽く曲がるまで6秒間、足底の中心に垂直に当てた。動物が刺激に対して足を引くかまたは持ち上げる場合、次には、試験されたものより1つ下の力のフィラメント(hair)が使用される。反応が観察されなかった場合、次には、1つ上の力のフィラメントが使用される。信頼性のある反応(5回の試験のうち3回陽性)を引き起こすために必要とされる最も弱い力を、PWT値として記録した。
化合物1の懸濁液は、生理食塩水中5%DMSOを用いて調製された(10 mg/ml)。適用前に少なくとも20分間、懸濁液を超音波処理した。
この試験のすべてのデータは平均値±S.E.M.として示され、必要に応じてスチューデントt検定または一元配置分散分析によって分析される。有意水準はP<0.05に設定された。
CCIモデルにおける用量反応試験
CCI動物の作製方法およびvon Frey hairを用いた機械誘発性異痛の評価方法は、実施例1に記載されたとおりである。4つの用量の化合物1(1 、3、10、30 mg/kg)を経口投与し、投与の30、60、120、180、240および360分後にPWTを再評価した。
CCIモデルでの異所性興奮に対する急性投与の効果
末梢神経における自発的な異所性興奮は、神経障害性疼痛動物モデルに特徴的な現象である。それは、脊髄の過敏化および神経障害性状態の発生および持続に関与すると考えられる。従って、化合物が異所性興奮の阻害効果を有する場合、それは神経障害性疼痛状態の治療に有用でありうる。
CCIラットでの異所性興奮の発生に対する慢性投与の効果
手術後16日目に神経障害性疼痛状態を確認した後、動物(ベヒクル群のために4匹、薬物処理群のために4匹)にベヒクル(生理食塩水中5%DMSO)または化合物1 (30 mg/kg p.o.)のいずれかを1日2回、8日間投与した。投与計画の最後に、電気生理学的実験の前にPWTを再評価した。
CCIモデルでの耐性障害(tolerance liability)
CCIモデルラットの作製およびvon Frey hairを用いた神経障害性疼痛状態の評価は、実施例1に記載されたものと同一であった。PWTは手術前に3日連続で、ならびに手術の6、14、15および16日後、午前中に評価された。16日目から、動物にベヒクル(生理食塩水中5%DMSO、1 ml/kg)または化合物1 (30 mg/kg p.o.)のいずれかを1日2回、7日間投与した。16日目から先は、手術後23日目まで、その後毎朝および投与の4時間後にPWTを評価した。
糖尿病性神経障害を有するラットでのPWTに対する効果
イソフルラン麻酔下で、オスの成体Sprague-Dawleyラット(150〜200 g)にストレプトゾトシン(75 mg/kg、Calbiochem)の腹腔内注射を行った。注射後、水および食餌が常に得られることを確実にするために特別な注意を払い、床敷きを頻繁に交換した。ストレプトゾトシン注射の1週間後、Accuchek試験紙(Roche)とともにAdvantage IIを用いて血糖値を検査した。12 mM/L(216 mg/DL)以上の血糖値を有するラットだけを行動試験のために選抜した。
術後疼痛のラットBrennanモデルでのPWTに対する効果
Brennanら(1996)に記載されたように術後疼痛モデルを作製した。簡潔には、ラットを導入のために酸素中5%イソフルラン(2 L/min)で麻酔し、その後、手術前にペントバルビタールナトリウム(50 mg/kg)の静脈注射によって麻酔した。手術は無菌操作で行われた。左後肢を75%エタノール溶液で滅菌した。外科用メスでかかとの端約0.5 cm からつま先に向かって1.5 cmの縦切開を行った。足底筋および筋膜を持ち上げ、縦に切開したが、これらの組織の構造は完全に保たれた。圧迫による完全止血後、5-0縫合絹糸によって皮膚を縫合した。手術後の感染予防のために、動物にアモキシペン15 mg/kgを定期的に腹腔内注射した。手術後、動物をそれらの飼育ケージに戻す前に、意識および随意運動が完全に回復するまで、温度制御された回復チャンバーに入れた。
Claims (13)
- 前記状態が神経障害性疼痛である、請求項1に記載の使用。
- 前記神経障害性疼痛が糖尿病性神経障害に起因する、請求項2に記載の使用。
- 前記神経障害性疼痛が腰痛(back pain)である、請求項2に記載の使用。
- 前記疼痛が線維筋痛症の痛みである、請求項2に記載の使用。
- 前記疼痛がHIVの痛みである、請求項2に記載の使用。
- 前記疼痛が複合性局所疼痛症候群である、請求項2に記載の使用。
- 前記疼痛が三叉神経痛または顎関節症である、請求項2に記載の使用。
- 前記疼痛がヘルペス後神経痛である、請求項2に記載の使用。
- 前記疼痛が有痛性膀胱症候群/間質性膀胱炎、前立腺炎または月経困難症/子宮内膜症である、請求項2に記載の使用。
- 前記疼痛が、腸の痛み、癌性疼痛、幻肢痛、術後疼痛、多発性神経障害、筋筋膜性疼痛症候群、変形性関節症、膵臓の痛み、骨盤/会陰部痛、坐骨神経痛/腰神経根障害、脊髄狭窄、慢性神経障害性疼痛、腰椎手術失敗症候群、身体外傷後の痛み(銃創、交通事故、やけどを含む)、術後疼痛、心臓痛、胸痛、骨盤痛/骨盤内炎症性疾患、関節痛(腱炎、滑液包炎、急性関節炎)、頸痛、分娩痛(陣痛、帝王切開)、腎疝痛、急性帯状疱疹の痛み、急性膵炎および突出痛より選択される、請求項2に記載の使用。
- 式中、Rが脂環式基、アリールエチル基、あるいはハロゲン、アルキルもしくはアルコキシによって置換されたフェニル基またはベンジル基である、上記の請求項のいずれか1項に記載の使用。
- 前記化合物が6-(p-クロロベンジル)-5H-2,3,6,7-テトラヒドロ-5,7-ジオキソチアゾロ[3,2-a]ピリミジンである、請求項12に記載の使用。
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