KR20080076897A - 치료용 티아졸로피리미딘 - Google Patents

Abstract

통각과민성 통증 병태와 이들의 증상의 치료를 위한 약제의 제조에서의 식 (I)의 화합물의 용도로 여기서, R은 알리시클릭기 화합물이다; 아릴에틸기; 또는 할로겐, 저급 알킬, 알콕시, OH, NH₂, NH알킬, N(알킬)₂, CN 또는 NO₂에 의해 치환된 페닐이나 벤질이다.

통각 과민증, 알리시클릭기 화합물, 신경병증성 통증

Description

치료용 티아졸로피리미딘{THIAZOLOPYRIMIDINES FOR USE IN THERAPY}

본 발명은 통각과민 통증 병태(conditions)와 이들 증상(symptoms)의 치료에서 티아졸로피리미딘의 치료적 용도에 관한 것이다.

통각과민성 통증 병태는 조직 손상으로 인해 증가된 통증지각의 병태이다. 이러한 병태는 조직 재생이 일어날 시간을 주기 위하여 손상된 조직의 보호를 증대하도록 하는 신경계의 자연스러운 반응이다. 통각과민성 통증 병태는 통각과민증, (촉각적, 열적) 이상통증 그리고 감각 이상증을 포함한다. 통각과민증은 통증자극에 대한 이상 통증이다. 이상통증은 보통의 자극이 통증을 유발하는 병태이다. 감각이상증은 마비, 욱신거림, 동통, 화상, 특별한 이유 없이 옴실거림(crawling)과 같은 피부의 비정상 감각이다. 이러한 병태의 원인으로 알려져 있는 두 가지는, 감각뉴론 활성의 증가와 척수에서 일어나는 침해 정보의 신경전달에서의 변화이다. 이러한 병태는 만성 염증에서 및 감각 신경 손상이 나타날 때(즉, 신경병증성 통증), 약해질 수 있다. 앞서 언급한 것처럼, 통각과민성 통증 병태는 감각 신경에 대한 직접적 손상 또는 주어진 감각 신경에 의해 자극된 조직의 손상인 대부분의 조직 손상에서 중요하다.

신경병증성 통증의 성분을 포함하고 있는 감각 신경에 대한 손상을 포함하는 질병은 당뇨성 신경장애, 암 통증, 섬유조직염 통증 증후군, 골관절염, 췌장염 통증, 골반/회음 통증, 대상포진후 신경통, 복합부위 통증 증후군, 좌골신경통/요추 척주 신경근병증, 척추관 협착증, 측두하악 관절장애, HIV 통증, 삼차신경통, 만성 신경병증성 통증, 요통, 디스크 수술 후 통증, 신체적 외상 후 통증 (총상, RTA, 화상 포함), 심장 통증, 가슴 통증, 골반 통증/골반 내 염증성 질환, 관절 통증 (건염, 활액낭염, 급성 관절염), 목 통증, 산과 통증 (출산/제왕절개), 신 산통, 급성 대상포진 통증, 급성 췌장염, 돌발성 통증(암) 그리고 월경곤란증/자궁내막증을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.

주요 두 부분의 진통제가 알려져 있다: (i) 비스테로이드계 항 염증 약물 (NSAIDs) 그리고 관련 COX-2 저해제; 그리고 (ii) 몰핀 기재 아편제. 두 계통의 진통제는 정상, 즉시성 혹은 침해성 통증을 조절하는데 적절한 효과가 있다. 그러나 이들은 신경병증성 통증과 같은 통각과민성 통증의 몇몇 타입에 대해서는 덜 효과적이다. 의학계에 종사하는 많은 사람들은 신경병증성 통증에 작용하는데 요구되는 높은 복용량으로 아편을 처방하는 것을 달가워하지 않았는데 이러한 화합물의 주입에 의해 야기되는 부작용과 환자들이 이것에 중독될 가능성 때문이다. 비스테로이드 항 염증약(NSAIDs)은 아편보다 훨씬 덜 강력하므로, 이러한 화합물의 더 높은 복용량이 요구된다. 그러나 이러한 화합물은 소화관의 자극을 야기하기 때문에 바람직하지 않다.

그러므로, 신경병증성과 다른 통각과민 증후군에서 통증 지각을 조절하기에 충분히 강력하고, 심각한 부작용 혹은 이물질에 중독을 야기시키지 않는 항-통각과 민증과 신경병증성 통증 치료를 필요로 한다.

EP-A-0050671은 식 (I)의 티아졸로[3,2-a]피리미딘 유도체를 개시한다. 이것은 면역조절 특성을 나타내고 신염이나 류마티스 관절염과 같은 자가면적 질환의 치료제로서 유용하다.

하나의 특정한 식 (I)의 화합물은 6-(p-클로로벤질)-5H-2,3,6,7-테트라히드로-5,7-디옥소티아졸로[3,2-a]피리미딘이고, 다른 경우에는 뉴클로메돈으로 알려져 있고 이하 화합물 1이라고 부른다. 그 화학구조는 다음과 같다:

화합물 1은 원래 류마티스 관절염이나 신장염의 유력한 치료제로서 개발되었지만, 이러한 징후로 지금 중단되어 왔다. 전 임상시험에서 뉴클로메돈은 자가면역 신장염을 가진 흰 랫트에서 신장의 기능을 회복시키고 리포다당류-유도 다클론성 항원 반응을 억제하였다.

본 발명의 첫 번째 면은 통각과민성 통증 병태와 이 증상의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화합물 (I)의 사용이다:

여기서 R은 알리시클릭기; 아릴에틸기; 혹은 할로겐, 저급 알킬, 알콜시, OH, NH₂, 알킬, NH알킬, N(알킬)₂, CN 혹은 NO₂로 치환된 페닐 또는 벤질이다.

본 발명의 선택적 발현은 이러한 것을 필요로 하는 환자에서의 통각과민성 통증의 치료 방법이고, 상기방법은 환자에게 식 (I)의 화합물의 효과적인 양을 투여하는 것을 포함한다.

식(I)의 화합물의 투여 후, 정상 생리학적 침해성에 대한 효과가 관찰되지 않았고, 그러므로 이러한 화합물이 통각과민성 치료에 쓰일 때, 정상 감각 인지에서 감소가 없었다는 것이 발견되었다.

여기에서 쓰인 "할로겐"이라는 용어는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자와 요오드 원자를 포함한다.

여기에서 쓰인 "알킬"이라는 용어는 직쇄 혹은 분지쇄 불포화 지방족 모이어티를 말하고 그 예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 의미한다.

여기에서 쓰인 "알콕시"라는 용어는 산소 원자가 첨부된 상기와 같은 알킬기를 말한다. 이것은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥소시 등을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. "저급 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기를 말한다.

여기에서 쓰인 "아릴"이라는 용어는 임의로 치환된 방향족 고리계 및 적어도 하나는 방향족인 두개 이상의 시클릭 고리를 가진 임의로 치환된 폴리시크릭 고리계를 일컫는다.

여기에서 쓰인 "아릴에틸"이라는 용어는 아릴-치환된 에틸기를 말한다.

여기에서 쓰인 "알리시클릭" 이라는 용어는 하나 이상의 비-컨쥬게이트된 이중 결합을 함유할 수 있는 비-방향족 포화 시클릭 모이어티를 뜻한다. 이 기는 임의로 치환될 수 있다. 이것은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 시클로헥실, 2-메틸시클로프로필 등을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 사용하기에 바람직한 화합물은 6-(p-클로로벤질)-5H-2,3,6,7-테트라히드로-5,7-디옥소티아졸로[3,2-a]피리미딘, 즉 화합물 1이다. 본 발명에서 사 용하기 위한 화합물은 아래에 보여진 두개의 호변체의 형태로 존재할 것이다.

본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 키랄일 수 있다. 이들은 단일 거울상 이성질체 예를 들면 (R) 이성질체는 실질적으로 반대이성질체가 없고, 혹은 반대이고, 또는 부분입체 이성질체 (만약 R 그룹이 키랄이라면) 혹은 라세미체의 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 라세미 형태로 제조되거나 또는 본 분야에서 잘 이해되는 특이 합성법이나 해리법에 의해 형성된 각각의 이성질체로 제조될 것이다. 예를 들어, 화합물은 광학적으로 활성인 산으로의 염의 형성에 이어 분별결정 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성 같은, 표준 기술에 의해 그들의 거울상 이성질체로 해리될 수 있다. 선택적으로 신규 화합물의 거울상 이성질체는 키랄 컬럼을 이용한 HPLC에 의해 분리될 것이다.

본 발명에서 사용되기 위한 식 (I)의 화합물은 프로드럭으로 주어질 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바에 따르면, 상기 용어 "프로드럭"은 투여 후 몇몇 화학적 또는 생리적 과정을 통해 체내에서 약물을 방출시키는 약물 전구체인 화합물을 말한다. 더욱이, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 보호된 아미노, 보호된 히드록시 혹은 보호된 카르복시 형태일 것이다. 여기에서 쓰인 용어 "보호된 아미노", "보호된 히드록시" 및 "보호된 카르복시"는 본 분야의 당업자에게 친숙한 방법으로 보호되는 아미노, 히드록시, 카르복시기를 말한다. 예를 들어, 아미노기는 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아세틸기 등에 의해, 혹은 프탈리미도기 등의 형태로 보호될 수 있다. 카르복실기는 메틸, 에틸, 벤질, 혹은 tert-부틸 에스테르와 같은 쉽게 쪼개지는 에스테르의 형태로 보호받을 수 있다. 히드록시기는 알킬기 등으로 보호받을 수 있다.

상기 식의 몇몇 화합물은 예를 들어 수화물과 같은 용매화합물의 형태로 존재할 것이고, 이것은 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.

본 발명에 사용하기 위한 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태, 예를 들어 무기산 혹은 유기산의 부가염 일 수 있다. 무기산 부가염은 예를 들어 브롬화수소산, 염화수소산, 질산, 인산과 황산의 염을 포함한다. 유기산 부가염은 예를 들어 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로온 산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, N-글리코릴아르사닐산, 4-헥실레졸시놀, 히푸르산, 2-(4-하이드로벤조일)벤조산, 1-히드록시-2-나프톤 산, 3-히드록시-2-나프톤산, 2-하이드로에탄술폰산, 락토비온산, n-도데실술폰, 말레산, 말산, 만델린산, 메탄술폰산, 메틸술폰산, 점액산, 2-나프탈렌술폰산, 파모산, 판토텐산, 포스파닐산((4-아미노페닐)인산), 피크르산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 테레프탈산, p-톨루엔술폰산, 10-운데세노산 등의 염을 포함한다.

염은 무기염기로도 형성될 수 있다. 이와 같은 무기염기 염은 예를 들어 알루미늄, 비스무트, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다. 유기염기 염은 예를 들어 질소, N-디벤질에틸렌디아민, 콜린 (반대이온으로서), 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, 트리스(히드록시메틸)아미노에탄("TRIS") 등의 염을 포함한다.

이들이 약제학적으로 허용가능한 한, 이와 같은 염이 치료에 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 염은 기존방법으로 화합물을 적절한 산 혹은 염기와 반응시켜 제조될 것이다.

본 발명에 사용하기 위한 화합물은 본 분야에서 알려진 어느 적절한 방법에 의해 제조될 것이다. 참고는 그 내용이 참조로서 병합된 EP-A-0050671로 이루어 질 것이다.

최종 생산물 혹은 중간물로 얻어진 모든 혼합물은, 구성성분들의 물리-화학적 차이를 기준으로 알려진 방법으로, 예를 들어 크로마토그래피, 증류법, 분별결정에 의해 또는 만약 환경 내에서 적절하거나 가능한 염의 형성에 의해 순수한 최종 생산물이나 중간물로 분리될 수 있다.

화합물의 활성과 선택성은 본 분야에 알려져 있는 어느 적절한 조사에 의해 결정될 수 있다.

본 발명은 통각과민성 통증 병태와 이들의 증상의 예방, 치료, 혹은 개선을 위한 약제의 제조에서 식 (I)의 화합물의 사용을 지시한다.

통각과민성 통증 병태는 제한적이지는 않으나, 당뇨병성 신경장애, 다발성 신경증, 암의 통증, 섬유근육통증후군, 근막통증 증후군, 골관절염, 췌장염 통증, 골반/회음 통증, 대상포진 후 신경통, 복합부위 통증 증후군, 좌골신경통/요추, 척추관 협착증, 측두하악 관절장애, HIV 통증, 삼차신경통, 만성 신경병증성 통증, 요통, 디스크 수술 후 통증, 수술 후 통증, 신체적 외상 후 통증 (총상, RTA, 화상을 포함), 심장 통증, 가슴 통증, 골반 통증/골반 내 염증성 질환, 관절통증 (건염, 윤활낭염, 급성관절염), 목 통증, 복부 통증, 환지통, 산통 (분만/제왕절개), 신산통, 급성대상포진 통증, 급성 췌장염, 돌발성 통증 (암),통증성 방광 증후군/간질성방광염, 전립선염, 월경곤란증/자궁내막증을 포함한 신경통증성의 결과를 야기할 것이다.

식(I)의 화합물은 예를 들어 진통제나 항-염증제(아편, 스테로이드, 비스테로이드 항 염증약, 칸나비노이드, 타치키닌 조절제, 혹은 브래디카닌 조절제 등) 혹은 항-통각과민제 (가바펜틴, 프리가발린, 칸나비노이드, 나트륨 혹은 칼슘 통로 조절제, 항 간질병 혹은 항-우울증 등)와 같은 다른 치료제와 함께 또는 단독으로 투여될 것이다.

일반적으로 식 (I)의 화합물은 어떤 적절한 경로에 의해 적절한 제제로 알려진 방법으로 투여될 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하기는 경구적, 비경구적, 설하, 경피적, 경막내, 혹은 점막으로 투여된다. 다른 적당한 방법은 점막내, 근육내, 피하, 흡입, 비내, 직장내, 국부적으로, 방광내 투여를 포함한다. 투입된 약물 의 양은 통상적으로 예를 들어 정맥내 주사할 때 보다 경구로 투여될 때 더 많을 것이다.

본 조성물은 본 발명의 화합물의 조절된 방출을, 예를 들어 빠른 방출 또는 지속적 방출을 제공하기 위해 본 분야의 당업자에게 알려진 방법으로 제제화 될 것이다. 이와 같은 조성물에서 사용하기에 적절한 약제학적으로 허용된 담체는 본 분야에 잘 알려져 있다. 본 발명의 조성물은 활성 화합물의 0.1-99 중량 %를 함유할 것이다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 단위 투여량 형태로 제조된다. 바람직하기는, 하나의 단위 투여량은 0.1에서 1000mg의 양의 활성 성분을 포함한다. 이들 조성물의 조제에서 사용되는 부형제는 본 분야에 알려진 부형제이다.

적절한 투여 수준은 본 분야의 당업자에게 알려진 어느 적절한 방법에 의해 결정될 것이다. 그러나 어느 특정 환자를 위한 특이 투여 수준은 사용된 특이 화합물의 활성, 나이, 몸무게, 건강상태, 성, 식이요법, 투여시간, 투여 경로, 배출속도, 약제의 구성과 통각과민증의 정도를 포함한 다양한 요소에 의존할 것이라는 것이 이해될 것이다. 바람직하기는, 식 (I)의 화합물은 하루 1 내지 4회의 빈도로 투여된다.

구강투여용 조성물은 이와 같은 투여를 위한 알려진 약제학적 형태, 예를 들어 정제, 트로키제, 드롭스제, 수용성 혹은 지용성 현탁제, 분산제, 혹은 과립제, 에멀젼제, 경질 또는 연질 캡슐제 혹은 시럽제나 엘릭세제를 포함한다. 경구투여로 쓰일 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 본 분야의 방법에 따라 조제될 것이고, 이러한 조성물은 약제학적으로 훌륭하고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해, 감 미제, 풍미제, 착색제로 이루어진 군으로 부터 선택되는 하나 이상의 약제를 포함할 것이다. 정제는 정제의 제조에 적절한 비-독성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 포함한다. 이러한 부형제는 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토즈, 인산칼슘이나 인산 나트륨과 같은 불활성 희석제; 예를 들어 옥수수 전분 혹은 알긴산과 같은 과립화 및 분해제; 전분 젤라틴, 아카시아, 미정질 셀룰로오스 혹은 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 그리고 윤활제, 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테라르산 혹은 활석과 같은 윤활제일 것이다. 정제는 코팅되어 있지 않거나 위장 경로에서 연장된 분해 및 흡수를 위해 알려진 기술에 의해 코팅되어, 그 때문에 더 긴 시간 이상의 지속된 활동을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴모노스테아레이트 혹은 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 것이다.

경구용 제제는 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 혹은 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 혹은 활성 성분이 땅콩기름, 액체 파라핀이나 올리브 오일과 같은 물 혹은 지성 매질과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.

수성 현탁제는 수성 현탁제의 제조에 적절한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들면 소듐카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산소다, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸스 검 그리고 아라비아 고무이고; 분산 혹은 습윤제는 자연적으로 발생하는 인지질, 예를 들어 레시틴, 혹은 알킬렌 산화물과 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테레아트, 혹은 에틸렌 옥사이드와 긴 사슬 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 혹은 에틸렌 산화물과 지방산에서 유래한 부분 에스테르의 축합생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트이다. 수성 현탁제는 역시 하나 이상의 방부제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제, 그리고 수크로즈나 수크로즈나 사카린과 같은 그 하나 이상의 감미제를 포함할 것이다.

유성 현탁제는 식물성 기름 중에, 예를 들어 땅콩기름, 올리브기름, 참기름 혹은 코코넛 기름, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 올레산과 같은 지방산, 혹은 액체 파라핀과 같은 미네랄오일 중에, 또는 다른 계면활성제 또는 세탁제 중에 활성 성분을 현탁시켜 제제화될 수 있다. 유성 현탁제는 점증제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 혹은 세틸알콜을 포함할 수 있다. 위에서 설명한 바와 같은 감미제, 그리고 풍미제는 입맛에 맞는 제제를 제공하기 위해 첨가할 것이다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존된다.

물을 첨가함에 의해 수성 현탁제를 제조하는데에 적절한 분산 분말제와 과립제는 분산제나 습윤제, 현탁제와 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적절한 감미제, 풍미제와 착색제 역시 첨가될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 역시 수중유(oil-in-water) 에멀전 형태일 것이다. 오일상은 예를 들어 올리브 오일이나 땅콩기름과 같은 식물성 기름, 혹은 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일, 혹은 이들의 혼합물일 것이다. 적절한 에멀전화는 아라비아 고무, 트라가칸스검과 같은, 자연적으로 발생하는 검, 또는 대두, 레시틴 그리고 에스테르 또는 지방산과 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노레이트와 같은 산화에 틸렌으로부터 유래된 부분 에스테르와 같은 자연적으로 발생하는 인지질, 및 앞서 말한 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트 일 수 있다. 에멀전제는 또한 감미제와 풍미제를 함유할 수 있다.

시럽제와 엘릭서제는 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨이나 수크로즈와 같은 감미제와 제제화될 것이다. 이러한 제제는 완화제, 보존제와 풍미제 및 착색제를 함유할 것이다. 약제학적 조성물은 살균적으로 주입 가능한 수성이나 유질 현탁제의 형태가 될 것이다. 이 현탁제는 위에서 언급한 적절한 분산 혹은 습윤제와 현탁화제를 사용하여 알려진 기술에 따라 제제화된다. 살균 주입 가능 제제는 역시 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 혹은 용매 중의 살균 주입 가능 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액 일 수 있다. 허용가능한 비히클과 용매는 물,링거액과 등장성 염화나트륨 용액이다. 게다가, 살균, 고정된 오일이 현탁매질 혹은 용매로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 어느 혼합 고정오일은 합성의 모노- 혹은 디글리세라이드를 포함하여 쓰일 것이다. 게다가, 올레산과 같은 지방산이 주사제에서 사용이 발견된다.

본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 또한 약물의 직장내 투입을 위해 좌제의 형태로 투입될 것이다. 이러한 화합물은 약물을 보통 온도에서는 고형체이지만 직장온도에서는 액체이고, 따라서 약물을 방출하기 위해 직장에서 녹는 적절한 비자극적 부형제와 혼합하며 제조될 수 있다. 이와 같은 물질은 코코아 버터와 폴리에틸린 글리콜이 있다.

국소 투여용 조성물은 또한 본 발명에서 사용하기에 적절하다. 약제학적으로 활성인 조성물은 약제학적으로 허용가능한 크림, 연고나 젤에서 분산될 수 있다. 적절한 크림은 계면활성제를 사용한 수성 매질 중 분산된 경질 액체 파라핀과 같은 국소 매질 중에 활성 성분을 통합함에 의해 제조될 수 있다. 연고는 활성성분을 미네랄 오일이나 왁스와 같은 국소 매질과 혼합함에 의해 제조될 수 있다. 겔은 활성 성분을 겔화제를 포함하는 국소 매질과 혼합함에 의해 제조될 수 있다. 국소적으로 투여가능한 조성물은 조성물이 경피적으로 화합물을 투입하기 위해 피부에 접촉을 유지하도록 본 발명의 약제학적 활성 성분이 분산된 매트릭스를 포함한다.

식 (I)의 화합물은 당뇨병성 신경장애, 다발성 신경병증, 암 통증, 섬유근육통, 근막통증 증후군, 관절염, 췌장성 통증, 골반/회음 통증, 대상포진후 신경통, 복합부위 통증 증후군, 좌골신경/요추부 신경근병증, 척추관 협착증, 측두하악관절 장애, HIV 통증, 삼차신경통, 만성 신경병증성 통증, 요통, 디스크 수술 후 통증, 수술 후 통증, 신체적 외상 후 통증 (총상, RTA, 화상), 심장 통증, 가슴 통증, 골반 통증/골반내 염증성 질환, 관절통증 (건염, 윤활낭염, 급성관절염), 목 통증, 복부 통증, 환지통, 산통 (분만/제왕절계), 신산통, 급성대상포진 통증, 급성 췌장염, 돌발성 통증, 암 통증, 월경곤란증/자궁내막증, 통증성 방광 증후군/간질성방광염, 전립선염, 퇴행성 관절염, 류마티스 척추염, 통풍성 관절염과 다른 관절염 병태, 암, HIV, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 육종, 골재흡수질환, 재관류 손상 (기간이 허혈성 에피소드에 따라 재관류의 결과로서 기간에 이상을 줌 예를 들어 심근경색, 뇌졸증 포함), 자가면역 손상 (다발성 경화증, 구이람-바르 증후군, 중증 근무력증), 이식편대 숙주 거부반응, 동종이식 거부반응, 감염에 의한 열과 근육통, AIDS-관련 복합체(arc), 켈로이드형성, 상처 조직 형성, 크론씨병, 궤양성 대장염과 피레시스(pyresis), 과민성 대장 증후군, 골다공증, 뇌증, 세균성 수막염을 포함하지만 한정되는 것은 아닌, 신경통증성 혹은 염증 질환 (혹은 두다 혼합)의 결과로서 발생되는 통증을 치료하는데 쓰일 수 있다.

이하의 실시예는 본 발명이 근거로 하는 증거를 제공한다. 이들은 하기 참고 문헌에서 보고된 모델들을 사용하였다.

실시예 1 랫트 말초신경손상 ( CCI )모델에서 단일 경구제형의 연구

수술

랫트의 말초신경손상 (CCI) 모델을 표준 방법(Bennett and Xie, 1988)에 따라 준비하였다. 간략하게, 도착시 150-175g의 수컷 스프래그-다우리 랫트를 5% 이소 플루오란/95% 산소 가스 혼합물로 및 이어서 소듐 펜토바비톤(50 mg/kg)의 복강내 주사로 마취시켰다. 왼쪽 뒷다리의 측면을 면도하고 75% 에탄올로 소독하였다. 약 1 센티미터를 절개하여 좌골신경을 노출시켰다. 좌골신경에 4-0 봉합실크로 4개의 느슨한 결찰을 만들었다. 실크 봉합선으로 상처를 밀봉시키고 동물을 30℃로 조절된 회복실에 두었다. 그리고 나서, 의식이 완전히 돌아오고 자유롭게 움직일 수 있게 된 후 동물 우리로 돌려보내었다. 아목시실린 (0.1ml, 15 mg)의 제형을 감염을 막기 위해 수술 후 정기적으로 복강내에 주사하였다.

행동 테스트 (기계적 이질통증)

CCI 랫트에서, 기계적 자극에 대한 반응에서 팔 움츠림 역치(PWT)의 측정을 수술 후 14일에 시작하였다. 기본적인 역치는 제형 적용 전 연속 3일 및 적용 후 0.5, 1, 2, 3, 4일에 측정하였다. PWT는 일련의 눈금이 매겨진 von Frey hairs를 사용하여 측정하였다. 이 동물들을 테스트 전 각각의 퍼스펙스(perspex)박스의 돋아진 금속 그물 위에 적어도 30분 동안 두었다. 낮은 힘 (1g)의 필라멘트로부터 시작하여 각각의 필라멘트를 약간 구부러질 때까지 6초 동안 발바닥의 중심을 향해 수직으로 적용하였다.

만약 동물이 자극 후 발을 움츠리거나 들어올리면 즉시 테스트 된 것보다 낮은 힘의 털을 사용하였다. 만약 반응이 관찰되지 않는다면, 즉시 높은 힘의 털을 사용하였다. 확실한 반응을 일으키는데 요구되는 가장 낮은 양의 힘(5번 시도 중 3번 양성)을 PWT 값으로 기록되었다.

약물 제조

화합물 1의 현탁물을 증류수 중 5% DMSO(10 mg/ml)로 만들었다. 현탁액을 적용하기 전에 적어도 20분 동안 초음파로 처리하였다.

결과

본 연구의 모든 결과는 평균 ±S.E.M으로 나타내었고 스튜던트-t-검정 혹은 적합한 일원 분산분석법으로 분석하였다. 유의수준은 P<0.05에 맞추었다.

비히클 대조군: 발 움츠림 역치 (PWT)를 비히클 경구 복용(p.o.)전 및 복용 후 0.5, 1, 2, 3, 4시간 후에 측정하였다. 관찰된 시간 점에 걸쳐, 다른 비히클 대조군 그룹에서 중요한 변화는 관찰되지 않았다. 6시간 지점에서는 비히클 대조군 PWT를 측정하지 않았다.

20mg/kg의 투여량으로의 화합물 1의 경구 투여는 복용 후 다시간 지점, 2, 3, 4시간에서 CCI 랫트에서 PWT를 상당히 증가시켰다. 2, 3, 4 시간에서 PWT는 2.6±0.7g, 3.0±0.7g, 6.3±0.8g였고, 비히클 처리그룹의 동일 시간지점에서의 PWT와 비교하여 P<0.05, 0.01, 0.001이었다. 화합물의 효과는 6시간 보다 길게 지속되었다(약제 대조군 전처리와 비교하여, 4.0±0.5g, P<0.001).

위의 결과는 화합물 1이 구강적으로 생물학적으로 이용가능하고 CCI 모델에서 20mg/kg의 제형에서 신경병증성 통증 병태의 완화에 중요한 효과를 갖는다는 것을 제안한다.

실시예 2 CCI 모델에서 투여량 반응 연구

CCI 동물을 준비하고 von Frey hairs를 이용하여 기계적 이질통증을 측정하는 방법은 실시예 1에 설명되어 있다. 화합물 1의 네가지 투여량(1, 3, 10, 30 mg/kg)을 경구적으로 투여하였고 PWT를 투여 후 30, 60, 120, 180, 240 및 360 분에 다시 측정하였다.

화합물 1이 CCI 랫트에서 PWT를 투여량-의존적으로 증가시키는 것을 발견하였다. 한 방향 일원 분산분석은 120(P<0.05), 180, 240, 360 분 (P<0.001)에서의 다른 투여량 군 사이에 상당한 차이를 나타내었다. 사후-검증은 화합물 1의 경구투 여 후 180, 240, 360 분에서 다른 투여량 군 사이에 중요한 차이를 나타내었다.

이 결과는, 화합물 1이 투여량-의존 방법에서 CCI 랫트에서 생성된 이질통증을 반대로 한다는 것을 가리킨다. 이 결과는 이 화합물이 신경손상으로 야기된 신경병증성 통증 병태를 치료하는데 유용할 것이라는 것을 제안한다.

실시예 3A CCI 랫트에서의 이소성 방전( Ectopic discharge )에 대한 급성 투입의 효과

말초신경에서의 자발적 이소성 방전은 신경병증성 통증 동물 모델에서 특징적인 현상이다. 이것은 척수 감작과 신경병적인 병태의 발생과 유지에 책임이 있다고 여겨진다. 그러므로 만약 화합물이 이소성 방전을 억제 한다면, 이것은 신경병증성 통증 병태를 치료하는데 유용할 것이다.

CCI 모델 랫트의 준비와 신경병증성 통증 병태의 평가는 실시예 1에 설명하였다. 전기생리학적 실험을 이전에 기술한 바와 같이, von Frey hair testing에 의해 확인한 신경병증성 병태의 CCI 랫트에서 수행하였다. 화합물 1 현탁물은 1% DMSO, 66% PEF200 그리고 33% 증류수가 함유된 비히클 5mg/ml에서 만들어졌다.

신경병증성 통증이 있는 랫트를 티오부타바비탈 나트륨으로 마취하였다(인악틴, 마치 유도를 위해 120 mg/kg, 복강내 주사, 그리고 만약 필요하다면 유지하기 위해 60mg/kg 복강주사). 동맥혈압과 맥박수를 정기적으로 관찰하였고 직장온도를 지속적으로 관찰하고 열-담요(Thermo-blanket) 시스템을 사용하여 생리학적 범위에서 유지하였다.

왼쪽 뒷다리의 피부를 절개하였고 스테인레스 강 "O" 링위에 오일 웅덩이 형 태로 꿰매었다. 비복신경을 조심하게 노출시켰고, 오직 하나 혹은 적은 섬유 만을 함유하는 작은 다발로 반복적으로 찢고 자발적인 활성을 실험하였다. 활성 섬유가 발견되었을 때, 급성 실험에서 최소 20분의 대조군 기록을 얻었다. 이어서 비히클과 화합물 1(5mg/kg, 정맥주사)의 효과를 실험하였다. 활성은 약물 투여 후 최소 40분 동안 관찰되었다. 자발적 활성의 빈도는 온라인으로 관찰되었고 실험 후 오프라인 분석하였다.

정맥주사를 위해 화합물 1 현탁물(5mg/ml)을 1% DMSO, 66% 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 200)과 33% 일반 증류수를 사용하여 제조하였다. 그리고 나서, 현탁물을 투여 전 30분 동안 초음파로 분쇄하였다.

비히클과 화합물 1(5mg/kg 정맥주사)의 효과를 2개의 별개의 CCI 제제에서 실험하였다. 첫 번째 제제에서, 비히클은 이소성 방전이 682 imps/분에서 591로 감소한 반면, 화합물 1 (5mg/kg 정맥주사)는 이소성 방전이 682 imps/분에서 426으로 감소하였다. 두 번째 제제에서, 이소성방전은 대조군과 화합물 1 5mg/kg의 정맥주사 후 298imps/분에서 각각 215 및 104으로 감소하였다.

네 가지 섬유에서, 약물 투여 전 이소성 방전의 평균 발화속도는 489.7±125.8 imp/분 (248 내지 730 imps/min의 범위)이었다. 비히클의 주입 후, 이것은 440±129.0 imp/분 (대조군의 87.6±5.8%, P>0.05)까지 통계적으로는 아니지만 약간 감소하였다; 주입 후, 이소성 방전의 발화 속도는 307.6±113.4 imps/분으로 상당히 감소하였다(대조군 57.1±9.0%, P<0.01).

이러한 두 개의 실험으로 부터, 화합물 1 (5mg/kg 정맥 주사)은 CCI의 유도 신경장애성을 가져오는 랫트의 말초신경에서 측정된 자발적인 이소성 방전을 감소시키는데 효과적임이 나타난다.

실시예 3B CCI 랫트에서 이소성 방전의 발생에 대한 만성 투여량의 효과

수술 후 16일에 신경병증성 통증 병태의 확인 후 동물들(비히클군에 4마리, 약물 처리 군에 4마리)에 비히클(증류수 중 5% DMSO) 또는 화합물 1 30 mg/ml을 하루에 두 번씩 8일 동안 구강투여 하였다. 투여량 프로토콜의 마지막에서, PWT를 전기생리학 실험 전에 재측정하였다.

비복신경을 실험을 위해 미세한 덩어리로 반복적으로 찢었다. 자발적인 활성인 섬유에 대해 기록을 최소 1분 동안 지속하였다; 확실한 자발적 활성이 없는 섬유에 대해, 기록을 최소 30초 동안 지속되었다. 각각의 비복신경에서, 가능한 많은 섬유를 찢고 기록하였다(하나의 동물에서 평균 150 덩어리보다 더 많이).

4마리의 CCI 랫트에서, 화합물 1로 처리 8일 후, PWT는 비히클-처리된 것 보다 상당히 높았다.

비히클-처리 그룹의 4마리 랫트에서 602개 섬유를 실험하였다. 이러한 섬유 중 197개의 섬유는 자발적인 활성이었다. 반대로 화합물 1로 처리된 4마리의 랫트에서 기록된 633개의 섬유 중 오직 48개의 섬유만이 자발적인 활성이었다. '활성 섬유'의 비율은 비히클에서 보다 DRP-처리군에서 상당히 낮았다(P<0.001, χ2 test).

비히클 처리 랫트에서 자발적 활성은 15 내지 3905/분의 범위(평균 빈도 1123.5±69.4)였다. 화합물 1 처리군에서, 자발적인 활성의 빈도는 13 내지 3532/ 분이었다(평균 빈도는 888.9±148.5/분). 그러나 자발적인 활성의 평균적인 빈도의 비교는 비히클과 화합물 1 그룹간 중요한 차이를 나타내지 않았다.

CCI 랫트에 화합물 1의 장기간 처리는 자발적인 활성을 갖는 섬유의 비율을 상당히 감소시켰다. 결과는 화합물 1이 CCI 랫트에서 이소성 방전의 발생과 유지를 막아 신경병증성 통증 병태의 완화를 가져온다는 것을 제시하였다.

실시예 4 CCI 모델에서 내성 책임

CCI 모델 랫트의 제조와 von Frey hairs를 이용한 신경병증성 통증 병태의 평가는 실시예 1에서 설명한 것과 동일하였다. PWT는 수술 전 3일 연속 아침과 수술 후 6, 14, 15, 16일에 측정하였다. 16일 부터 시작하여, 동물에 비히클(증류수에 5% DMSO, 1mg/kg) 또는 화합물 1(30 mg/kg)을 경구적으로 하루에 2번 씩 7일 동안 투여하였다. 16일 이후로(수술 후 23일 까지), PWT를 매일 아침과, 복용 4시간 후 측정하였다.

수술 후 16일에, 기준 PWT는 수술 전 측정된 수준 (수술 전 비히클 군에서 11.86±0.43g, n=7, 그리고 수술 전 화합물 1그룹에서 10.75±0.35, n=8) 보다 수술 후 16일에 1.23±0.03g (비히클 군) 그리고 1.15±0.07g으로 상당히 낮았다. 첫 번째 날의 치료 후 기준 PWT는 비히클에서 관찰된 것보다 더 높았고, 전체 7일 복용 실험기간 동안 높은 수치를 유지하였다. 흥미롭게, 화합물 1 그룹에서 기준은 7일 치료기간에 걸쳐 증가하였다. 그러므로 기준선과 비교하여 화합물 1 그룹에서 PWT 증가의 크기는 치료 첫째 날에 보여진 것과 비교하여 감소하였다.

치료 7일에 걸쳐 바뀐 낮아진 PWT에서 화합물 1의 효과의 심각한 감소는 없 었다. 게다가, 당일 투여량을 주기 전 각 아침에 행한 기준선 측정은 실험의 단계에 걸쳐 상승하였다. 이것은 반복된 화합물 1 복용이 만성 복용 연구의 단계에 걸쳐 효과가 감소하기는 커녕 CCI-유도 기계적 이질통증을 복용 후 12시간 동안 경감시킬 수 있음을 제시한다.

실시예 5 당뇨병성 신경장애를 갖은 랫트에서 PWT 의 효과

이소플루오란 마취하의 성인 수컷 스프라그-다우리 랫트 (150-200g)에게 스트렙토조토신 (75mg/kg, 칼바이오켐 사)을 복강 내에 주사하였다. 주사 후, 물과 먹이가 언제든지 이용가능하였고 깔짚은 자주 바꾸어 주어 특별하게 관리하였다. 스트렙토조토신 주사 일주일 후, 혈액을 글루코스 함량 Accutech strips (Roche 사)과 Advantage II를 이용하여 실험하였다. 12mM/L (216 mg/DL)보다 높은 혈액 글루코스를 갖는 랫트 만을 행동 연구에 선택하였다.

von Frey hairs를 사용한 신경병증성 통증 병태의 평가는 실시예 1에서 설명한 것과 같았다. 낮은 PWT (<4g)인 랫트를 비히클(1 ml/kg, 구강으로)이나 화합물 1 (1, 3, 10, 및 30 mg/kg 구강으로) 투여에 사용하였다. PWT를 구강 복용 후 1, 2, 3, 4, 6시간에 다시 평가하였다.

비히클과 화합물 1 모두 1mg/kg에서 PWT의 중요한 변화가 없었다. 그러나, 3 mg/kg 구강투여 보다 높은 투여량에서, 화합물 1는 당뇨병성 신경증이 있는 랫트에서 PWT를 상당히 증가시켰다. 이 효과는 투여량-약물의존성이었다. 이 결과는 화합물 1이 당뇨병성 신경증 치료에서 강력한 치료적 효과가 있음을 제시한다.

실시예 6 외과수술 통증의 랫트 Brennan 모델에서 PWT 효과

수술 통증 모델은 Brennan et al (1996)이 서술한 대로 준비하였다. 간략하게 랫트를 수술 전 산소 (2L/분)중의 5% 이소프로란으로 마취를 유도하고, 이어서 펜토바비톤 나트륨(50mg/kg)을 정맥주사하여 마취시켰다. 이 수술을 무균 절차로 수행하였다. 왼쪽 뒷 발은 75% 에탄올 용액으로 소독하였다. 뒤꿈치 가장자리 약 0.5cm로 부터 발톱 쪽으로 외과용 메스를 이용하여 약 1.5 cm로 절개하였다. 족저근과 근막을 들어 올려 수직으로 절개하였다. 그러나 이러한 조직의 구조는 손상되지 않도록 보존하였다. 압박으로 완벽히 지혈한 후, 피부를 5-0 봉합실크로 꿰메어 봉합하였다. 동물은 수술 후 감염을 막기 위해 정기적으로 아목시펜(Amoxipen) 15mg/kg을 복강내 주사하였다. 수술 후, 동물은 그들의 우리로 돌려보내기 전, 온도 조절 회복실에서 의식이 들어오고 행동이 자유로워질 때까지 두었다.

3 mg/kg의 비히클(n=8)과 화합물 1(n=7) 둘 다에서 PWT(P>0.05)에서 상당한 변화는 없었다. 그러나 3 mg/kg의 구강투여보다 높은 투여량에서, 화합물 1은 수술적 통증을 받은 랫트에서 PWT를 상당이 증가시켰다. 이 효과는 투여량-의존적이었다. 수술 후 4시간에 10 mg/kg과 30mg/kg의 화합물 1은 비히클 수준 (각각 1.50±0.36g과 1.82±3.8g 각각)로 부터 각각 2.60±0.48g과 3.80±0.44g으로 상당히 증가하였다. 10 mg/kg 투여량의 진통효과는 6시간 후에 사라졌다. 그러나 30mg/kg 투여량의 효과는 수술 후 8시간에서 여전히 나타났다(6시간, 5.28±0.66g과 8시간, 4.16±0.79g, P<0.001, 같은 시간 비히클 군과 비교).

이 외과 수술적 통증 모델 연구에서 관찰된 특징적인 현상은 증가한 PWT에서 화합물 1의 효과가 CCI 모델 혹은 당뇨병 모델에서 보다 후에 나타났다. 이 효과는 복용 후 4시간까지 발견되지 않았고 복용 후 8시간 까지 지속되었다.

그러므로, 화합물 1은 외과수술적 통증의 Brennan 모델에서 PWT를 투여량-의존적으로 증가시켰다. 이 결과는 화합물 1이 외과적 수술 통증 처리에서 유력한 치료적 효과를 가질 수 있다는 것을 제시한다. 이 모델에서 진통제의 효과가 지체되는 이유는 알 수 없다.

Claims (13)

1. 통각과민성 통증 병태와 이들의 증상을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 식 (I)의 화합물의 용도:

   

   여기서, R은 알리시클릭기; 아릴에틸기; 또는 할로겐, 저급 알킬, 알콕시, OH, NH₂, NH알킬, N(알킬)₂, CN 또는 NO₂로 치환된 페닐 또는 벤질이다.
2. 제1항에 있어서, 상기 병태가 신경병증성 통증인 용도.
3. 제2항에 있어서, 상기 신경병증성 통증은 당뇨병성 신경증에 의해 야기되는 용도.
4. 제2항에 있어서, 상기 신경병증성 통증은 등 통증인 용도.
5. 제2항에 있어서, 상기 통증은 섬유근통증인 용도.
6. 제2항에 있어서, 상기 통증은 HIV 통증인 용도.
7. 제2항에 있어서, 상기 통증은 복합부위 통증 증후근인 용도.
8. 제2항에 있어서, 상기 통증은 삼차신경통 혹은 측두하악관절 장애인 용도.
9. 제2항에 있어서, 상기 통증은 대상포진 후 신경통인 용도.
10. 제2항에 있어서, 상기 통증은 통증성 방광증후군/간질성 방광염, 전립선염, 또는 월경곤란증/자궁내막증인 용도.
11. 제2항에 있어서, 상기 통증은 내장통증, 암통증, 환지통, 수술 후 통증, 다발성신경병증, 근막동통증후군, 퇴행성 관절염, 췌장성 통증, 골반/회음부 통증, 좌골신경통/요추 신경근병증, 척추관 협착증, 만성 신경병증성 통증, 디스크 수술 후 통증, 외상 후 통증(총상, RTA, 화상 포함), 수술 후 통증, 심장 통증, 가슴 통증, 골반 통증/골반내 염증성 질환, 관절통증 (건염, 활액낭염, 급성 관절염), 목 통증, 산과 통증(분만/제왕절개), 신산통, 급성 대상포진 통증, 급성 췌장염 및 돌발성 통증으로부터 선택되는 용도.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R이 알리시클릭, 아릴에틸기, 또는 할로겐, 알킬 또는 알콕시에 의해 치환된 페닐 또는 벤질인 용도.
13. 제12항에 있어서, 상기 화합물은 6-(p-클로로벤질)-5H-2,3,6,7-테트라히드로-5,7-디옥소티아졸로[3,2-a]피리미딘인 용도.