JP2008543293A - α−脱離基で置換されたケトンのADH還元および環化による単一の鏡像異性体エポキシドの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本方法は、単一の鏡像異性体エポキシドの製造方法であって、α−脱離基で置換されたケトンを、補因子の存在下、および所望により、酸化された補因子を再生するための好適な系の存在下、(R)−または(S)−選択性アルコールデヒドロゲナーゼで還元して、対応する単一の鏡像異性体アルコールを製造し、続いて塩基誘発される環化により、対応する単一の鏡像異性体エポキシドを製造する(式1)、方法
(式1中、LGは、F、Cl、Br、I、OSO2Ar、OSO2CH3、OSO2R、もしくはOP(O)OR2を表すことができ、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、水素、分岐鎖状または非分岐鎖状の、所望により置換されたC1〜C20アルキル基、所望により不規則に置換されたC3〜C10シクロアルキル基もしくはアルケニル基または不規則に置換された炭素環式もしくは複素環式アリール基を表すか、またはCO2R、CONR2、COSR、CS2R、C(NH)NR2、CN、CHal3、ArO、ArS、RO、RS、CHO、OH、NHR、NR2、Cl、F、Br、I、またはSiR3の群から選択された基に対応する)に関する。
(式1中、LGは、F、Cl、Br、I、OSO2Ar、OSO2CH3、OSO2R、もしくはOP(O)OR2を表すことができ、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、水素、分岐鎖状または非分岐鎖状の、所望により置換されたC1〜C20アルキル基、所望により不規則に置換されたC3〜C10シクロアルキル基もしくはアルケニル基または不規則に置換された炭素環式もしくは複素環式アリール基を表すか、またはCO2R、CONR2、COSR、CS2R、C(NH)NR2、CN、CHal3、ArO、ArS、RO、RS、CHO、OH、NHR、NR2、Cl、F、Br、I、またはSiR3の群から選択された基に対応する)に関する。
Description
本発明は、鏡像異性体的に純粋なエポキシドの製造方法であって、α−脱離基で置換されたケトンを、(R)−または(S)−アルコールデヒドロゲナーゼで、対応する鏡像異性体的に純粋なアルコールに還元し、続いて塩基誘発により、対応する鏡像異性体的に純粋なエポキシドに環化する(式1)方法に関する。
製薬用ファインケミカルおよび前駆物質の市場全体における鏡像異性体的に純粋な化合物の比率は、2004年にはすでに40%を超えており、高い速度で成長している。特に酵素用途が、有機合成全体で最も高い成長率を示しており、調査によれば、35%までの年間成長が2010年まで予測されている。ほとんど毎日のように、新規な興味深い研究発表が、広範囲で様々な物質区分における鏡像異性体的に純粋な中間体の製造に関してなされている。特にこれらの歪んだ三員エーテル環は、有機合成において極めて多様な様式で使用可能であるため、鏡像異性体的に純粋なエポキシドの製造に一般的に応用できる方法がほんの僅かしか存在しないことは、実に驚くべきことである。最も頻繁に使用される方法は、好ましくない鏡像異性体を遷移金属触媒作用により、または酵素触媒作用により分解し、続いて所望の鏡像異性体を純粋な形態で単離することである。この方法の大きな欠点は、基質量の少なくとも50%が、正しくない鏡像異性体の必然的な分解により失われることである。その後の処理上の問題と組み合わせて、得られる収率は40%以下に過ぎないことが多い。
ケトンをエナンチオ選択性に還元するための、触媒的エナンチオ選択性の化学的標準方法は、均質な貴金属触媒による不斉水素化、ホウ水素化物およびキラルジオールまたはアミノアルコールから調製される有機ボラン[K. Soai, T. Yamanoi, H. Hikima, J. Organomet. Chem. 1985, 290; H.C. Brown, B.T. Cho, W.S. Park, J. Org. Chem. 1987, 52, 4020]を使用する還元[H.C. Brown, G.G. Pai, J. Org. Chem. 1983, 48, 1784]、ボランおよびアミノアルコールから調製される試薬を使用する還元[S. Itsuno, M. Nakano, K. Miyazaki, H. Masuda, K. Ito, H. Akira, S. Nakahama, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1985, 2039; S. Itsuno, M. Nakano, K. Ito, A. Hirao, M. Owa, N. Kanda, S. Nakahama, 同書、1985, 2615; A.K. Mandal, T.G. Kasar, S.W. Mahajan, D.G. Jawalkar, Synth. Commun. 1987, 17, 563]、またはオキサザボロリジンによる還元[E.J. Corey, R.K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551; E.J. Corey, S. Shibata, R.K. Bakshi, J. Org. Chem. 1988, 53, 2861]である。これらの方法の大きな欠点は、複雑な合成により調製する必要がある高価なキラル補助剤を使用すること、爆発性ガスを放出することがある水素化物を使用すること、および得られた生成物を汚染し、除去するのが困難である重金属を使用することである。
鏡像異性体的に純粋なエポキシドを製造するための、触媒的エナンチオ選択性の生物化学的標準方法は、発酵方法におけるパン酵母(Saccharomyces cerevisiae)[M. de Carvalho, M.T. Okamoto, P.J.S. Moran, J.A.R. Rodrigues, Tetrahedron 1991, 47, 2073]またはいわゆる「全細胞方法(whole cell method)」における他の微生物[EP 0198440B1]、Cryptococcus macerans [M. Imuta, K.I. Kawai, H. Ziffer, J. Org. Chem. 1980, 45, 3352]、またはNADH2とウマ肝臓ADHとの組合せ[D.D. Tanner, A.R. Stein, J. Org. Chem. 1988, 53, 1642]を利用する。特に、例えば後者の場合におけるような動物病原体により生成物が汚染される可能性があるために、そのような方法は、製薬工業向けの前駆物質の製造にすら適用できない場合が多い。
全細胞方法におけるもう一つの大きな欠点は、特に、所望の生成物を単離するための発酵溶液の複雑な処理である。特に、文献では、細胞が通常2種類以上のケト還元酵素を含んでなり、それらの酵素が、様々なエナンチオ選択性をさらに有することが多いので、得られるee値が全体的に劣っているという問題が考察されている。
従って、容易に入手可能なα−脱離基で置換されたケトンから、対応する鏡像異性体的に純粋なアルコールに進み、続いて塩基誘発された環化により、対応する鏡像異性体的に純粋なエポキシドを理論的収率100%で得る、酵素的方法が非常に望ましいであろう。さらに、対応する方法論は、原則的に、両方の鏡像異性体が得られうるようにすべきである。全細胞を使用する場合の公知の、およびすでに考察した問題に基づき、つい最近になって十分に入手可能になった単離されたアルコールデヒドロゲナーゼをさらに使用すべきである。
本方法は、これらの問題を全て解決する、鏡像異性体的に純粋なエポキシドの製造方法であって、α−脱離基で置換されたケトンを、補因子の存在下、および所望により、酸化された補因子を再生するための好適な系の存在下、(R)−または(S)−アルコールデヒドロゲナーゼ(ADH)酵素で、対応する鏡像異性体的に純粋なアルコールに還元し、続いて塩基誘発により、対応する鏡像異性体的に純粋なエポキシドに環化する(式1)、方法
(式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の、所望により置換されたC1〜C20アルキル基、任意の置換基を有してよいC3〜C10シクロアルキル基、任意の置換基を有してよいアルケニル基または炭素環式もしくは複素環式アリール基、または、CO2R、CONR2、COSR、CS2R、C(NH)NR2、CN、CHal3、ArO、ArS、RO、RS、CHO、OH、NH2、NHR、NR2、Cl、F、Br、I、もしくはSiR3の群から選択された基を表し、LGは、F、Cl、Br、I、OSO2Ar、OSO2CH3、OSO2R、もしくはOP(O)OR2であることができる)に関する。
好適なADH酵素は、(R)−または(S)−アルコールデヒドロゲナーゼである。好ましくは基質1モルあたり0.2〜200kU、より好ましくは基質1モルあたり0.5〜100kU、最も好ましくは基質1モルあたり1〜50kUの酵素活性を有する、単離された(細胞を含まない)ADH酵素を使用する。
酵素は、出発化合物に対して触媒量から超化学量論的量までで使用するのが好ましい。
好適な補因子は、NADPH2、NADH2、NAD、またはNADPであり、NADまたはNADPを使用するのが特に好ましい。装入量は、基質10モルあたり補因子0.1〜10gが好ましく、基質10モルあたり補因子0.5〜1.5gが特に好ましい。本発明の方法は、製法中に連続的に再利用される酸化補因子を再生するための好適な系の存在下で行うのが好ましい。酸化された補因子の再活性化には、典型的には、当業者には公知の酵素的方法または他の方法が使用される。
例えば、イソプロパノールのADHによるアセトンへの酸化を還元と連結させることにより、補因子を連続的に再利用して、幾つかの酸化/還元サイクルに使用することができる。
他の一般的に使用される方法は、反応器中に第二の酵素系を使用することである。より詳しくは、例えば、ギ酸を二酸化炭素に酸化するためのギ酸デヒドロゲナーゼの使用、またはグルコースを酸化するグルコースデヒドロゲナーゼの使用という2種類の方法があるが、これらに限定されるものではない。
好ましい実施態様では、反応を溶剤中で行う。ADH還元に好適な溶剤は、副反応を生じない有機溶剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、直鎖状および分岐鎖状のアルコール、リグロイン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、THF、ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの混合物である。直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコールまたは直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状のエーテル、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、またはそれらの混合物を使用するのが好ましく、エタノール、イソプロパノール、直鎖状もしくは分岐鎖状のアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、THF、ジオキサン、またはそれらの混合物を使用するのが特に好ましい。別の好ましい実施態様では、本製法を、溶剤を添加せずに行うこともできる。
場合により、pHを安定させ、酵素にとって最適なpH範囲内で、酵素が確実に反応できるように、反応溶液に緩衝液を加えることが望ましい。最適pH範囲は酵素毎に異なり、典型的にはpH3〜11の範囲内である。好適な緩衝系は、当業者には公知であるので、この時点でさらに考察する必要はない。
アルコール(IIa)または(IIb)への還元は、一般的に−100〜+120℃の温度、好ましくは−30〜+50℃の温度、特に好ましくは0〜+40℃の温度で行うことができ、低い温度は一般的に高い選択性と相関している。反応時間は、使用する温度によって異なり、一般的に1〜72時間、特に4〜45時間である。
中間体として得られるアルコールのee値は、95%eeを大きく超え、ほとんどの場合99%を超え、同時に基質中の官能基に対する寛容度が非常に高い。
アルコール(IIa)または(IIb)のエポキシドへの環化は、一般的に−100〜+120℃の温度、好ましくは−30〜+50℃の温度、特に好ましくは0〜+40℃の温度で行うことができる。反応時間は、使用される温度によって異なり、一般的に1〜72時間、特に24〜60時間である。十分な転化率を、例えばGCまたはHPLC反応モニタリングにより確認することができる。ADH酵素を加える前に、反応溶液の温度を反応温度に調節するのが好ましい。
環化に好適な塩基は、原則的に全ての塩基である。アミン塩基、炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、水素化物、アルコキシド、リン酸塩、リン酸水素塩が好ましく、第3級アミンがより好ましく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、またはピリジンが最も好ましい。
好ましくは、塩基を、化合物(IIa)または(IIb)に対して化学量論的または超化学量論的量で使用する。
生成物の単離は、蒸留または結晶化により行うのが好ましい。一般的に、酵素の特性のため、ee値は99%よりはるかに大きく、その結果、さらに精製する必要はない。
この新規な技術の基質の幅は非常に広い。様々な置換パターンのアリール基を有するα−脱離基で置換されたケトンを、脂肪族ハロメチルケトンを使用するのと全く同様に使用することができる。ここで、クロロアセチルケトンは、特に良好な収率および高ee値で反応する。
従って、この新規な方法は、広範囲な鏡像異性体的に純粋なエポキシドを、85%を超え、通常は90%を超える、非常に高い収率で、かつ非常に高いee値で提供し、使用される酵素に応じて両方の鏡像異性体を得ることができる。
下記の例により本発明の方法を説明するが、これらの例は本発明を限定するものではない。
例1 (S)−4−フルオロフェニルオキシラン
リン酸ナトリウム緩衝液(0.1M、pH7.0)150ml、2’−クロロ−4−フルオロアセトフェノン22.2g、イソプロパノール60ml、ジイソプロピルエーテル50ml、NADP二ナトリウム塩30mg、およびLactobacillus brevisアルコールデヒドロゲナーゼ(Juelich Fine Chemicals)2750Uの混合物を20℃で64時間攪拌した。反応モニタリングにより、転化率95%が示された。この溶液に水酸化ナトリウム溶液(10M)20mlを加え、さらに2時間攪拌した。反応モニタリングにより、アルコールがエポキシドに完全に転化されたことが分かった。濾過されたこの反応混合物にCelite Hyflo2gを加え、続いて濾液をメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)で抽出した。有機抽出物を蒸留した。生成物13.8gが単離された(収率92%、ee99%超、キラルGC(シクロデキストリンβ、BetaDex-Supelco)、純度99%(GC a/a))。
リン酸ナトリウム緩衝液(0.1M、pH7.0)150ml、2’−クロロ−4−フルオロアセトフェノン22.2g、イソプロパノール60ml、ジイソプロピルエーテル50ml、NADP二ナトリウム塩30mg、およびLactobacillus brevisアルコールデヒドロゲナーゼ(Juelich Fine Chemicals)2750Uの混合物を20℃で64時間攪拌した。反応モニタリングにより、転化率95%が示された。この溶液に水酸化ナトリウム溶液(10M)20mlを加え、さらに2時間攪拌した。反応モニタリングにより、アルコールがエポキシドに完全に転化されたことが分かった。濾過されたこの反応混合物にCelite Hyflo2gを加え、続いて濾液をメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)で抽出した。有機抽出物を蒸留した。生成物13.8gが単離された(収率92%、ee99%超、キラルGC(シクロデキストリンβ、BetaDex-Supelco)、純度99%(GC a/a))。
例2 (R)−3−クロロフェニルオキシラン
リン酸ナトリウム緩衝液(0.1M、pH7.0)1ml、硫酸マグネシウム240mg、2’−クロロ−3−クロロアセトフェノン46mg、イソプロパノール270μl、ジイソプロピルエーテル300μl、NADP二ナトリウム塩0.5mg、およびRhodococcus spec. ADH20Uの混合物を20℃で30時間攪拌した。反応モニタリングにより、90%を超える転化率が示された。この溶液に水酸化ナトリウム溶液(10M)2mlを加え、さらに2時間攪拌した。反応モニタリングにより、アルコールがエポキシドに完全に転化されたことが分かった(キラルGC(シクロデキストリンβ、BetaDex-Supelco)99%超ee)。GC収率92%(a/a)。
リン酸ナトリウム緩衝液(0.1M、pH7.0)1ml、硫酸マグネシウム240mg、2’−クロロ−3−クロロアセトフェノン46mg、イソプロパノール270μl、ジイソプロピルエーテル300μl、NADP二ナトリウム塩0.5mg、およびRhodococcus spec. ADH20Uの混合物を20℃で30時間攪拌した。反応モニタリングにより、90%を超える転化率が示された。この溶液に水酸化ナトリウム溶液(10M)2mlを加え、さらに2時間攪拌した。反応モニタリングにより、アルコールがエポキシドに完全に転化されたことが分かった(キラルGC(シクロデキストリンβ、BetaDex-Supelco)99%超ee)。GC収率92%(a/a)。
例3〜5
上記と同じ方法により、下記のオキシランを得ることができた。
上記と同じ方法により、下記のオキシランを得ることができた。
Claims (13)
- 鏡像異性体的に純粋なエポキシドの製造方法であって、α−脱離基で置換されたケトンを、補因子の存在下、および所望により、酸化された前記補因子を再生するための好適な系の存在下、(R)−または(S)−選択性アルコールデヒドロゲナーゼで、対応する鏡像異性体的に純粋なアルコールに還元し、続いて塩基誘発により、対応する鏡像異性体的に純粋なエポキシドに環化する(式1)、方法
R1、R2、およびR3が、それぞれ独立して、水素、分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の、所望により置換されたC1〜C20アルキル基、任意の置換基を有してよいC3〜C10シクロアルキル基、任意の置換基を有してよいアルケニル基または炭素環式もしくは複素環式アリール基、またはCO2R、CONR2、COSR、CS2R、C(NH)NR2、CN、CHal3、ArO、ArS、RO、RS、CHO、OH、NHR、NR2、Cl、F、Br、I、もしくはSiR3の群から選択された基を表す)。 - 前記α−脱離基で置換されたケトンが、単離された(細胞を含まない)ADH酵素を用いて還元される、請求項1に記載の方法。
- 基質1モルあたり0.2〜200kUの酵素活性を有する(R)−または(S)−アルコールデヒドロゲナーゼが用いられる、請求項1に記載の方法。
- 前記酵素による還元が、補因子、例えばNADPH2、NADH2、NAD、またはNADP、の存在下で行われる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸化された補因子が、好適な系により還元されて、再利用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- LGが、F、Cl、Br、I、OSO2Ar、OSO2CH3、OSO2R、またはOP(O)OR2である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応が有機溶剤中で行われる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記還元およびそれに続く環化が、−100〜+120℃で行われる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 中間体として得られる前記アルコールのee値および前記エポキシドのee値が、95%eeを超える、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 塩基が前記環化に用いられる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応溶液の温度が、前記ADH酵素が添加される前に、前記反応温度に調節される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酵素が、出発化合物に対して触媒量から超化学量論的量までで用いられる、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 生成物の単離が、好ましくは蒸留または結晶化により行われる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
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