EP1899313A1 - Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen epoxiden durch adh-reduktion von alpha-abgangsgruppen-substituierten ketonen und cyclisierung - Google Patents

Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen epoxiden durch adh-reduktion von alpha-abgangsgruppen-substituierten ketonen und cyclisierung

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Publication number
EP1899313A1
EP1899313A1 EP06754193A EP06754193A EP1899313A1 EP 1899313 A1 EP1899313 A1 EP 1899313A1 EP 06754193 A EP06754193 A EP 06754193A EP 06754193 A EP06754193 A EP 06754193A EP 1899313 A1 EP1899313 A1 EP 1899313A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
epoxides
reduction
oso
substituted
cofactor
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06754193A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Meudt
Richard Wisdom
Claudius BÖHM
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Euticals GmbH
Original Assignee
Archimica GmbH
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Filing date
Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/24—Synthesis of the oxirane ring by splitting off HAL—Y from compounds containing the radical HAL—C—C—OY
    • C07D301/26—Y being hydrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of enantiomerically pure epoxides by (R) - or (S) -alkanol dehydrogenase reduction of ⁇ -leaving group-substituted ketones to the corresponding enantiomerically pure alcohols and subsequent base-induced cyclization to the corresponding enantiomerically pure epoxides (EQUATION 1 ).
  • Catalytic enantioselective standard chemical processes for the enantioselective reduction of ketones include asymmetric hydrogenation with homogeneous noble metal catalysts, reduction by organoboranes [H. C. Brown, G.G. Pai, J. Org. Chem. 1983, 48, 1784; ] derived from borohydrides and chiral diols or aminoalcohols [K. Soai, T. Yamanoi, H. Hikima, J. Organomet. Chem. 1985, 290; H.C. Brown, B.T. Cho, W.S. Park, J. Org. Chem. 1987, 52, 4020], the reduction by reagents prepared from borane and aminoalcohols [S.
  • the catalytic enantioselective standard biochemical processes for the preparation of enantiomerically pure epoxides use fermentatively baker's yeast (Saccharomyces cerevisiae) [M. de Carvalho, MT Okamoto, PJS Moran, JAR Rodrigues, Tetrahedron 1991, 47, 2073] or other microorganisms [EP 0 198 440 B1] in the so-called "whole cell method", Cryptococcus macerans [M.Imuta, KI Kawai, H. Par., J. Org. Chem. 1980, 45, 3352], or a combination from NADH2 and horse liver ADH [DD Tanner, AR Stein, J. Org. Chem. 1988, 53, 1642.].
  • the present process solves all of these problems and relates to a process for preparing enantiomerically pure epoxides by reducing ⁇ -leaving group substituted ketones with an (R) or (S) alcohol dehydrogenase (ADH) enzyme in the presence of a cofactor and optionally a suitable one
  • a system for regenerating the oxidized cofactor to the corresponding enantiomerically pure alcohols and subsequent base-induced cyclization to the corresponding enantiomerically pure epoxides (EQUATION 1), wherein
  • Suitable ADH enzymes are (R) - or (S) -alcohol dehydrogenases.
  • isolated (cell-free) ADH enzymes are used with an enzyme activity of
  • Enzyme activity per mole of substrate most preferably 1 to 50 kU of enzyme activity per mole of substrate.
  • the enzyme is preferably used catalytically to superstoichiometrically with respect to the starting compound.
  • Suitable cofactors are NADPH 2 , NADH 2 , NAD or NADP, more preferably NAD or NADP are used. Preference is given to loading with 0.1 to 10 g of cofactor per 10 mol of substrate, more preferably 0.5 to 1.5 g of cofactor per 10 mol of substrate.
  • the inventive method is carried out so that in the presence of a suitable system for Regeneration of the oxidizing cofactor worked and this is continuously recycled during the process.
  • a suitable system for Regeneration of the oxidizing cofactor typically enzymatic or other methods known to those skilled in the art are used.
  • the cofactor is recycled continuously and can thus be used in several oxidation / reduction cycles.
  • Another common method is the use of a second enzyme system in the reactor.
  • Two methods described in detail include the use of formate dehydrogenase for the oxidation of formic acid to carbon dioxide, or the use of glucose dehydrogenase for the oxidation of glucose, to name only a few.
  • the reaction is carried out in a solvent.
  • suitable solvents for the ADH reduction are those which do not give rise to side reactions, these are organic solvents such as e.g. Methanol, ethanol, isopropanol, linear and branched alcohols, ligroin, butane, pentane, hexane, heptane, octane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane,
  • Cyclooctane dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, 1, 1, 2,2-tetrachloroethane, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, dimethylformamide, diethylformamide, dimethylacetamide, diethylacetamide, diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, THF, dioxane, acetonitrile or mixtures of these.
  • Methanol, ethanol, isopropanol, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, or mixtures thereof very particularly preferred are ethanol, isopropanol, linear and branched alcohols, diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, THF , Dioxane, or mixtures of these.
  • the process can also be carried out without addition of solvent.
  • a buffer to the reaction solution in order to stabilize the pH and to ensure that the enzyme can react in the optimum pH range for it.
  • the optimum pH range differs from enzyme to enzyme and is usually in the range of pH 3 to 11. Suitable buffer systems are known to the person skilled in the art, so that it is not necessary to discuss this further here.
  • the reduction to the alcohols (IIa) or (IIb) can be carried out generally at temperatures ranging from -100 to +120 C c, are preferred temperatures in the range of -30 to +50 0 C, more preferably temperatures in the range from 0 to +40 0 C, with lower temperatures generally correlated with higher selectivities.
  • the reaction time depends on the temperature used and is generally 1 to 72 hours, especially 4 to 45 hours.
  • the ee values of the intermediately produced alcohols are significantly> 95% ee, in most cases> 99% with simultaneously very high tolerance to functional groups in the substrate.
  • the cyclization of the alcohols (IIa) or (IIb) to the epoxides can be carried out generally at temperatures in the range of -100 to +120 0 C, preferred are temperatures in the range of -30 to +50 0 C, more preferably temperatures in the range of 0 to + 4O 0 C.
  • the reaction time depends on the temperature used, and is generally 1 to 72 hours, especially 24 to 60 hours. Sufficient conversion can be ensured here, for example, by GC or HPLC reaction control.
  • the reaction solution is heated to the reaction temperature before addition of the ADH enzyme.
  • Amine bases carbonates, bicarbonates, hydroxides, hydrides, alcoholates, phosphates, hydrogen phosphates, more preferably tertiary amines, most preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine or pyridine.
  • the base is preferably used stoichiometrically or superstoichiometrically with respect to the compound (Ia) or (IIb).
  • the isolation of the products is preferably carried out either by distillation or by crystallization.
  • the ee values are significantly greater than 99%, which means that no further purification is necessary.
  • the substrate breadth of this new technology is very high. It is possible to use ⁇ -leaving group-substituted ketones with aryl radicals of different substitution pattern as well as aliphatic halomethyl ketones. Chloroacetyl ketones react in particularly good yields and high ee values.
  • the new process provides a very wide range of enantiomerically pure epoxides in very high yields of> 85%, usually> 90%, and very high ee values, whereby both enantiomers can be obtained depending on the enzyme used.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch Reduktion von α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen mit (R)- oder (S)-selektiven Alkoholdehydrogenasen in Gegenwart eines Cofaktors und optional eines geeigneten Systems zur Regenerierung des oxidierten Cofaktors, zu den entsprechenden enantiomerenreinen Alkoholen und nachfolgende, durch eine Base induzierte Cyclisierung zu den entsprechenden enantiomerenreinen Epoxiden (GLEICHUNG 1 ), worin GLEICHUNG 1 LG für F, CI, Br, I, OSO2Ar, OSO2CH3, OSO2R oder OP(O)OR2 bedeuten kann und R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C2O Alkylrest steht, einen gegebenenfalls beliebig substituierten C3-C10-Cycloalkyl-, Alkenylrest oder einen beliebig substituierten carbo- oder heterocyclischen Arylrest symbolisiert, oder einem Rest aus der Gruppe CO2R, CONR2, COSR, CS2R, C(NH)NR2, CN, CHaI3, ArO, ArS, RO, RS, CHO, OH, NHR, NR2, Cl, F, Br, I oder SiR3 entspricht.

Description

Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch ADH- Reduktion von α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen und Cyclisierung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch (R)- oder (S)-Alkoholdehydrogenase-Reduktion von α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen zu den entsprechenden enantiomerenreinen Alkoholen und nachfolgende durch eine Base induzierte Cyclisierung zu den entsprechenden enantiomerenreinen Epoxiden (GLEICHUNG 1).
GLEICHUNG 1
Der Anteil enantiomerenreiner Verbindungen am Gesamtmarkt für Pharma- Feinchemikalien und -Vorprodukte lag in 2004 bereits bei über 40 % und wächst mit hoher Dynamik. Insbesondere enzymatische Anwendungen fallen dabei durch die höchsten Wachstumsraten in der gesamten organischen Synthese auf, je nach Studie werden bis zu 35 % jährlichem Wachstum bis zum Jahr 2010 vorhergesagt. Fast täglich erscheinen neue interessante Beschreibungen zur Herstellung von enantiomerenreinen Zwischenprodukten verschiedenster Substanzklassen. Umso erstaunlicher ist es, dass es nur wenige allgemein anwendbare Methoden zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden gibt, vor allem da diese gespannten Dreiringether äußerst vielseitig in der organischen Synthese einsetzbar sind. Am häufigsten angewandt wird die Zerstörung des nicht gewünschten Enantiomeren durch Übergangsmetall-Katalyse oder durch enzymatische Katalyse und anschließende Isolierung des gewünschten Enantiomeren in reiner Form. Der große Nachteil dieser Methode ist der Verlust von mindestens 50 % der Substratmenge durch die notwendige Zerstörung des falschen Enantiomeren. Verbunden mit weiteren Prozessproblemen resultieren oft nur Ausbeuten von 40 % und schlechter.
Katalytisch-enantioselektive chemische Standardverfahren für die enantioselektive Reduktion von Ketonen sind die asymmetrische Hydrierung mit homogenen Edelmetallkatalysatoren, die Reduktion durch Organoborane [H. C. Brown, G. G. Pai, J. Org. Chem. 1983, 48, 1784; ], die aus Borhydriden und chiralen Diolen oder Aminoalkoholen [K. Soai, T. Yamanoi, H. Hikima, J. Organomet. Chem. 1985, 290; H. C. Brown, B. T. Cho, W. S. Park, J.Org. Chem. 1987, 52, 4020] hergestellt werden, die Reduktion durch Reagenzien, hergestellt aus Boran und Aminoalkoholen [S. Itsuno, M. Nakano, K. Miyazaki, H. Masuda, K. Ito, H. Akira, S. Nakahama, J. Chem. Soc, Perkin Trans 1 , 1985, 2039; S. Itsuno, M. Nakano, K. Ito, A. Hirao, M. Owa, N. Kanda, S. Nakahama, ibid. 1985, 2615; A. K. Mandal, T. G. Kasar, S. W. Mahajan, D. G. Jawalkar, Synth. Commun. 1987, 17, 563], oder durch Oxazaborolidine [E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551 ; E. J. Corey, S. Shibata, R. K. Bakshi, J. Org. Chem. 1988, 53, 2861]. Die großen Nachteile dieser Methoden sind die Verwendung von teuren chiralen Auxiliaren, die oftmals durch aufwendige Synthese dargestellt werden müssen, der Einsatz von Hydriden, die explosionsfähige Gase abspalten können, und der Einsatz von Schwermetallen, die das erhaltene Produkt oftmals kontaminieren und schwierig abtrennbar sind.
Die katalytisch-enantioselektiven biochemischen Standardverfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden nutzen fermentativ Bäckerhefe (Saccharomyces cerevisiae) [M. de Carvalho, M. T. Okamoto, P. J. S. Moran, J. A. R. Rodrigues, Tetrahedron 1991 , 47, 2073] oder andere Mikroorganismen [EP 0 198 440 B1 ,] im sogenannten „Whole-cell-Verfahren", Cryptococcus macerans [M. Imuta, K. I. Kawai, H. Ziffer, J. Org. Chem. 1980, 45, 3352], oder eine Kombination aus NADH2 und Pferdeleber-ADH [D. D. Tanner, A. R. Stein, J. Org. Chem. 1988, 53, 1642.].
Insbesondere die potentielle Kontamination der Produkte mit tierischen Krankheitserregern, wie z. B. im letzteren Fall, verbietet oft schon die Anwendung solcher Methoden in der Herstellung von Vorprodukten für die pharmazeutische Industrie.
Ein weiterer großer Nachteil insbesondere von whole cell-Verfahren ist die aufwendige Aufarbeitung von Fermentationslösungen zur Isolierung der gewünschten Produkte. Insbesondere aber wird in der Literatur das Problem diskutiert, dass Zellen meist mehr als eine Ketoreductase enthalten, die zusätzlich oft verschiedene Enantioselektiväten aufweisen, so dass insgesamt schlechte ee- Werte erhalten werden .
Es wäre daher sehr wünschenswert, ein enzymatisches Verfahren zu haben, das ausgehend von leicht zugänglichen α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen zu den entsprechenden enantiomerenreinen Alkoholen und nachfolgende durch eine Base induzierte Cyclisierung die entsprechenden enantiomerenreinen Epoxiden in einer theoretischen Ausbeute von 100 % liefert. Zusätzlich sollte die entsprechende Methodik beide Enantiomere prinzipiell zugänglich machen.
Aufgrund der bekannten und bereits diskutierten Probleme beim Einsatz ganzer Zellen sollten zudem isolierte Alkoholdehydrogenasen Einsatz finden, die erst jüngst ausreichend zugänglich geworden sind.
Das vorliegende Verfahren löst alle diese Probleme und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch Reduktion von α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen mit einem (R)- oder (S)- Alkoholdehydrogenase(ADH)-Enzym in Gegenwart eines Cofaktors und optional eines geeigneten Systems zur Regenerierung des oxidierten Cofaktors zu den entsprechenden enantiomerenreinen Alkoholen und nachfolgende, durch eine Base induzierte Cyclisierung zu den entsprechenden enantiomerenreinen Epoxiden (GLEICHUNG 1 ), worin
GLEICHUNG 1
Ri, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C-1-C20 Alkylrest steht, einen gegebenenfalls beliebig substituierten C3-Ci0-Cycloalkyl-, Alkenylrest oder einen beliebig substituierten carbo- oder heterocyclischen Arylrest symbolisiert, oder einem Rest aus der Gruppe CO2R, CONR2, COSR, CS2R, C(NH)NR2, CN, CHaI3, ArO, ArS1 RO, RS, CHO, OH, NH2, NHR, NR2, Cl, F, Br, I oder SiR3 entspricht, und LG = F, Cl, Br, I1 OSO2Ar, OSO2CH3, OSO2R oder OP(O)OR2 bedeuten kann.
Geeignete ADH-Enzyme sind (R)- oder (S)-Alkoholdehydrogenasen. Bevorzugt werden isolierte (zellfreie) ADH-Enzyme verwendet mit einer Enzymaktivität von
0,2 bis 200 kU pro Mol Substrat , besonders bevorzugt 0,5 bis 100 kU
Enzymaktivität pro Mol Substrat, am meisten bevorzugt 1 bis 50 kU Enzymaktivität pro Mol Substrat.
Vorzugsweise wird das Enzym in Bezug auf die Ausgangsverbindung katalytisch bis überstöchiometrisch eingesetzt.
Geeignete Cofaktoren sind NADPH2, NADH2, NAD oder NADP, wobei besonders bevorzugt NAD oder NADP verwendet werden. Bevorzugt ist eine Beladung mit 0,1 bis 10 g Cofaktor pro 10 Mol Substrat, besonders bevorzugt 0,5 bis 1 ,5 g Cofaktor pro 10 Mol Substrat. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren so ausgeführt, dass in Gegenwart eines geeigneten Systems zur Regenerierung des oxidierenden Cofaktors gearbeitet und dieser während des Verfahrens kontinuierlich recycled wird. Zur Reaktivierung der oxidierten Cofaktoren kommen typischerweise enzymatische oder andere dem Fachmann bekannte Methoden zum Einsatz.
So wird beispielsweise durch Kopplung der Reduktion mit der Oxidation von Isopropanol zu Aceton mit ADH der Cofaktor kontinuierlich recycled und kann so in mehreren Oxidations/Reduktionscyclen eingesetzt werden.
Eine andere gebräuchliche Methode ist der Einsatz eines zweiten Enzymsystems im Reaktor. Zwei eingehend beschriebene Methoden sind beispielsweise der Einsatz von Format dehydrogenase zur Oxidation von Ameisensäure zu Kohlendioxid, oder der Einsatz von Glukose Dehydrogenase zur Oxidation von Glukose, um nur einige zu nennen.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für die ADH-Reduktion sind dabei solche, die keine Nebenreaktionen ergeben, dies sind organische Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, lineare und verzweigte Alkohole, Ligroin, Butan, Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan,
Cyclooctan, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1 ,2-Dichlorethan, 1 ,1 ,2,2-Tetrachlorethan, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Diethylacetamid, Diethylether, Diisopropylether, tert-Butyl-Methylether, THF, Dioxan, Acetonitril oder Gemische aus diesen. Bevorzugt werden lineare oder verzweigte Alkohole oder lineare, verzweigte oder cyclische Ether, wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Diisopropylether, tert-Butyl-Methylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, oder Gemische aus diesen, ganz besonders bevorzugt werden Ethanol, Isopropanol, lineare und verzweigte Alkohole, Diethylether, Diisopropylether, tert- Butyl-Methylether, THF, Dioxan, oder Gemische aus diesen, eingesetzt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann das Verfahren auch ohne Zusatz von Lösungsmittel durchgeführt werden. In einigen Fällen empfiehlt es sich der Reaktionslösung einen Puffer hinzu zusetzen, um den pH zu stabilisieren und sicher zu gehen, dass das Enzym in dem für es optimalen pH-Bereich reagieren kann. Der optimale pH-Bereich ist von Enzym zu Enzym unterschiedlich und liegt üblicherweise im Bereich von pH 3 bis 11. Geeignete Puffersysteme sind dem Fachmann bekannt, so dass an dieser Stelle nicht weiter darauf eingegangen werden muss.
Die Reduktion zu den Alkoholen (IIa) oder (IIb) kann dabei im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von -100 bis +120cC durchgeführt werden, bevorzugt sind Temperaturen im Bereich von -30 bis +500C, besonders bevorzugt Temperaturen im Bereich von 0 bis +400C, wobei tiefere Temperaturen im allgemeinen mit höheren Selektivitäten korreliert sind. Die Reaktionsdauer ist abhängig von der angewandten Temperatur und beträgt im allgemeinen 1 bis 72 Stunden, insbesondere 4 bis 45 Stunden.
Die ee-Werte der intermediär erzeugten Alkohole liegen dabei bei deutlich > 95 % ee, in den meisten Fällen bei > 99 % bei gleichzeitig sehr hoher Toleranz gegenüber funktioneller Gruppen im Substrat.
Die Cyclisierung der Alkohole (IIa) oder (IIb) zu den Epoxiden kann dabei im Allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von -100 bis +1200C durchgeführt werden, bevorzugt sind Temperaturen im Bereich von -30 bis +500C, besonders bevorzugt Temperaturen im Bereich von 0 bis +4O0C. Die Reaktionsdauer ist abhängig von der angewandten Temperatur und beträgt im allgemeinen 1 bis 72 Stunden, insbesondere 24 bis 60 Stunden. Ausreichender Umsatz kann hierbei z.B. durch GC- oder HPLC-Reaktionskontrolle sichergestellt werden. Bevorzugt wird die Reaktionslösung vor Zugabe des ADH-Enzyms auf die Reaktionstemperatur temperiert.
Für die Cyclisierung sind prinzipiell alle Basen geeignet. Bevorzugt sind
Aminbasen, Carbonate, Hydrogencarbonate, Hydroxyde, Hydride, Alkoholate, Phosphate, Hydrogenphosphate, besonders bevorzugt tertiäre Amine, ganz besonders bevorzugt Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin oder Pyridin. Bevorzugt wird die Base dabei stöchiometrisch oder überstöchiometrisch in Bezug auf die Verbindung (lia) oder (lib) eingesetzt.
Die Isolierung der Produkte wird bevorzugt entweder destillativ oder durch Kristallisation vorgenommen. Im Allgemeinen sind durch die Eigenschaften der Enzyme die ee-Werte deutlich größer 99 %, wodurch keine weitere Aufreinigung erforderlich ist.
Die Substratbreite dieser neuen Technologie ist sehr hoch. Es können α- Abgangsgruppen-substituierte Ketone mit Arylresten unterschiedlichen Substitutionsmusters ebenso gut eingesetzt werden wie aliphatische Halogenmethylketone. Chloracetylketone reagieren hierbei in besonders guten Ausbeuten und hohen ee-Werten.
Das neue Verfahren liefert damit in sehr hohen Ausbeuten, von > 85 %, meist > 90 %, und sehr hohen ee-Werten eine breite Palette von enantiomerenreinen Epoxiden, wobei in Abhängigkeit vom eingesetzten Enzym beide Enantiomere erhalten werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung darauf zu beschränken:
Beispiel 1 : (S)-4-Fluorphenyloxiran
Eine Mischung aus 150 ml_ Na-Phosphat-Puffer (0,1 M, pH 7,0), 22,2 g 2'-Chlor-4- fluor-acetophenon, 60 ml_ Isopropanol, 50 mL Diisopropylether, 30 mg NADP- Dinatriumsalz und 2750 U Lactobacillus brevis Alcoholdehydrogenase (Jülich Fine Chemicals) wurde bei 20 0C 64 Stunden gerührt. Die Reaktionskontrolle ergab einen Umsatz von 95 %. Zu dieser Lösung wurde 20 mL Natriumhydroxid-Lösung (10 M) gegeben und weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionskontrolle zeigte vollständigen Umsatz des Alkohols ins Epoxid. Zu dieser Reaktionsmischung wurden 2 g Celite Hyflo gegeben, filtriert und das Filtrat anschließend mit Methyl- tert.-butylether (MTBE) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert. Es wurden 13.8 g Produkt isoliert (Ausbeute 92 %, ee > 99 %, chirale GC (Cyclodextrin ß, BetaDex-Supelco), Reinheit 99 % (GC a/a).
Beispiel 2: (R)-3-Chlorphenyloxiran Eine Mischung aus 1 mL Na-Phosphat-Puffer (0,1 M, pH 7,0), 240 mg
Magnesiumsulfat, 46 mg 2'-Chlor-3-chlor-acetophenon, 270 μL Isopropanol,
300 μL Diisopropylether, 0,5 mg NADP-Dinatriumsalz und 20 U Rhodococus spec.
ADH wurde bei 200C 30 Stunden gerührt. Die Reaktionskontrolle ergab einen
Umsatz von > 90 %. Zu dieser Lösung wurde 2 mL Natriumhydroxid-Lösung (10 M) gegeben und weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionskontrolle zeigte vollständigen Umsatz des Alkohols ins Epoxid (chirale GC (Cyclodextrin ß,
BetaDex-Supelco) > 99 % ee). GC-Ausbeute 92 % (a/a).
Beispiele 3 bis 5 Auf die gleiche Weise wie oben beschrieben konnten folgende Oxirane erzeugt werden:

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch Reduktion von α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen mit (R)- oder (S)- selektiven Alkoholdehydrogenasen in Gegenwart eines Cofaktors und optional eines geeigneten Systems zur Regenerierung des oxidierten Cofaktors, zu den entsprechenden enantiomerenreinen Alkoholen und nachfolgende, durch eine Base induzierte Cyclisierung zu den entsprechenden enantiomerenreinen Epoxiden (GLEICHUNG 1), worin
-| 0
GLEICHUNG 1
LG für F, Cl, Br, I, OSO2Ar, OSO2CH3, OSO2R oder OP(O)OR2 bedeuten kann 15 und
Ri, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-C2O Alkylrest steht, einen gegebenenfalls beliebig substituierten C3-Ci0-Cycloalkyl-, Alkenylrest oder einen 0 beliebig substituierten carbo- oder heterocyclischen Arylrest symbolisiert, oder einem Rest aus der Gruppe CO2R, CONR2, COSR, CS2R, C(NH)NR2, CN, CHaI3, ArO, ArS, RO, RS, CHO, OH, NHR, NR2, Cl, F, Br, I oder SiR3 entspricht.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass zur Reduktion 5 der α-Abgangsgruppen-substituierten Ketone isolierte (zellfreie) ADH-Enzyme verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass (R)- oder (S)- Alkoholdehydrogenasen mit einer Enzymaktivität von 0,2 bis 200 kU pro Mol Substrat verwendet werden.
4. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die enzymatische Reduktion in Gegenwart eines Cofaktors wie beispielsweise NADPH2, NADH2, NAD oder NADP durchgeführt wird.
5. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der oxidierte Cofaktor durch geeignete Systeme reduziert und damit recycelt wird.
6. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass LG für F, Cl, Br, I, OSO2Ar, OSO2CH3, OSO2R oder OP(O)OR2 steht.
7. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
8. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion und die nachfolgende Cyclisierung bei -100 bis +1200C durchgeführt wird.
9. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die ee-Werte der intermediär erzeugten Alkohole sowie der Epoxide > 95 % ee liegen.
10. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass für die Cyclisierung eine Base verwendet wird.
11. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionslösung vor Zugabe des ADH-Enzyms auf die Reaktionstemperatur temperiert wird.
12. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Enzym in Bezug auf die Ausgangsverbindung katalytisch bis überstöchiometrisch eingesetzt wird.
13. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Isolierung der Produkte bevorzugt entweder destillativ oder durch Kristallisation vorgenommen wird.
EP06754193A 2005-06-18 2006-06-07 Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen epoxiden durch adh-reduktion von alpha-abgangsgruppen-substituierten ketonen und cyclisierung Withdrawn EP1899313A1 (de)

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