DE102005028312A1 - Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch ADH-Reduktion von α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen und Cyclisierung - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch ADH-Reduktion von α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen und Cyclisierung Download PDFInfo
- Publication number
- DE102005028312A1 DE102005028312A1 DE102005028312A DE102005028312A DE102005028312A1 DE 102005028312 A1 DE102005028312 A1 DE 102005028312A1 DE 102005028312 A DE102005028312 A DE 102005028312A DE 102005028312 A DE102005028312 A DE 102005028312A DE 102005028312 A1 DE102005028312 A1 DE 102005028312A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- enantiomerically pure
- cofactor
- oso
- substituted
- leaving group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 title claims abstract description 18
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 title claims abstract 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 title claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- -1 ketone compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 9
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 claims description 4
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 claims description 3
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSDDJLMGYRLUKR-WUEGHLCSSA-L disodium;[(2r,3r,4r,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-[[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl]oxy-oxidophosphoryl]oxymethyl]-4-hydroxyoxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 WSDDJLMGYRLUKR-WUEGHLCSSA-L 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 C*C(C(*)(*)C(C)N)=O Chemical compound C*C(C(*)(*)C(C)N)=O 0.000 description 3
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005356 chiral GC Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVMKRPGFBQGEBF-QMMMGPOBSA-N (2r)-2-(3-chlorophenyl)oxirane Chemical compound ClC1=CC=CC([C@H]2OC2)=C1 YVMKRPGFBQGEBF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ICVNPQMUUHPPOK-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-(4-fluorophenyl)oxirane Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1OC1 ICVNPQMUUHPPOK-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQDWDBUIFQAOHE-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloropentane-2,3,4-trione Chemical compound ClCC(=O)C(=O)C(=O)CCl VQDWDBUIFQAOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000033325 Cystofilobasidium macerans Species 0.000 description 1
- 101100080807 Drosophila melanogaster mt:ND2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010050375 Glucose 1-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 240000001929 Lactobacillus brevis Species 0.000 description 1
- 235000013957 Lactobacillus brevis Nutrition 0.000 description 1
- 101001110310 Lentilactobacillus kefiri NADP-dependent (R)-specific alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101150016680 MT-ND2 gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028488 NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 2 Human genes 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 101150102231 ND2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 1
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical class B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D301/00—Preparation of oxiranes
- C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
- C07D301/24—Synthesis of the oxirane ring by splitting off HAL—Y from compounds containing the radical HAL—C—C—OY
- C07D301/26—Y being hydrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch Reduktion von alpha-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen mit (R)- oder (S)-selektiven Alkoholdehydrogenasen in Gegenwart eines Cofaktors und optional eines geeigneten Systems zur Regenerierung des oxidierten Cofaktors zu den entsprechenden enantiomerenreinen Alkoholen und nachfolgende, durch eine Base induzierte Cyclisierung zu den entsprechenden enantiomerenreinen Epoxiden (GLEICHUNG 1), worin DOLLAR F1 LG für F, Cl, Br, I, OSO¶2¶Ar, OSO¶2¶CH¶3¶, OSO¶2¶R oder OP(O)OR¶2¶ bedeuten kann und DOLLAR A R¶1¶, R¶2¶ und R¶3¶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C¶1¶-C¶20¶-Alkylrest steht, einen gegebenenfalls beliebig substituierten C¶3¶-C¶10¶-Cycloalkyl-, Alkenylrest oder einen beliebig substituierten carbo- oder heterocyclischen Arylrest symbolisiert oder einem Rest aus der Gruppe CO¶2¶R, CONR¶2¶, COSR, CS¶2¶R, C(NH)NR¶2¶, CN, CHal¶3¶, ArO, ArS, RO, RS, CHO, OH, NHR, NR¶2¶, Cl, F, Br, I oder SiR¶3¶ entspricht.
Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch (R)- oder (S)-Alkoholdehydrogenase-Reduktion von α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen zu den entsprechenden enantiomerenreinen Alkoholen und nachfolgende durch eine Base induzierte Cyclisierung zu den entsprechenden enantiomerenreinen Epoxiden (GLEICHUNG 1).
- Der Anteil enantiomerenreiner Verbindungen am Gesamtmarkt für Pharma-Feinchemikalien und -vorprodukte lag in 2004 bereits bei über 40 % und wächst mit hoher Dynamik. Insbesondere enzymatische Anwendungen fallen dabei durch die höchsten Wachstumsraten in der gesamten organischen Synthese auf, je nach Studie werden bis zu 35 % jährlichem Wachstum bis zum Jahr 2010 vorhergesagt. Fast täglich erscheinen neue interessante Beschreibungen zur Herstellung von enantiomerenreinen Zwischenprodukten verschiedenster Substanzklassen.
- Umso erstaunlicher ist es, dass es nur wenige allgemein anwendbare Methoden zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden gibt, vor allem da diese gespannten Dreiringether äußerst vielseitig in der organischen Synthese einsetzbar sind. Am häufigsten angewandt wird die Zerstörung des nicht gewünschten Enantiomeren durch Übergangsmetall-Katalyse oder durch enzymatische Katalyse und anschließende Isolierung des gewünschten Enantiomeren in reiner Form. Der große Nachteil dieser Methode ist der Verlust von mindestens 50 % der Substratmenge durch die notwendige Zerstörung des falschen Enantiomeren. Verbunden mit weiteren Prozessproblemen resultieren oft nur Ausbeuten von 40 % und schlechter.
- Katalytisch-enantioselektive chemische Standardverfahren für die enantioselektive Reduktion von Ketonen sind die asymmetrische Hydrierung mit homogenen Edelmetallkatalysatoren, die Reduktion durch Organoborane [H. C. Brown, G. G. Pai, J. Org. Chem. 1983, 48, 1784;], die aus Borhydriden und chiralen Diolen oder Aminoalkoholen [K. Soai, T. Yamanoi, H. Hikima, J. Organomet. Chem. 1985, 290; H. C. Brown, B. T. Cho, W. S. Park, J.Org. Chem. 1987, 52, 4020] hergestellt werden, die Reduktion durch Reagenzien, hergestellt aus Boran und Aminoalkoholen [S. Itsuno, M. Nakano, K. Miyazaki, H. Masuda, K. Ito, H. Akira, S. Nakahama, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1985, 2039; S. Itsuno, M. Nakano, K. Ito, A. Hirao, M. Owa, N. Kanda, S. Nakahama, ibid. 1985, 2615; A. K. Mandal, T. G. Kasar, S. W. Mahajan, D. G. Jawalkar, Synth. Commun. 1987, 17, 563], oder durch Oxazaborolidine [E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551; E. J. Corey, S. Shibata, R. K. Bakshi, J. Org. Chem. 1988, 53, 2861]. Die großen Nachteile dieser Methoden sind die Verwendung von teuren chiralen Auxiliaren, die oftmals durch aufwendige Synthese dargestellt werden müssen, der Einsatz von Hydriden, die explosionsfähige Gase abspalten können, und der Einsatz von Schwermetallen, die das erhaltene Produkt oftmals kontaminieren und schwierig abtrennbar sind.
- Die katalytisch-enantioselektiven biochemischen Standardverfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden nutzen fermentativ Bäckerhefe (Saccharomyces cerevisiae) [M. de Carvalho, M. T. Okamoto, P. J. S. Moran, J. A. R. Rodrigues, Tetrahedron 1991, 47, 2073] oder andere Mikroorganismen [
EP 0 198 440 B1 ,] im sogenannten „Whole-cell-Verfahren", Cryptococcus macerans [M. Imuta, K. I. Kawai, H. Ziffer, J. Org. Chem. 1980, 45, 3352], oder eine Kombination aus NADH2 und Pferdeleber-ADH [D. D. Tanner, A. R. Stein, J. Org. Chem. 1988, 53, 1642.]. Insbesondere die potentielle Kontamination der Produkte mit tierischen Krankheitserregern, wie z. B. im letzteren Fall, verbietet oft schon die Anwendung solcher Methoden in der Herstellung von Vorprodukten für die pharmazeutische Industrie. - Ein weiterer großer Nachteil insbesondere von whole cell-Verfahren ist die aufwendige Aufarbeitung von Fermentationslösungen zur Isolierung der gewünschten Produkte. Insbesondere aber wird in der Literatur das Problem diskutiert, dass Zellen meist mehr als eine Ketoreductase enthalten, die zusätzlich oft verschiedene Enantioselektiväten aufweisen, so dass insgesamt schlechte ee-Werte erhalten werden.
- Es wäre daher sehr wünschenswert, ein enzymatisches Verfahren zu haben, das ausgehend von leicht zugänglichen α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen zu den entsprechenden enantiomerenreinen Alkoholen und nachfolgende durch eine Base induzierte Cyclisierung die entsprechenden enantiomerenreinen Epoxiden in einer theoretischen Ausbeute von 100 % liefert. Zusätzlich sollte die entsprechende Methodik beide Enantiomere prinzipiell zugänglich machen. Aufgrund der bekannten und bereits diskutierten Probleme beim Einsatz ganzer Zellen sollten zudem isolierte Alkoholdehydrogenasen Einsatz finden, die erst jüngst ausreichend zugänglich geworden sind.
- Das vorliegende Verfahren löst alle diese Probleme und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch Reduktion von α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen mit einem (R)- oder (S)-Alkoholdehydrogenase(ADH)-Enzym in Gegenwart eines Cofaktors und optional eines geeigneten Systems zur Regenerierung des oxidierten Cofaktors zu den entsprechenden enantiomerenreinen Alkoholen und nachfolgende, durch eine Base induzierte Cyclisierung zu den entsprechenden enantiomerenreinen Epoxiden (GLEICHUNG 1), worin GLEICHUNG 1 R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C20 Alkylrest steht, einen gegebenenfalls beliebig substituierten C3-C10-Cycloalkyl-, Alkenylrest oder einen beliebig substituierten carbo- oder heterocyclischen Arylrest symbolisiert, oder einem Rest aus der Gruppe CO2R, CONR2, COSR, CS2R, C(NH)NR2, CN, CHal3, ArO, ArS, RO, RS, CHO, OH, NH2, NHR, NR2, Cl, F, Br, I oder SiR3 entspricht, und LG = F, Cl, Br, I, OSO2Ar, OSO2CH3, OSO2R oder OP(O)OR2 bedeuten kann.
- Geeignete ADH-Enzyme sind (R)- oder (S)-Alkoholdehydrogenasen. Bevorzugt werden isolierte (zellfreie) ADH-Enzyme verwendet mit einer Enzymaktivität von 0,2 bis 200 kU pro Mol Substrat, besonders bevorzugt 0,5 bis 100 kU Enzymaktivität pro Mol Substrat, am meisten bevorzugt 1 bis 50 kU Enzymaktivität pro Mol Substrat.
- Vorzugsweise wird das Enzym in Bezug auf die Ausgangsverbindung katalytisch bis überstöchiometrisch eingesetzt.
- Geeignete Cofaktoren sind NADPH2, NADH2, NAD oder NADP, wobei besonders bevorzugt NAD oder NADP verwendet werden. Bevorzugt ist eine Beladung mit 0,1 bis 10 g Cofaktor pro 10 Mol Substrat, besonders bevorzugt 0,5 bis 1,5 g Cofaktor pro 10 Mol Substrat. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren so ausgeführt, dass in Gegenwart eines geeigneten Systems zur Regenerierung des oxidierenden Cofaktors gearbeitet und dieser während des Verfahrens kontinuierlich recycled wird. Zur Reaktivierung der oxidierten Cofaktoren kommen typischerweise enzymatische oder andere dem Fachmann bekannte Methoden zum Einsatz.
- So wird beispielsweise durch Kopplung der Reduktion mit der Oxidation von Isopropanol zu Aceton mit ADH der Cofaktor kontinuierlich recycled und kann so in mehreren Oxidations/Reduktionscyclen eingesetzt werden.
- Eine andere gebräuchliche Methode ist der Einsatz eines zweiten Enzymsystems im Reaktor. Zwei eingehend beschriebene Methoden sind beispielsweise der Einsatz von Format dehydrogenase zur Oxidation von Ameisensäure zu Kohlendioxid, oder der Einsatz von Glukose Dehydrogenase zur Oxidation von Glukose, um nur einige zu nennen.
- In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für die ADH-Reduktion sind dabei solche, die keine Nebenreaktionen ergeben, dies sind organische Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, lineare und verzweigte Alkohole, Ligroin, Butan, Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Diethylacetamid, Diethylether, Diisopropylether, tert-Butyl-Methylether, THF, Dioxan, Acetonitril oder Gemische aus diesen. Bevorzugt werden lineare oder verzweigte Alkohole oder lineare, verzweigte oder cyclische Ether, wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Diisopropylether, tert-Butyl-Methylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, oder Gemische aus diesen, ganz besonders bevorzugt werden Ethanol, Isopropanol, lineare und verzweigte Alkohole, Diethylether, Diisopropylether, tert-Butyl-Methylether, THF, Dioxan, oder Gemische aus diesen, eingesetzt.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann das Verfahren auch ohne Zusatz von Lösungsmittel durchgeführt werden.
- In einigen Fällen empfiehlt es sich der Reaktionslösung einen Puffer hinzu zusetzen, um den pH zu stabilisieren und sicher zu gehen, dass das Enzym in dem für es optimalen pH-Bereich reagieren kann. Der optimale pH-Bereich ist von Enzym zu Enzym unterschiedlich und liegt üblicherweise im Bereich von pH 3 bis 11. Geeignete Puffersysteme sind dem Fachmann bekannt, so dass an dieser Stelle nicht weiter darauf eingegangen werden muss.
- Die Reduktion zu den Alkoholen (IIa) oder (IIb) kann dabei im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von –100 bis +120°C durchgeführt werden, bevorzugt sind Temperaturen im Bereich von –30 bis +50°C, besonders bevorzugt Temperaturen im Bereich von 0 bis +40°C, wobei tiefere Temperaturen im allgemeinen mit höheren Selektivitäten korreliert sind. Die Reaktionsdauer ist abhängig von der angewandten Temperatur und beträgt im allgemeinen 1 bis 72 Stunden, insbesondere 4 bis 45 Stunden.
- Die ee-Werte der intermediär erzeugten Alkohole liegen dabei bei deutlich >95 % ee, in den meisten Fällen bei > 99 % bei gleichzeitig sehr hoher Toleranz gegenüber funktioneller Gruppen im Substrat.
- Die Cyclisierung der Alkohole (IIa) oder (IIb) zu den Epoxiden kann dabei im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von –100 bis +120°C durchgeführt werden, bevorzugt sind Temperaturen im Bereich von –30 bis +50°C, besonders bevorzugt Temperaturen im Bereich von 0 bis +40°C. Die Reaktionsdauer ist abhängig von der angewandten Temperatur und beträgt im allgemeinen 1 bis 72 Stunden, insbesondere 24 bis 60 Stunden. Ausreichender Umsatz kann hierbei z.B. durch GC- oder HPLC-Reaktionskontrolle sichergestellt werden.
- Bevorzugt wird die Reaktionslösung vor Zugabe des ADH-Enzyms auf die Reaktionstemperatur temperiert.
- Für die Cyclisierung sind prinzipiell alle Basen geeignet. Bevorzugt sind Aminbasen, Carbonate, Hydrogencarbonate, Hydroxyde, Hydride, Alkoholate, Phosphate, Hydrogenphosphate, besonders bevorzugt tertiäre Amine, ganz besonders bevorzugt Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin oder Pyridin. Bevorzugt wird die Base dabei stöchiometrisch oder überstöchiometrisch in Bezug auf die Verbindung (Iia) oder (Iib) eingesetzt.
- Die Isolierung der Produkte wird bevorzugt entweder destillativ oder durch Kristallisation vorgenommen. Im Allgemeinen sind durch die Eigenschaften der Enzyme die ee-Werte deutlich größer 99 %, wodurch keine weitere Aufreinigung erforderlich ist.
- Die Substratbreite dieser neuen Technologie ist sehr hoch. Es können α-Abgangsgruppen-substituierte Ketone mit Arylresten unterschiedlichen Substitutionsmusters ebenso gut eingesetzt werden wie aliphatische Halogenmethylketone. Chloracetylketone reagieren hierbei in besonders guten Ausbeuten und hohen ee-Werten.
- Das neue Verfahren liefert damit in sehr hohen Ausbeuten, von >85 %, meist > 90%, und sehr hohen ee-Werten eine breite Palette von enantiomerenreinen Epoxiden, wobei in Abhängigkeit vom eingesetzten Enzym beide Enantiomere erhalten werden können.
- Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung darauf zu beschränken:
- Beispiel 1: (S)-4-Fluorphenyloxiran
- Eine Mischung aus 150 mL Na-Phosphat-Puffer (0,1 M, pH 7,0), 22,2 g 2'-Chlor-4-fluoracetophenon, 60 mL Isopropanol, 50 mL Diisopropylether, 30 mg NADP-Dinatriumsalz und 2750 U Lactobacillus brevis Alcoholdehydrogenase (Jülich Fine Chemicals) wurde bei 20 °C 64 Stunden gerührt. Die Reaktionskontrolle ergab einen Umsatz von 95 %. Zu dieser Lösung wurde 20 mL Natriumhydroxid-Lösung (10 M) gegeben und weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionskontrolle zeigte vollständigen Umsatz des Alkohols ins Epoxid. Zu dieser Reaktionsmischung wurden 2 g Celite Hyflo gegeben, filtriert und das Filtrat anschließend mit Methyl-tert.-butylether (MTBE) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert. Es wurden 13.8 g Produkt isoliert (Ausbeute 92 %, ee > 99 %, chirale GC (Cyclodextrin β, BetaDex-Supelco), Reinheit 99 % (GC a/a).
- Beispiel 2: (R)-3-Chlorphenyloxiran
- Eine Mischung aus 1 mL Na-Phosphat-Puffer (0,1 M, pH 7,0), 240 mg Magnesiumsulfat, 46 mg 2'-Chlor-3-chlor-acetophenon, 270 μL Isopropanol, 300 μL Diisopropylether, 0,5 mg NADP-Dinatriumsalz und 20 U Rhodococus spec. ADH wurde bei 20°C 30 Stunden gerührt. Die Reaktionskontrolle ergab einen Umsatz von > 90 %. Zu dieser Lösung wurde 2 mL Natriumhydroxid-Lösung (10 M) gegeben und weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionskontrolle zeigte vollständigen Umsatz des Alkohols ins Epoxid (chirale GC (Cyclodextrin β, BetaDex-Supelco) > 99 % ee). GC-Ausbeute 92 % (a/a).
- Beispiele 3–5
- Auf die gleiche Weise wie oben beschrieben konnten folgende Oxirane erzeugt werden:
Claims (13)
- Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch Reduktion von α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen mit (R)- oder (S)-selektiven Alkoholdehydrogenasen in Gegenwart eines Cofaktors und optional eines geeigneten Systems zur Regenerierung des oxidierten Cofaktors, zu den entsprechenden enantiomerenreinen Alkoholen und nachfolgende, durch eine Base induzierte Cyclisierung zu den entsprechenden enantiomerenreinen Epoxiden (GLEICHUNG 1), worin GLEICHUNG 1 LG für F, Cl, Br, I, OSO2Ar, OSO2CH3, OSO2R oder OP(O)OR2 bedeuten kann und R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C20 Alkylrest steht, einen gegebenenfalls beliebig substituierten C3-C10-Cycloalkyl-, Alkenylrest oder einen beliebig substituierten carbo- oder heterocyclischen Arylrest symbolisiert, oder einem Rest aus der Gruppe CO2R, CONR2, COSR, CS2R, C(NH)NR2, CN, CHal3, ArO, ArS, RO, RS, CHO, OH, NHR, NR2, Cl, F, Br, I oder SiR3 entspricht.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Reduktion der α-Abgangsgruppen-substituierten Ketone isolierte (zellfreie) ADH-Enzyme verwendet werden.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass (R)- oder (S)-Alkoholdehydrogenasen mit einer Enzymaktivität von 0,2 bis 200 kU pro Mol Substrat verwendet werden.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die enzymatische Reduktion in Gegenwart eines Cofaktors wie beispielsweise NADPH2, NADH2, NAD oder NADP durchgeführt wird.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der oxidierte Cofaktor durch geeignete Systeme reduziert und damit recycelt wird.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass LG für F, Cl, Br, I, OSO2Ar, OSO2CH3, OSO2R oder OP(O)OR2 steht.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion und die nachfolgende Cyclisierung bei –100 bis +120°C durchgeführt wird.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die ee-Werte der intermediär erzeugten Alkohole sowie der Epoxide >95 % ee liegen.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass für die Cyclisierung eine Base verwendet wird.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionslösung vor Zugabe des ADH-Enzyms auf die Reaktionstemperatur temperiert wird.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Enzym in Bezug auf die Ausgangsverbindung katalytisch bis überstöchiometrisch eingesetzt wird.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Isolierung der Produkte bevorzugt entweder destillativ oder durch Kristallisation vorgenommen wird.
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102005028312A DE102005028312B4 (de) | 2005-06-18 | 2005-06-18 | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch ADH-Reduktion von α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen und Cyclisierung |
PCT/EP2006/005437 WO2006136289A1 (de) | 2005-06-18 | 2006-06-07 | Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen epoxiden durch adh-reduktion von alpha-abgangsgruppen-substituierten ketonen und cyclisierung |
CA002612407A CA2612407A1 (en) | 2005-06-18 | 2006-06-07 | Method for producing single enantiomer epoxides by the adh reduction of alpha-leaving group-substituted ketones and cyclisation |
EP06754193A EP1899313A1 (de) | 2005-06-18 | 2006-06-07 | Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen epoxiden durch adh-reduktion von alpha-abgangsgruppen-substituierten ketonen und cyclisierung |
CNA2006800183415A CN101184742A (zh) | 2005-06-18 | 2006-06-07 | 通过经α-离去基取代的酮的ADH还原和环化来制备纯对映体环氧化物的方法 |
US11/917,777 US20080206826A1 (en) | 2005-06-18 | 2006-06-07 | Method for Producing Single Enantiomer Epoxides by the Adh Reduction of a-Leaving Group-Substituted Ketones and Cyclization |
JP2008516180A JP2008543293A (ja) | 2005-06-18 | 2006-06-07 | α−脱離基で置換されたケトンのADH還元および環化による単一の鏡像異性体エポキシドの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102005028312A DE102005028312B4 (de) | 2005-06-18 | 2005-06-18 | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch ADH-Reduktion von α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen und Cyclisierung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE102005028312A1 true DE102005028312A1 (de) | 2006-12-28 |
DE102005028312B4 DE102005028312B4 (de) | 2008-05-08 |
Family
ID=36997479
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE102005028312A Expired - Fee Related DE102005028312B4 (de) | 2005-06-18 | 2005-06-18 | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch ADH-Reduktion von α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen und Cyclisierung |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080206826A1 (de) |
EP (1) | EP1899313A1 (de) |
JP (1) | JP2008543293A (de) |
CN (1) | CN101184742A (de) |
CA (1) | CA2612407A1 (de) |
DE (1) | DE102005028312B4 (de) |
WO (1) | WO2006136289A1 (de) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102006056526A1 (de) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Archimica Gmbh | Verfahren zur stereoselektiven Synthese von chiralen Epoxiden durch ADH-Reduktion von alpha-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen und Cyclisierung |
CN102482648B (zh) | 2009-06-22 | 2014-12-10 | 科德克希思公司 | 酮还原酶介导的产生α氯代醇的立体选择性途径 |
WO2011100265A2 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Codexis, Inc. | Processes using amino acid dehydrogenases and ketoreductase-based cofactor regenerating system |
DE102012017026A1 (de) | 2012-08-28 | 2014-03-06 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Sensor für NADP(H) und Entwicklung von Alkoholdehydrogenasen |
CN113831218B (zh) * | 2020-06-23 | 2023-11-28 | 利尔化学股份有限公司 | 一种制备4-氟苯基环氧乙烷的方法 |
CN114317620B (zh) * | 2020-09-29 | 2024-02-02 | 上海医药工业研究院 | 一种(r)-2-(2-氯苯基)环氧乙烷的生物制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USH1893H (en) * | 1996-07-23 | 2000-10-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic reduction method for the preparation of halohydrins |
DE10105866A1 (de) * | 2001-02-09 | 2002-08-29 | Forschungszentrum Juelich Gmbh | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven, propargylischen, terminalen Epoxiden |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060177913A1 (en) * | 2005-02-08 | 2006-08-10 | Consortium Fur Elektrochemische Industrie Gmbh | Process for enantioselective enzymatic reduction of keto compounds |
-
2005
- 2005-06-18 DE DE102005028312A patent/DE102005028312B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-06-07 EP EP06754193A patent/EP1899313A1/de not_active Withdrawn
- 2006-06-07 JP JP2008516180A patent/JP2008543293A/ja not_active Withdrawn
- 2006-06-07 CN CNA2006800183415A patent/CN101184742A/zh active Pending
- 2006-06-07 WO PCT/EP2006/005437 patent/WO2006136289A1/de active Application Filing
- 2006-06-07 CA CA002612407A patent/CA2612407A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-07 US US11/917,777 patent/US20080206826A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USH1893H (en) * | 1996-07-23 | 2000-10-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic reduction method for the preparation of halohydrins |
DE10105866A1 (de) * | 2001-02-09 | 2002-08-29 | Forschungszentrum Juelich Gmbh | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven, propargylischen, terminalen Epoxiden |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J.Org.Chem. 53, S. 1642-1646 (1988) * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20080206826A1 (en) | 2008-08-28 |
CA2612407A1 (en) | 2006-12-28 |
WO2006136289A1 (de) | 2006-12-28 |
EP1899313A1 (de) | 2008-03-19 |
DE102005028312B4 (de) | 2008-05-08 |
CN101184742A (zh) | 2008-05-21 |
JP2008543293A (ja) | 2008-12-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE102006056526A1 (de) | Verfahren zur stereoselektiven Synthese von chiralen Epoxiden durch ADH-Reduktion von alpha-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen und Cyclisierung | |
DE102005028312B4 (de) | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch ADH-Reduktion von α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen und Cyclisierung | |
EP2225219B1 (de) | Verfahren zur herstellung von cis-rosenoxid | |
DE60122505T3 (de) | Enzymatische umsetzung von epoxiden | |
DE102004007029A1 (de) | Verfahren zur enantioselektiven Reduktion von Ketoverbindungen durch Enzyme | |
EP2089530B1 (de) | Verfahren zur herstellung von (4s)-3,4-dihydroxy-2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-enon und derivaten davon unter verwendung der azoarcus phenylethanol dehydrogenase | |
Cabon et al. | The microbial reduction of 2-chloro-3-oxoesters | |
AT501928B1 (de) | Verfahren zur herstellung von chiralen alkoholen | |
EP1797191A2 (de) | Verfahren zur herstellung eines optisch aktiven 2-methylalkan-1-ols aus dem entsprechenden 2-methylalk-2-en-1-al, umfassend eine carbonylselektive reduktion, eine enantioselektive hydrierung und eine lipase-katalysierte, stereoselektive acylierung zwecks anreicherung des gewünschten enatiomers | |
EP1175382B1 (de) | Verfahren zur dihydroxylierung von olefinen mittels übergangsmetall-katalysatoren | |
Molinari et al. | Microbial biotransformations in water/organic solvent system. Enantioselective reduction of aromatic β-and γ-nitroketones | |
EP1969133B1 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktivem (1s)-3-chlor-1-(2-thienyl)-propan-1-ol | |
EP1163206B1 (de) | Verfahren zur hydrolyse von optisch aktiven amiden | |
WO2006021420A2 (de) | Verfahren zur herstellung von diarylcycloalkylderivaten | |
DE3878264T2 (de) | Monoacetylierung von diolen mit einem biokatalysator aus corynebakteriumoxidans. | |
DE102013211075B9 (de) | Biotechnologisches Verfahren zur Herstellung von substituierten oder unsubstituierten Phenylessigsäuren und Ketonen mit Enzymen des mikrobiellen Styrolabbaus | |
EP1175379B1 (de) | Verfahren zur asymmetrischen dihydroxylierung von olefinen mittels osmium-katalysatoren | |
WO2003035885A1 (de) | Verfahren zur herstellung von (r)- und (s)-8-chlor-6-hydroxy-octansäurealkylestern durch enzymatische reduktion | |
DE10105866A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven, propargylischen, terminalen Epoxiden | |
WO2022253890A1 (de) | Verfahren zur herstellung von anilin oder eines anilinfolgeproduktes | |
Wells | Biocatalysis for Medicinal Chemistry | |
DE102005038606A1 (de) | Verfahren zur enzymatischen Herstellung von chiralen 1-acylierten 1,2-Diolen | |
DE102005007499A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von enantiomer angereicherten alpha-Hydroxyketonen | |
Bülbül et al. | Green synthesis of (S)-1-(furan-2-yl) propan-1-ol from asymmetric bioreduction of 1-(furan-2-yl) propan-1-one | |
CN104313075A (zh) | 一种光活性溴吡啶乙醇的细胞生产方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
R082 | Change of representative |
Representative=s name: PLATE SCHWEITZER ZOUNEK PATENTANWAELTE, DE |
|
R081 | Change of applicant/patentee |
Owner name: EUTICALS GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER: ARCHIMICA GMBH, 65929 FRANKFURT, DE Effective date: 20120608 |
|
R082 | Change of representative |
Representative=s name: PLATE SCHWEITZER ZOUNEK PATENTANWAELTE, DE Effective date: 20120608 |
|
R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20130101 |