DE102005028312B4 - Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch ADH-Reduktion von α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen und Cyclisierung - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch ADH-Reduktion von α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen und Cyclisierung Download PDFInfo
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Classifications
-
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Abstract
Verfahren
zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch Reduktion
von α-Abgangsgruppen-substituierten
Ketonen mit isolierten (zellfreien) (R)- oder (S)-selektiven Alkoholdehydrogenasen
in Gegenwart eines Cofaktors zu den entsprechenden enantiomerenreinen
Alkoholen und nachfolgende, durch eine Base induzierte Cyclisierung
der erzeugten Alkohole zu den entsprechenden enantiomerenreinen
Epoxiden (GLEICHUNG 1), worin 
GLEICHUNG
1 LG für
F, Cl, Br, I, OSO2Ar oder OSO2CH3 bedeuten kann und
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C20 Alkylrest steht, einen gegebenenfalls beliebig substituierten C3-C10-Cycloalkyl-, Alkenylrest oder einen beliebig substituierten carbo- oder heterocyclischen Arylrest symbolisiert, oder einem Rest aus der Gruppe CN, CHal3, ArO, ArS, CHO, OH, Cl, F, Br oder I entspricht.
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C20 Alkylrest steht, einen gegebenenfalls beliebig substituierten C3-C10-Cycloalkyl-, Alkenylrest oder einen beliebig substituierten carbo- oder heterocyclischen Arylrest symbolisiert, oder einem Rest aus der Gruppe CN, CHal3, ArO, ArS, CHO, OH, Cl, F, Br oder I entspricht.
Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch (R)- oder (S)-Alkoholdehydrogenase-Reduktion von α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen zu den entsprechenden enantiomerenreinen Alkoholen und nachfolgende durch eine Base induzierte Cyclisierung zu den entsprechenden enantiomerenreinen Epoxiden (GLEICHUNG 1).GLEICHUNG 1
- Der Anteil enantiomerenreiner Verbindungen am Gesamtmarkt für Pharma-Feinchemikalien und -vorprodukte lag in 2004 bereits bei über 40% und wächst mit hoher Dynamik. Insbesondere enzymatische Anwendungen fallen dabei durch die höchsten Wachstumsraten in der gesamten organischen Synthese auf, je nach Studie werden bis zu 35% jährlichem Wachstum bis zum Jahr 2010 vorhergesagt. Fast täglich erscheinen neue interessante Beschreibungen zur Herstellung von enantiomerenreinen Zwischenprodukten verschiedenster Substanzklassen.
- Umso erstaunlicher ist es, dass es nur wenige allgemein anwendbare Methoden zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden gibt, vor allem da diese gespannten Dreiringether äußerst vielseitig in der organischen Synthese einsetzbar sind. Am häufigsten angewandt wird die Zerstörung des nicht gewünschten Enantiomeren durch Übergangsmetall-Katalyse oder durch enzymatische Katalyse und anschließende Isolierung des gewünschten Enantiomeren in reiner Form. Der große Nachteil dieser Methode ist der Verlust von mindestens 50% der Substratmenge durch die notwendige Zerstörung des falschen Enantiomeren. Verbunden mit weiteren Prozessproblemen resultieren oft nur Ausbeuten von 40% und schlechter.
- Katalytisch-enantioselektive chemische Standardverfahren für die enantioselektive Reduktion von Ketonen sind die asymmetrische Hydrierung mit homogenen Edelmetallkatalysatoren, die Reduktion durch Organoborane [H. C. Brown, G. G. Pai, J. Org. Chem. 1983, 48, 1784;], die aus Borhydriden und chiralen Diolen oder Aminoalkoholen [K. Soai, T. Yamanoi, H. Hikima, J. Organomet. Chem. 1985, 290; H. C. Brown, B. T. Cho, W. S. Park, J. Org. Chem. 1987, 52, 4020] hergestellt werden, die Reduktion durch Reagenzien, hergestellt aus Boran und Aminoalkoholen [S. Itsuno, M. Nakano, K. Miyazaki, H. Masuda, K. Ito, H. Akira, S. Nakahama, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1985, 2039; S. Itsuno, M. Nakano, K. Ito, A. Hirao, M. Owa, N. Kanda, S. Nakahama, ibid. 1985, 2615; A. K. Mandal, T. G. Kasar, S. W. Mahajan, D. G. Jawalkar, Synth. Commun. 1987, 17, 563], oder durch Oxazaborolidine [E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551; E. J. Corey, S. Shibata, R. K. Bakshi, J. Org. Chem. 1988, 53, 2861]. Die großen Nachteile dieser Methoden sind die Verwendung von teuren chiralen Auxiliaren, die oftmals durch aufwendige Synthese dargestellt werden müssen, der Einsatz von Hydriden, die explosionsfähige Gase abspalten können, und der Einsatz von Schwermetallen, die das erhaltene Produkt oftmals kontaminieren und schwierig abtrennbar sind.
- Die katalytisch-enantioselektiven biochemischen Standardverfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden nutzen fermentativ Bäckerhefe (Saccharomyces cerevisiae) [M. de Carvalho, M. T. Okamoto, P. J. S. Moran, J. A. R. Rodrigues, Tetrahedron 1991, 47, 2073] oder andere Mikroorganismen [
EP 0 198 440 B1 ,] im sogenannten „Whole-cell-Verfahren", Cryptococcus macerans [M. Imuta, K. I. Kawai, H. Ziffer, J. Org. Chem. 1980, 45, 3352], oder eine Kombination aus NADH2 und Pferdeleber-ADH [D. D. Tanner, A. R. Stein, J. Org. Chem. 1988, 53, 1642.]. Insbesondere die potentielle Kontamination der Produkte mit tierischen Krankheitserregern, wie z. B. im letzteren Fall, verbietet oft schon die Anwendung solcher Methoden in der Herstellung von Vorprodukten für die pharmazeutische Industrie. - Ein weiterer großer Nachteil insbesondere von whole cell-Verfahren ist die aufwendige Aufarbeitung von Fermentationslösungen zur Isolierung der gewünschten Produkte. Insbesondere aber wird in der Literatur das Problem diskutiert, dass Zellen meist mehr als eine Ketoreductase enthalten, die zusätzlich oft verschiedene Enantioselektiväten aufweisen, so dass insgesamt schlechte ee-Werte erhalten werden.
- In dem Verfahren gemäß U.S. Statutory Invention Registration No. H 1893, werden α-Halogen-ketone enzymatisch reduziert. Die enzymatische Reduktion erfolgt mit Hilfe ganzer Zellen, z.B. von Escherichia coli, oder Zellsuspensionen. Dabei wird die Ketogruppe stereoselektiv zu einer sekundären Hydroxygruppe reduziert. Als Ausgangsmaterialien werden insbesondere α-Halogen-Ketone mit Carbaminsäureester-Gruppen verwendet, die bereits ein Chiralitätszentrum aufweisen. Aus diesen werden durch enzymatische Reduktion Verbindung mit zwei nebeneinander liegenden Chiralitätszentren erhalten.
- In
DE 101 05 866 A1 , ist ein Verfahren zur Herstellung von chiralen, propargylischen, terminalen Epoxiden offenbart. Diese werden aus α-Halogen-substituierten propargylischen Ketonen hergestellt, die zunächst enzymatisch unter der Einwirkung einer Alkohol-Dehydrogenase zu chiralen, α-Halogen-substituierten propargylischen Alkoholen umgesetzt werden. Anschließend werden die α-Halogen-substituieren propargylischen Alkohole mit einer Base behandelt. - In J. Org. Chem. 53 [1988] 1642-1646, werden Untersuchungen über den Mechanismus der enzymatischen Reduktion von α-Halogen-ketonen mit Alkohol-Dehydrogenase in Gegenwart von NADH als Cofaktor beschrieben.
- Es wäre daher sehr wünschenswert, ein enzymatisches Verfahren zu haben, das ausgehend von leicht zugänglichen α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen zu den entsprechenden enantiomerenreinen Alkoholen und nachfolgende durch eine Base induzierte Cyclisierung die entsprechenden enantiomerenreinen Epoxiden in einer theoretischen Ausbeute von 100% liefert. Zusätzlich sollte die entsprechende Methodik beide Enantiomere prinzipiell zugänglich machen. Aufgrund der bekannten und bereits diskutierten Probleme beim Einsatz ganzer Zellen sollten zudem isolierte Alkoholdehydrogenasen Einsatz finden, die erst jüngst ausreichend zugänglich geworden sind.
- Das vorliegende Verfahren löst alle diese Probleme und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch Reduktion von α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen mit einem (R)- oder (S)-Alkoholdehydrogenase(ADH)-Enzym in Gegenwart eines Cofaktors und optional eines geeigneten Systems zur Regenerierung des oxidierten Cofaktors zu den entsprechenden enantiomerenreinen Alkoholen und nachfolgende, durch eine Base induzierte Cyclisierung zu den entsprechenden enantiomerenreinen Epoxiden (GLEICHUNG 1), worinGLEICHUNG 1 R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C20 Alkylrest steht, einen gegebenenfalls beliebig substituierten C3-C10-Cycloalkyl-, Alkenylrest oder einen beliebig substituierten carbo- oder heterocyclischen Arylrest symbolisiert, oder einem Rest aus der Gruppe CN, CHal3, ArO, ArS, CHO, OH, NH2, Cl, F, Br oder I entspricht, und LG = F, Cl, Br, I, OSO2Ar oder OSO2CH3 bedeuten kann.
- Geeignete ADH-Enzyme sind (R)- oder (S)-Alkoholdehydrogenasen. Bevorzugt werden isolierte (zellfreie) ADH-Enzyme verwendet mit einer Enzymaktivität von 0,2 bis 200 kU pro Mol Substrat, besonders bevorzugt 0,5 bis 100 kU Enzymaktivität pro Mol Substrat, am meisten bevorzugt 1 bis 50 kU Enzymaktivität pro Mol Substrat. Vorzugsweise wird das Enzym in Bezug auf die Ausgangsverbindung katalytisch bis überstöchiometrisch eingesetzt.
- Geeignete Cofaktoren sind NADPH2, NADH2, NAD oder NADP, wobei besonders bevorzugt NAD oder NADP verwendet werden. Bevorzugt ist eine Beladung mit 0,1 bis 10 g Cofaktor pro 10 Mol Substrat, besonders bevorzugt 0,5 bis 1,5 g Cofaktor pro 10 Mol Substrat. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren so ausgeführt, dass in Gegenwart eines geeigneten Systems zur Regenerierung des oxidierenden Cofaktors gearbeitet und dieser während des Verfahrens kontinuierlich recycled wird. Zur Reaktivierung der oxidierten Cofaktoren kommen typischerweise enzymatische oder andere dem Fachmann bekannte Methoden zum Einsatz.
- So wird beispielsweise durch Kopplung der Reduktion mit der Oxidation von Isopropanol zu Aceton mit ADH der Cofaktor kontinuierlich recycled und kann so in mehreren Oxidations/Reduktionscyclen eingesetzt werden.
- Eine andere gebräuchliche Methode ist der Einsatz eines zweiten Enzymsystems im Reaktor. Zwei eingehend beschriebene Methoden sind beispielsweise der Einsatz von Formiatdehydrogenase zur Oxidation von Ameisensäure zu Kohlendioxid, oder der Einsatz von Glukose Dehydrogenase zur Oxidation von Glukose, um nur einige zu nennen.
- In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für die ADH-Reduktion sind dabei solche, die keine Nebenreaktionen ergeben, dies sind organische Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, lineare und verzweigte Alkohole, Ligroin, Butan, Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Diethylacetamid, Diethylether, Diisopropylether, tert-Butyl-Methylether, THF, Dioxan, Acetonitril oder Gemische aus diesen. Bevorzugt werden lineare oder verzweigte Alkohole oder lineare, verzweigte oder cyclische Ether, wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Diisopropylether, tert-Butyl-Methylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, oder Gemische aus diesen, ganz besonders bevorzugt werden Ethanol, Isopropanol, lineare und verzweigte Alkohole, Diethylether, Diisopropylether, tert-Butyl-Methylether, THF, Dioxan, oder Gemische aus diesen, eingesetzt.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann das Verfahren auch ohne Zusatz von Lösungsmittel durchgeführt werden.
- In einigen Fällen empfiehlt es sich der Reaktionslösung einen Puffer hinzu zusetzen, um den pH zu stabilisieren und sicher zu gehen, dass das Enzym in dem für es optimalen pH-Bereich reagieren kann. Der optimale pH-Bereich ist von Enzym zu Enzym unterschiedlich und liegt üblicherweise im Bereich von pH 3 bis 11. Geeignete Puffersysteme sind dem Fachmann bekannt, so dass an dieser Stelle nicht weiter darauf eingegangen werden muss.
- Die Reduktion zu den Alkoholen (IIa) oder (IIb) kann dabei im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von -100 bis +120°C durchgeführt werden, bevorzugt sind Temperaturen im Bereich von -30 bis +50°C, besonders bevorzugt Temperaturen im Bereich von 0 bis +40°C, wobei tiefere Temperaturen im allgemeinen mit höheren Selektivitäten korreliert sind. Die Reaktionsdauer ist abhängig von der angewandten Temperatur und beträgt im allgemeinen 1 bis 72 Stunden, insbesondere 4 bis 45 Stunden.
- Die ee-Werte der intermediär erzeugten Alkohole liegen dabei bei deutlich > 95% ee, in den meisten Fällen bei > 99% bei gleichzeitig sehr hoher Toleranz gegenüber funktioneller Gruppen im Substrat.
- Die Cyclisierung der Alkohole (IIa) oder (IIb) zu den Epoxiden kann dabei im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von -100 bis +120°C durchgeführt werden, bevorzugt sind Temperaturen im Bereich von -30 bis +50°C, besonders bevorzugt Temperaturen im Bereich von 0 bis +40°C. Die Reaktionsdauer ist abhängig von der angewandten Temperatur und beträgt im allgemeinen 1 bis 72 Stunden, insbesondere 24 bis 60 Stunden. Ausreichender Umsatz kann hierbei z.B. durch GC- oder HPLC-Reaktionskontrolle sichergestellt werden.
- Bevorzugt wird die Reaktionslösung vor Zugabe des ADH-Enzyms auf die Reaktionstemperatur temperiert.
- Für die Cyclisierung sind prinzipiell alle Basen geeignet. Bevorzugt sind Aminbasen, Carbonate, Hydrogencarbonate, Hydroxyde, Hydride, Alkoholate, Phosphate, Hydrogenphosphate, besonders bevorzugt tertiäre Amine, ganz besonders bevorzugt Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin oder Pyridin. Bevorzugt wird die Base dabei stöchiometrisch oder überstöchiometrisch in Bezug auf die Verbindung (IIa) oder (IIb) eingesetzt.
- Die Isolierung der Produkte wird bevorzugt entweder destillativ oder durch Kristallisation vorgenommen. Im Allgemeinen sind durch die Eigenschaften der Enzyme die ee-Werte deutlich größer 99%, wodurch keine weitere Aufreinigung erforderlich ist.
- Die Substratbreite dieser neuen Technologie ist sehr hoch. Es können α-Abgangsgruppen-substituierte Ketone mit Arylresten unterschiedlichen Substitutionsmusters ebenso gut eingesetzt werden wie aliphatische Halogenmethylketone. Chloracetylketone reagieren hierbei in besonders guten Ausbeuten und hohen ee-Werten.
- Das neue Verfahren liefert damit in sehr hohen Ausbeuten, von > 85%, meist > 90%, und sehr hohen ee-Werten eine breite Palette von enantiomerenreinen Epoxiden, wobei in Abhängigkeit vom eingesetzten Enzym beide Enantiomere erhalten werden können.
- Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung darauf zu beschränken:
- Beispiel 1: (S)-4-Fluorphenyloxiran
- Eine Mischung aus 150 mL Na-Phosphat-Puffer (0,1 M, pH 7,0), 22,2 g 2'-Chlor-4-fluor-acetophenon, 60 mL Isopropanol, 50 mL Diisopropylether, 30 mg NADP-Dinatriumsalz und 2750 U Lactobacillus brevis Alcoholdehydrogenase (Jülich Fine Chemicals) wurde bei 20°C 64 Stunden gerührt. Die Reaktionskontrolle ergab einen Umsatz von 95%. Zu dieser Lösung wurde 20 mL Natriumhydroxid-Lösung (10 M) gegeben und weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionskontrolle zeigte vollständigen Umsatz des Alkohols ins Epoxid. Zu dieser Reaktionsmischung wurden 2 g Celite Hyflo gegeben, filtriert und das Filtrat anschließend mit Methyl-tert.-butylether (MTBE) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert. Es wurden 13.8 g Produkt isoliert (Ausbeute 92%, ee > 99%, chirale GC (Cyclodextrin β, BetaDex-Supelco), Reinheit 99% (GC a/a).
- Beispiel 2: (R)-3-Chlorphenyloxiran
- Eine Mischung aus 1 mL Na-Phosphat-Puffer (0,1 M, pH 7,0), 240 mg Magnesiumsulfat, 46 mg 2'-Chlor-3-chlor-acetophenon, 270 μL Isopropanol, 300 μL Diisopropylether, 0,5 mg NADP-Dinatriumsalz und 20 U Rhodococcus spec. ADH wurde bei 20°C 30 Stunden gerührt. Die Reaktionskontrolle ergab einen Umsatz von > 90%.
- Zu dieser Lösung wurde 2 mL Natriumhydroxid-Lösung (10 M) gegeben und weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionskontrolle zeigte vollständigen Umsatz des Alkohols ins Epoxid (chirale GC (Cyclodextrin β, BetaDex-Supelco) > 99% ee). GC-Ausbeute 92 (a/a).
- Beispiele 3-5
- Auf die gleiche Weise wie oben beschrieben konnten folgende Oxirane erzeugt werden:
GC-Ausbeute ee/% (S)-3-Chlor-phenyloxiran 92% > 99 (R)-4-Chlor-phenyloxiran 93% > 99 (R)-2-Chlor-phenyloxiran 88% > 98,5
Claims (10)
- Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden durch Reduktion von α-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen mit isolierten (zellfreien) (R)- oder (S)-selektiven Alkoholdehydrogenasen in Gegenwart eines Cofaktors zu den entsprechenden enantiomerenreinen Alkoholen und nachfolgende, durch eine Base induzierte Cyclisierung der erzeugten Alkohole zu den entsprechenden enantiomerenreinen Epoxiden (GLEICHUNG 1), worinGLEICHUNG 1 LG für F, Cl, Br, I, OSO2Ar oder OSO2CH3 bedeuten kann und R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C20 Alkylrest steht, einen gegebenenfalls beliebig substituierten C3-C10-Cycloalkyl-, Alkenylrest oder einen beliebig substituierten carbo- oder heterocyclischen Arylrest symbolisiert, oder einem Rest aus der Gruppe CN, CHal3, ArO, ArS, CHO, OH, Cl, F, Br oder I entspricht.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der α-Abgangsgruppen-substituierten Ketone in Gegenwart eines Systems zur Regenerierung des oxidierten Cofaktors durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass (R)- oder (S)-Alkoholdehydrogenasen mit einer Enzymaktivität von 0,2 bis 200 kU pro Mol Substrat verwendet werden.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die enzymatische Reduktion in Gegenwart eines Cofaktors wie beispielsweise NADPH2, NADH2, NAD oder NADP durchgeführt wird.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der oxidierte Cofaktor reduziert und damit recycelt wird.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion und die nachfolgende Cyclisierung bei +120 bis 0°C durchgeführt wird.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die ee-Werte der intermediär erzeugten Alkohole sowie der Epoxide > 95% ee liegen.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionslösung vor Zugabe des ADH-Enzyms auf die Reaktionstemperatur temperiert wird.
- Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Isolierung der Produkte entweder destillativ oder durch Kristallisation vorgenommen wird.
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