JP2008542405A - ポリイノシン酸‐ポリシチジル酸に基づくアジュバント - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的に、アジュバント組成物、および、免疫反応を増強するときに当該アジュバント組成物を使用する方法に関し、より具体的には、化合物、ワクチン、および、抗原の免疫原性を増強するための方法に関し、さらに具体的には、ポリヌクレオチドのアジュバント組成物、ポリヌクレオチドのアジュバント組成物を含有しているワクチン、および、宿主において免疫反応を増強するための、上記ポリヌクレオチドのアジュバント組成物およびワクチンを用いる方法に関する。
‐1.関連技術の説明‐
免疫システムは、特異的免疫および非特異的免疫の両方を表すことがある。一般的に、Bリンパ球およびTリンパ球は、所定の抗原に対して、それらの細胞表面上に特異的な受容体を提示し、これにより特異的な免疫を生産する。免疫システムは、(1)体液性免疫および(2)細胞性免疫(CMI)の2つの様式によって、異なる抗原に反応することがある。上記体液性免疫は、B細胞の刺激および抗体(免疫グロブリン)の生産、抗原提示細胞(APC)、および、ヘルパーT細胞(Th1およびTh2)を含んでいる。上記細胞性免疫は、一般的に細胞傷害性Tリンパ球(CTL)などのT細胞と関係している。しかし、他の細胞(Th1細胞および/またはTh2細胞、ならびに、APC)もCTL反応の発生に関係している。
以下の参考文献が注目に値する:
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・米国特許第4,235,771号明細書;
・米国特許第4,323,559号明細書;
・米国特許第4,327,085号明細書;
・米国特許第4,185,089号明細書;
・米国特許第4,082,736号明細書;
・米国特許第4,369,178号明細書;
・米国特許第4,314,998号明細書;
・米国特許第4,082,735号明細書;
・米国特許第4,186,194号明細書;
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本発明は、ポリヌクレオチドのアジュバント組成物、および、免疫反応を誘発しているときに使用する方法を提供する。また、本発明は、抗原とポリヌクレオチドのアジュバント組成物とを(例えばワクチンの中などに)含有している免疫原性組成物も提供する。本発明のアジュバント組成物は、増強された免疫反応を誘発するための、効果的で且つ安全なアジュバントの必要性に応えるための特定の物理的性質(例えば、分子量、濃度、およびpH)を有している。また、本発明は、特に、抗原性化合物に対する免疫反応が誘発されているときに、そのようなアジュバント組成物を使用する方法を意図する。
図1は、Av‐PICKCaおよびPIKAの試料に関する相対分子量を示す図である。
以下に記載されている本発明の特定の実施の形態および本明細書に本明細書に含まれている実施例の詳細な説明を参照することによって、本発明がより簡単に理解されることがある。
本発明の詳細を説明する前に、本明細書に用いられているいくつかの用語の定義を説明することで、本発明の理解に役立つことがあると考えられる。
1.用語「PICKCa」は、特定の物理的性質および免疫的性質に関係のない、ポリI:C、カナマイシン、およびカルシウムの組成物のことを一般的にいう;
2.「Av‐PICKCa」は、抗ウィルス薬として商業上用いられるPICKCaの形態のことをいう;
3.「PIKA」は、ポリI:C、抗生物質(例えばカナマイシン)、および陽イオン(例えばカルシウム)を含有している本発明の組成物のことをいう。PIKAの特徴は、物理的性質(例えば本明細書に記載されている分子量および分子サイズなど)であり、その結果、投与に応じてPIKAが、例えばPICKCaと比較して減少した副作用(例えば減少した毒性)、および、例えばAv‐PICKCaと比較してより大きな効能(増強した免疫反応を刺激する)を有するアジュバントの性質を示す。
本発明は、ヒト、動物、または細胞培養物において体液性免疫および/または細胞性免疫であってもよい、免疫反応の増強に役立つ、化合物および方法に関するものである。一般的に、本発明の組成物は、アジュバントを含有している免疫原性組成物を含んでいる。このアジュバントの存在により、免疫反応が増強されるか、または、改良される。したがって、アジュバントが存在しているために、体液性免疫反応および/または細胞性免疫反応が、より有効になる。さらに、アジュバントによって、産生される免疫グロブリンおよびサイトカインのサブクラス(アイソタイプ)が影響を受けることにより、免疫反応の質が変化することがある。
(実施例1)PIKAおよびAv‐PICKCaの分子量の決定方法
本実施例では、Av‐PICKCaと比較したPIKAアジュバントのための分子量の決定方法について説明する。
本実施例は、最大分子量が230,000のAv‐PICKCaの効能と、最大分子量528,000ダルトンまでのPIKAの各試料との間の相違点を示す。
本実施例は、最大分子量が230,000のAv‐PICKCaの各試料と、最大分子量1,200,000ダルトンまでのPIKAの各試料との間でインターフェロンの産生を誘発する能力の違いを示す。
本実施例は、ワクチンと組み合わせられたPICKCaアジュバント、人用に投与されたときの、許容できないレベルの副作用を生じることを示す。
本実施例は、PICKCaアジュバントの濃度の増加が、PICKCaでの構成での分子量の増加を招来することを示した。
本実施例は、PICKCaアジュバントの増加させた分子量と、PICKCaおよびハムスター腎細胞不活性化未精製狂犬病抗原を含有している組成物の結果として得られた分子量との間の相関を示す。
本実施例は、PIKAアジュバントの安全特性が、PIKAが最大分子量の限定のときに発揮されることを示す。
本実施例での実験の目的は、PIKAアジュバントの安全性を評価することである。
2002年において、5人の各志願者が、PIKA(分子量が66,000ダルトンから660,000ダルトンまでのもの)と、ハムスター腎細胞不活性化精製狂犬病抗原(HKC‐IPRA)との組成物により免疫付与が試みられた。各志願者には、初日、3日目、7日目、14日目、および30日目に、上記ワクチン組成物が投与された。
ポスト暴露試験は、ワクチンが、感染したホスト体から病原を完全に除去する能力を最も厳密に証明する方法である。そのような証明は、上記ワクチンによって誘発される免疫付与細胞の応答の指標である。
インターフェロン‐ガンマの産生は、細胞に付与された免疫活性の指標である。
・本発明のPIKAアジュバントを含有している狂犬病ワクチンは、細胞に免疫付与する応答を引き出すことが暗に示されたことによって、インターフェロン‐ガンマ産生を誘発する能力を有している。
・インターフェロン‐ガンマ産生の応答は、特有のものである。例えば、上記応答は、非特有な反応とは逆に、上記狂犬病抗原に対し方向づけられていた。もし、上記インターフェロン‐ガンマ産生の応答が、非特有なものであれば、抗原刺激体の濃度の増加に伴い、上記ワクチンが接種された各患者の血の、インターフェロン‐ガンマ産生のレベルにおいて変化しないはずである。
本実施例の実験の目的は、インターフェロン‐ガンマおよびインターロイキン12(IL‐12)の産生を引き出す、PIKAの能力を示すことである。
本実施例の実験の目的は、不活性化精製ベロ細胞狂犬病ワクチン(PVRV)と組み合わされたPIKAの効果を評価することである。
本実施例の実験は、特有の免疫反応における、実質的に増強されたレベルを引き起こす(トリガーする)ための、PIKA(分子量が66,000ダルトンから660,000ダルトンまでの範囲内もの)と共に上記組成物内に存在するハムスター腎細胞不活性化精製狂犬病抗原(HKC‐IPRA)の最小量のための必要条件を示す。
本実施例の実験は、ハムスター腎細胞不活性化精製狂犬病抗原(HKC‐IPRA)と、PIKA(分子量が66,000ダルトンから660,000ダルトンまでの範囲内もの)との最適な混合比を示す。
本実施例は、PIKAが凍結乾燥の形態にて安定なものであることを示す。
Claims (26)
- ポリリボイノシン酸‐ポリリボシチジル酸(PIC)、抗生物質、および、陽イオンを含有しているポリヌクレオチドのアジュバント組成物であって、上記アジュバント組成物が、分子量に関して不均質なポリヌクレオチドのアジュバント組成物の分子を含んでおり、上記分子量の範囲が、約66,000から1,200,000ダルトンまでの範囲であるか、または、分子サイズの範囲が約6.4から24.0スベドベリまでである、アジュバント組成物。
- 上記ポリヌクレオチドのアジュバント組成物が、約300,000から1,200,000ダルトンまでの範囲の分子量を有しているか、または、約12.8から24.0スベドベリまでの範囲の分子サイズを有している、請求項1に記載のアジュバント組成物。
- 上記ポリヌクレオチドのアジュバント組成物が、約66,000から660,000ダルトンまでの範囲の分子量を有しているか、または、約6.4から18.3スベドベリまでの範囲の分子サイズを有している、請求項1に記載のアジュバント組成物。
- 上記ポリヌクレオチドのアジュバント組成物が、約300,000から660,000ダルトンまでの範囲の分子量を有しているか、または、約12.8から18.3スベドベリまでの範囲の分子サイズを有している、請求項1に記載のアジュバント組成物。
- ポリリボイノシン酸‐ポリリボシチジル酸(PIC)、抗生物質、および、陽イオンを含有しているポリヌクレオチドのアジュバント組成物であって、上記ポリヌクレオチドのアジュバント組成物が、150,000ダルトン以上の平均分子量を有しているか、または、9.3スベドベリ以上の平均分子サイズを有している、アジュバント組成物。
- 上記ポリヌクレオチドのアジュバント組成物が、250,000ダルトン以上の平均分子量を有しているか、または、11.8スベドベリ以上の平均分子サイズを有している、請求項5に記載のアジュバント組成物。
- 上記ポリヌクレオチドのアジュバント組成物が、350,000ダルトン以上の平均分子量を有しているか、または、15.3スベドベリ以上の平均分子サイズを有している、請求項5に記載のアジュバント組成物。
- 上記抗生物質が、カナマイシン、ネオマイシン、アントラサイクリン、硫酸ブチロシン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシン、アミカシン、ジベカシン、ネブラマイシン、メトルザマイド、ピューロマイシン、ストレプトマイシン、または、ストレプトゾトシンである、請求項1〜7の何れか1項に記載のアジュバント組成物。
- 上記陽イオンが、カルシウム、カドミウム、リチウム、マグネシウム、セリウム、セシウム、クロム、コバルト、重水素、ガリウム、ヨウ素、鉄、または、亜鉛であり、当該陽イオンが、無機塩または有機複合体の形態である、請求項1〜8の何れか1項に記載のアジュバント組成物。
- 上記陽イオンの源が、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、フッ化カルシウム、水酸化カルシウム、リン酸カルシウム、または、硫酸カルシウムである、請求項1〜9に記載のアジュバント組成物。
- 上記抗生物質が硫酸カナマイシンであり、上記陽イオンが塩化カルシウムによって提供される、請求項1〜7に記載のアジュバント組成物。
- 請求項1〜11の何れか1項に記載のアジュバント組成物と、抗原性化合物とを含有している、キット。
- 請求項1〜12の何れか1項に記載のポリヌクレオチドのアジュバント組成物と、抗原とを含有している、免疫原性組成物。
- 上記抗原の源が、ヒト、ヒトではない動物、植物、細菌、真菌、ウィルス、寄生虫、または、腫瘍である、請求項13に記載の免疫原性組成物。
- 上記抗原が、狂犬病抗原である、請求項14に記載の免疫原性組成物。
- 上記抗原が、不活性化精製狂犬病抗原である、請求項15に記載の免疫原性組成物。
- 上記ハムスター腎細胞不活性化精製狂犬病抗原の含有量が、1国際単位よりも多い量である、請求項16に記載の免疫原性組成物。
- 上記ポリヌクレオチドのアジュバント組成物とハムスター腎細胞不活性化精製狂犬病抗原との存在比が、3よりも大きい:1である、請求項16に記載の免疫原性組成物。
- 上記免疫原性組成物が、増強され、組み合わされた特異的な体液性免疫反応および/または細胞性免疫反応を誘発することができるアジュバントを含有している、請求項1〜18の何れか1項に記載の免疫原性組成物。
- 上記免疫原性組成物または上記免疫原性組成物に含有されている上記アジュバント組成物が、固体もしくは液体の状態であるか、または、溶液もしくは懸濁液である、請求項1〜19の何れか1項に記載のアジュバント組成物または免疫原性組成物。
- 上記アジュバント組成物および/または免疫原性組成物が、凍結乾燥されている、請求項1〜20の何れか1項に記載のアジュバント組成物または免疫原性組成物。
- 請求項1〜21の何れか1項に記載の組成物を、宿主に投与する工程を含有している、抗原性化合物に対する免疫反応を増強するための方法。
- 上記免疫原性組成物が、非経口的注射、筋肉注射、腹腔内注射、静脈注射、皮下注射、吸入、経直腸的送達、経膣的送達、経鼻的送達、経口的送達、経目的送達、局所的送達、経皮的送達、または、皮内的送達を含んでいる群から選ばれる1つの方法によって投与されることができる、請求項22に記載の方法。
- 宿主の免疫原性反応を増強するための薬物を調製するための、請求項1〜23の何れか1項に記載のポリヌクレオチドのアジュバント組成物の使用。
- 上記宿主が、ヒトである、請求項1〜24の何れか1項に記載の方法。
- 上記宿主が、動物である、請求項1〜25の何れか1項に記載の方法。
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