JP2008541864A - 芳香族ポリイミドコーティングを有する医療器具 - Google Patents

Abstract

以下の構造の芳香族ポリイミドをその少なくともいくらかの部分で含む医療器具；（I）式中、Rは4価の芳香族基、好ましくは6つの炭素原子の環を少なくとも一つ含むものであり、前記環はベンゼノイド不飽和により特徴付けられ、4つのカルボニル基は環中の別々の炭素原子に直接結合し、各カルボニル基のペアは、R基の環中の隣接した炭素原子に結合する（式中R'は（ａ）及び（ｂ）から成る群より選択される2価のベンゼノイド基である（式中R''は1−3炭素原子を有するアルキレン鎖から成る群より選択される（式中R'''及びR''''は、アルキル及びアリールから成る群より選択される。）））一態様において医療器具は被覆されたリード体である。被覆したガイドワイヤーは、さらなる態様である。利用方法はさらなる態様である。
【化１】

【選択図】図１

Description

発明の詳細な説明

（関係する出願の相互参照）
この出願は、2005年５月２５日に出願した米国出願第11／137，162号の利益を主張する。

（発明の分野）
医療器具は一般的に、短期的（acute）用途か、又は長期的（chronic）用途を有する。本発明は、一般的に、新規な芳香族ポリイミドコーティングをその上に有する、短期又は長期の又はその両方の用途のための医療器具に関する。本発明は、一部、電気的な刺激の形をとる、治療を加えるための移植可能な医療器具リードに関する。特に本発明は、移植可能な医療器具リードにおける、導線コイル絶縁体に関する。

（発明の背景）
長期の移植可能な医療導線は、神経の刺激及び心臓ペーシング及び電気的除細動／除細動を含む、心刺激及び心臓モニターの分野においてよく知られる。心刺激及び心臓モニターの分野において、いわゆる心臓内のリードは、経静脈法の経路を介して位置づけられ、心腔又は相互連結の脈環構造中の所望の位置で、１以上の感覚及び／又は刺激電極を位置づける。この種の手順の間、リードは鎖骨下動脈、頸部、又は橈側皮静脈を介して、上大静脈に入り、最終的には心臓の心室又は関連する脈管系に入る。心臓内のリードの遠位末端での積極的又は消極的な固着メカニズムを配置して、所望の場所でリードの遠位末端を支持しても良い。
絶縁体が、移植されたリードの寿命に渡り、リードの導電体の１以上を電気的に分離するために十分な保全性を維持する間、移植可能なリードは最低限の特性を有することが強く望まれる。

医療のガイドワイヤーは、多くの医療方法で使用される。一般的に押すことができ、回転することができ（回転することができ）及び可変であるガイドワイヤーは、主として他の医療器具、例えば、カテーテルを、患者の脈管構造中に置くことを助けるために使用される。有利に被覆されたガイドワイヤーは、医療の世界の長期的な利益である。

（本発明の概要）
要するに、一の側面において、本発明は医療器具であり、長期の用途であろうと短期の用途であろうと、化学的な安定性、誘電性の利点、その上に芳香族ポリイミドコーティングを有する医療器具である。本発明の芳香族ポリイミドをコーティングしても良い医療器具は、長期に移植される器具、例えば電気的な刺激、リード（PCD、痛みの緩和のための神経刺激器具、医薬品ポンプ、インシュリンポンプ及び蝸牛の刺激器具）、加えて、短期使用される器具、例えばガイドワイヤーを制限されることなく含む。
本明細書で使用する用語“芳香族ポリイミド”は、以下の構造式を有する繰り返し単位により特徴付けられるポリイミドを意味する：

（式中、Rは４価の芳香族基であり、好ましくは6炭素原子の環を少なくとも一つ含み、前記環はベンゼノイドの又は芳香族の不飽和により特徴付けられ、4つのカルボニル基は環中の別々の炭素原子に対して直接結合し、かつ各カルボニル基のペアはR基の環中の隣接した炭素原子に対して結合し；及び式中R'は、以下から成る群より選択された２価のベンゼノイド基である。

（式中、R''は、1-3炭素原子を有するアルキレン鎖から成る群より選択され）

（式中R'''及びR''''は、アルキル及びアリールから成る群より選択される。））

特に好ましい芳香族ポリイミド、とりわけ導電性で長期的に移植されるペーシングリード上にコーティングするために好ましい芳香族ポリイミドは、以下のものである；
Rが

R'が

及びR''が−Ｏ−。

従って、特に好ましい芳香族ポリイミドは、以下の繰り返し単位を有する；

一般的に言って、nは約50から500、好ましくは約60から400、より好ましくは約100から約350の範囲の値を有する。当業者は、いくつかの用途に対して、nの値は特に重要ではなく、化学的な特性は分子量（“n”）よりもむしろ繰り返し単位により決定されることを理解するであろう。

本発明のポリイミドは、本発明の医療器具に対して適用した場合、ポリイミドを非常に有用とするこれら顕著な物理的及び化学的特性を発揮する。本発明の芳香族ポリイミドコーティングは、高いテンシル特性、所望の電気的特性及び熱及び水に対する驚くべき安定性により特徴付けられる。これらは、体液に対して特に抵抗力を有する。

（図面の簡単な説明）
以下の図面は、本発明の具体的な態様の説明であり、従って本発明の範囲を限定しないが、本発明の適切な理解の提供を補助するために表される。図面は、（記載しない限り）一定の縮小比ではなく、以下の詳細な説明における説明と合わせて使用することを意図する。本発明の態様は、本明細書で以後、添付された図面と合わせて説明され、ここで同じ数字は同じ要素を意味する：
図１は、本発明の一態様に従った典型的な移植可能な医療器具の概略図である。
図２は、図１の断面線III-IIに沿って得られた、典型的な器具のリードの断面図である。
図３は、図１の断面線II-IIIに沿って得られた、典型的な器具のリードの断面図である。
図４は、本発明の一態様に従った、マルチフィラーの導電コイルのフィラーを形成する、ぐるぐる巻きにされたワイヤー導電体の断面図である。
図５は、本発明の他の態様に従ったマルチフィラーの導電コイルのフィラーを形成するぐるぐる巻きにされたワイヤー導電体の断面図である。
図６は、本発明のさらに他の態様に従った典型的なケーブルワイヤー導電体の断面図である。
図７は、本発明のコーティングが適用できるガイドワイヤーを部分的な部品で、略形態で示す。
図８は、図７の線8-8に沿って得られる図７のガイドワイヤーの断面図である。

（発明の詳細な説明）
図１は、本発明の一態様に従った典型的な移植可能な医療器具の概略図である。図１に図示するように、本発明の移植可能な医療器具100は、移植可能な医療器具リード102及び移植可能な医療器具ハウジング104、例えば移植可能な電気除細動機／除細動機又はペースメーカ／電気除細動機／除細動機（pacemaker/cardioverter/defibrillator）（PCD）を含む。PCDは、例えば、リード102を介して検知される心臓のデータを処理し、心臓のペーシング、電気除細動及び除細動治療を提供するために、検知した心臓データに応えて電気信号を発生する。リード102の近接端部101に位置するコネクター組み立て部106は、ハウジング104のコネクターブロック120中に差し込み可能であり、リード102とハウジング104の電子回路（図示せず）を電気的に結合する。

リード102は、リード102の近接端部101と遠位末端121の間に延ばされた、延長されたリード体122を含む。外側の絶縁用のさや124は、リード体122を取り囲み、及びポリウレタン、シリコーンゴム、フルオロポリマー又はこれらの組み合わせで作り上げられる。本発明の一態様に従って、ぐるぐる巻きにされたワイヤー導電体は、以下に詳細に説明されるように、リード体122中に置かれる。リード102の遠位末端121は、この態様において、絶縁スリーブ130により分離された中央に近い環電極128及び末端のチップ電極126を含む。中央に近い環電極128及び末端のチップ電極126は、1以上のコイル導電体又はリード102の遠位末端121及び近接端部101の間に延長したフィラーにより、電気治療分野の当業者に公知の方法で、コネクター組み立て部106と連結できる。移植可能な医療器具ハウジング、コネクター組み立て部及びリードの形状の多くの他の組み合わせが、この技術の当業者に思い浮かぶであろう。全てのこのような組み合わせは、本発明の意図の中にある。

図２は、図１の断面線II-IIに沿って得られる典型的な器具のリードの断面図である。図２に示すように、移植可能な医療器具100のリード102は、4つの別々のフィラーを含む4つのフィラーの導電コイル200、又はリード体122の絶縁用のさや124中に伸ばされるぐるぐる巻きにされたワイヤー導電体202A、202B、202C及び202を含む。ぐるぐる巻きにされたワイヤー導電体202A-202Dは、中央に近い環電極128及び末端のチップ電極126と、コネクター組み立て部106を電気的に連結する。本発明が、4つの別々のぐるぐる巻きにされたワイヤー導電体の2つを介して、コネクター組み立て部に対して電気的に連結された2つの電極をそれぞれ有する、4つのフィラーの導電コイルとの関係で全体的に記載されてはいるが、本発明は4つのフィラーの導電コイルにおける用途に限定することを意図しない。むしろ、本発明のリード導電体絶縁体は、所望の電極の数に起因して、導電体コイルのいかなる数の使用を含んだ、導電体のいかなる構造においても使用でき、及び該コネクターに電極を電気的に連結する単一のフィラーの使用も含むであろう。

図３は、図１のIII-III断面線に沿って得られる典型的な機器のリードの断面図である。図２及び３に示すように、個々のフィラー又はぐるぐる巻きにされたワイヤー導電体202A、202B、202C及び202Dのそれぞれは、共通の外側及び内側のコイル直径を有するように、組み合わせられた方法で平行に巻き付けられる。結果として、導電体コイル200は、内部のルーメン（internal lumen）204を形成し、これはスタイレット又はリード102中のガイドワイヤーの通過について、患者の中にリード102を直接的に挿入することを許容する。
代わりに、ルーメン204が絶縁用の繊維、例えば超高分子量ポリエチレン（UHMWPE）、液晶ポリマー（LCP）、ポリエステル等、又は絶縁されたケーブル（すなわち、図６に示すケーブル630）を収容して、付加的な導電回路及び／又は構造部材の導入により、牽引力を用いてリード102の常習的な除去を補助することができる。代わりの態様は、代わりの手段、例えばカテーテルを用いて、最終的な移植箇所に対して、リード102の挿入及び供給を要求するであろう。ルーメン204は、絶縁用のライナー（insulative liner）、例えばフルオロポリマー、ポリイミド、PEEKも含んで、例えばルーメン204を介してスタイル／ガイドワイヤー（図示しない）の挿入から起こるダメージを防いでも良い。

図４は、本発明のいくつかの態様に従った、マルチフィラーの導電コイルを形成する、ぐるぐる巻きにされたワイヤー導電体の断面図である。図４に示すように、個別のぐるぐる巻きにされたワイヤー導電体202A、202B、202C及び202Dの１以上が、絶縁層212により取り囲まれる導電ワイヤー210を含む。本発明の１側面に従って、絶縁層212は、以下により詳細に説明されるように、芳香族ポリイミドで形成される。絶縁層212の厚さは、約2.54μｍ（0.0001インチ）〜約127μｍ（0.0050インチ）の範囲で変動し、絶縁層212の対応する壁厚Ｗを形成する。絶縁層212として芳香族ポリイミドを使用することにより、本発明は、長期の、例えば移植可能な用途（インビボ）に対して、及び短期的な用途、例えばガイドワイヤー、スタイレット等において安定である、向上した電気絶縁材料を提供する。

図５は、本発明の他の態様に従った、マルチフィラーの導電コイルを形成する、ぐるぐる巻きにされたワイヤー導電体の断面図である。本発明の芳香族ポリイミドの絶縁層212は、フィラー上の単独の絶縁体として、又は信頼性を向上するために重複した絶縁体として付加的な外側の層又はスリーブが続く、絶縁体の最初の層として使用できる。例えば、図５に示す本発明のある態様に従って、導電ワイヤー210及び絶縁層212に加えて、個別のぐるぐる巻きにされたワイヤー導電体202A、202B、202C及び202Dの１以上が、公知の絶縁材料、例えばETFEで形成された付加的な外側の絶縁層214を含み、リードの信頼性を高める。本発明に従って、他の厚さの範囲が本発明により意図されるが、絶縁層214は、約12.7μｍ（0.0005インチ）〜63.5μｍ（0.0025インチ）の厚さTを有する。最も外側の絶縁層、すなわち絶縁層214は、絶縁層212よりも、リード102を曲げる間より多くの変位を経験することから、絶縁層214は、絶縁層212よりもより低い柔軟性の係数の材料、例えばETFEで形成されることが望ましい。

本発明の絶縁層212を使用することにより、刺激リードの直径が減少し、及び機械的な柔軟性及び電気絶縁に関してより強固にする。絶縁層212は、導電コイル上で使用される導電ワイヤー、例えばMP35Nに対してコーティングされる芳香族ポリイミドの延性に関連して、極端に長期間の柔軟性寿命の性能を提供する。これら向上した特性は、芳香族ポリイミドの多数の通過用途のユニークな方法に関連し、かつ芳香族ポリイミド自身に対する特性に関連する。得られる絶縁層212は、移植可能な刺激リード及びポリイミド自身の特性に対して、高い信頼性の絶縁及び機械的に強固なコーティングを提供する。出願人は、公表された値と比較してユニークな誘電特性に関連する段落［００６８］に関連したあるものを加えることを望む。
ETFEのみで形成された絶縁層がクリープの影響を受けやすい傾向がある一方で、芳香族ポリイミドで形成された本発明の絶縁層212は、機械的により強固であり、寸法的に安定であり及び非常な誘電特性を有し、芳香族ポリイミドを長期間の移植用途に対して望ましくする。例えば市販のMP35N合金コイルフィラー上にコーティングした芳香族ポリイミドの薄い層の使用は、防護壁として機能して、いくつかのポリウレタン医療器具絶縁体に見られる金属の誘導酸化の発生を減少させるであろう。

本発明の一態様に従って、絶縁層212は、多数の被覆で導電ワイヤー210上で適用され、層212は、芳香族ポリイミドの多数の層からなり、所望の壁厚Wをもたらす。コーティングは、延性のある強固な絶縁層を提供するような方法で適用され、該絶縁層は、巻き付けられて、外径D（図３）が25.4μｍ（0.010インチ）〜2794μｍ（0.110インチ）で変動するサイズの単一の巻き付けられた導電コイル200にすることを、単一のフィラー、すなわちぐるぐる巻きにされたワイヤー導電体、又は複数のフィラー、すなわちぐるぐる巻きにされたワイヤー導電体群に対して許容する。例えば、塗装工程は、溶媒を除去してポリイミドを作り出すためのオーブン硬化サイクルを含む。参照により本明細書に取り込まれる米国特許第4,056,651号の第７欄63行目から第８欄14行目は、本発明の態様を製造するために採用して良い塗装工程を記載する。典型的な態様に従って、約76.2μｍ（0.003インチ）から127μｍ（0.005インチ）の直径を有するワイヤー210を、アルカリ溶液で洗浄した後に、セルフセンタード（self-centered）金型を介した最大で30の多重塗装サイクルにかけ、約12.7μｍ（0.0005インチ）の壁厚Wをもたらす。各塗装サイクルに、高温の硬化サイクルが続く。被覆したワイヤーの続く工程で亀裂を防ぐために、イミド化した各コーティング層の十分な強靱性及び柔軟性を確実にするため、各層は、十分高い温度、例えば約343℃（650°F）〜約454℃（850°F）のオーブン温度で、残存溶媒を除去するために十分な時間さらされるべきである。従って、導電ワイヤー210上に絶縁層212を形成する多重コーティング段階は、被覆した導電ワイヤー210を導電コイル200にするために必要とされる延性を提供し、該導電コイルは移植可能なリードの長期間の柔軟性の要求に耐えることができる。しかしながら、代わりの態様に従って、1以上のワイヤーフィラーは、芳香族ポリイミドの層又は複数の層を適用する前に、巻いてぐるぐる巻きにした構造にしても良い。当業者に公知のスプレー及び押し出し工程を適用して、本発明の態様を製造して良い。

本発明の芳香族ポリイミド絶縁層212の使用は、電気絶縁体に対して、特に優れた絶縁耐力を提供する。芳香族ポリイミドで被覆された導電コイルの曲げ試験を通して、絶縁層212が、刺激リード導電コイル曲げ試験に関して、高い柔軟特性も有することが見出された。種々の壁厚における芳香族ポリイミドコーティングは、従来の導電コイル曲げ試験において見られるように、コイルフィラーが折れるまでコイルフィラーが損なわれず維持されるであろう。
本発明の導電コイル200（図２）は、単一のフィラー又は複数のフィラーを含むことができ、各フィラーは、チップ電極、環電極、センサー等と関連することができる個々の回路である。例えば個々のリードフィラーに被覆された場合、本発明の芳香族ポリイミドコーティングの誘電特性は、単一の導電コイル中の多重回路の使用を可能とし、ポリイミドを使用した医療器具の小型化をもたらす。例えば、公知の二重設計（bipolar design）の間のリードサイズにおける約40から50パーセントの削減が存在し、該設計は、元々は内部コイル及び内部絶縁体、外部コイル及び外部絶縁体を、本発明の芳香族ポリイミド絶縁層212を有する単一の導電コイルにおいて多数の回路を有するリードの設計のために使用される。

本明細書で言う芳香族ポリイミドは、水性の環境、例えば移植環境に浸される間、機械的性能における顕著な減少を示さない。
図６は、本発明のさらに他の態様の典型的なケーブルワイヤー導電体の径方向の断面である。図６は、コアワイヤーストランド638の周囲に形成された束にされたワイヤーストランド632-637を含むケーブル630を説明し、これらストランドのいくつか又は全ては、Co--Ni--Cr--Mo合金、MP35N又は医療用のリード線に取り込むために十分な強度及び強靱性であるいかなる他の導電性の耐腐食性及び生物適合性の材料で形成して良い；種々の態様における各ワイヤーストランドの直径は、約12.7μｍ（0.0005インチ）から127μｍ（0.005インチ）である。従来のストランディングマシーンを用いて、ワイヤーストランド632-638は、それぞれケーブルのような型にしっかりと束にする；ストランディングのより目又は程度（lay or pitch）は、典型的には7.62mm（0.3インチ）〜15.24mm（0.6インチ）である。図６にさらに説明されるように、ケーブル630は、束にされたワイヤーストランド632-638を取り囲む絶縁層639を含み、該絶縁層は例えば前記説明した芳香族ポリイミドで形成される。図６は束としての多数のワイヤーストランドを取り囲んだ絶縁層639が説明されるが、代わりの態様に従って、個別のワイヤーストランドのそれぞれ１以上が、例えば図４に説明されるような芳香族ポリイミドの絶縁層を含み、及び層639を含み又は含まなくても良いことに注意すべきである。芳香族ポリイミド絶縁層を含んでも良い他の種類のケーブル構造は、Laske et alの米国特許第5,760,341において記載され、その教示は参照により本明細書に取り込まれる。

一態様に従って、層639は、束にされたワイヤーストランド632-638をポリアミド酸溶液を通過させ、次いで該ストランドをポリイミドが完全にイミド化するために十分な温度で加熱することにより、束にされたワイヤーストランド632-638に対して適用される。層212は、同じ方法で導電体210に対して適用して良い。前記のように、多数のコーティング段階は、層630及び212を形成して良い。代わりの態様に従って、押し出し工程を、層639又は層212の適用に対して使用して良い。さらに他の態様に従って、図５との関係で記載したように、他の第二の層、絶縁材料、層639、例えばETFEの層の上に形成されても良い。
図７は、本発明のコーティングを利用するガイドワイヤーの一例を説明する。このガイドワイヤーは、1995年7月18日に発行された、米国特許5,433,200号の対象であり、これは参照により本明細書に完全に取り込まれる。具体的には、図７は、ガイドワイヤー10、その上にコーティング42を有するガイドワイヤー10の少なくとも一部の平面図である。ガイドワイヤーの構造の具体的な詳細は、本発明に対して決定的ではない。示したように、コーティング42は、ガイドワイヤー10の近接端部（“A”でワイヤーコア上に設計される）近傍から、基本的に無外傷性末端チップ34（断片“F”）までずっと伸ばされる。当業者は、ガイドワイヤーの外装表面の全体より少ない部分を、本発明の芳香族ポリイミドで被覆しても良いことを理解するであろう。図７に示すガイドワイヤーの残りの詳細は、前述の4，433,2000特許の第３欄55行目から第５欄27行目に開示され、該開示は参照により本明細書に明確に取り込まれる。

図8は、線7-7に沿って得られる図７に示すガイドワイヤーの断面図である。コーティング42は、図８に具体的に示される。
本発明におけるコーティングとして使用される芳香族ポリイミドは、以下の構造式を有する少なくとも一つの有機ジアミンを反応させることにより調製しても良い
H₂N-R'-NH₂
（式中R'は、以下から成る群より選択される2価のベンゼノイド基である。

（式中R''は、1-3炭素原子を有するアルキレン鎖から成る群より選択される）

（式中R'''及びR''''は、アルキル及びアリールから成る群より選択され、以下の構造式を有する少なくとも一つのテトラカルボン酸二無水物を有する）

（式中Rは４価の芳香族有機基であり、好ましくは６つの炭素原子の環中の少なくとも一つを含み、前記環はベンゼノイド不飽和により特徴付けられ、4つのカルボニル基は環中の別々の炭素原子に直接結合し、かつカルボニル基の各ペアの炭素原子は、該基の環中の隣接した炭素原子に結合する。））

本発明で使用するために好ましい芳香族ポリイミドは、商標PRYE^TMMLの下で販売され、Industrial Summit Technology of Parlin, New Jersey, U.S.Aから市場で入手可能である。特に好ましい材料は、Rが４価のベンゼンであるものであり、すなわち

R'が、

及びR'’が、-O-である。

これらの部分をまとめることが、上記式IIで示される繰り返し単位を提供する。

好ましい材料は、

4,4'ジアミノジフェニルエーテル及び

ピロメリト酸二無水物の縮合生成物自身である、ポリアミドの転化から得られる芳香族ポリイミドである。

ジアミン及び二無水物は、直接反応して良い。代わりに、二無水物を、最初に単官能基のアルコール（エタノール）と反応して単量のジエステル−二価酸を形成し、次いでこれをジアミンと反応させても良い。第三の選択肢として、前記2つの技術のいかなる組み合わせも使用して良い。これら全ての技術において、溶融重合は、ポリイミドを直接形成するような条件下で行われる。
しかしながら、好ましい工程は、ほとんどの場合対応するポリアミド−酸の少なくとも50％を提供するために十分である、反応種に対して好ましくは実質的に無水条件下の間175℃より低い温度で不活性である有機溶媒中の、ジアミンと二無水物の少なくとも一つの反応種に対する反応により、少なくとも0.1、好ましくは0.3-5の固有粘度を有するポリアミド酸を最初に調製する工程、次いで該ポリアミド−酸をポリイミドに転換する工程を含み、該ポリイミドも、少なくとも0.1、好ましくは0.3-5の固有粘度を有する。

ポリイミドの固有粘度は、ポリイミドに対して適切な溶媒中での0.5％溶液として、30℃で測定する。本発明の多くのポリイミドに対して、濃縮した（96％）硫酸が適切な溶媒である。しかしながら溶媒は、濃硫酸、発煙硝酸、sym-ジクロロテトラフルオロアセトンの一水和物及びモノクロロペンタフルオロアセトン（onochloropentafluoroacetone）の水和物から成る群より選択して良い。ポリイミドが0.5％の程度まで濃硫酸に溶解性でない場合、適切な溶媒中におけるその固有粘度は、一般的に0.1より大きいと考えることができることが見出された。例えば、本発明により調製されるポリビス（4アミノフェニル）エーテルピロメリトイミドは、濃硫酸中に0.5％の程度まで溶解性ではないが、sym-ジクロロテトラフルオロアセトンの一水和物又は発煙硝酸中の0．5％溶液として測定した場合に、0．1より大きい固有粘度を示す。
ポリマーは、適用前又は適用後に不活性な材料で変性しても良いことが理解されるべきである。これら変性剤は、例えば顔料、染料、無機及び有機のフィラー、放射線不透過性提供剤（radiopacity-providing agent）等の種々の種類から選択して良い。

さらに、特定されたジアミン及び特定された二無水物のポリアミド−酸の形成のための特定の時間及び特定の温度の決定において、種々の要素が考慮されなければならない。一般的に、許される最大の温度は、使用するジアミン、使用する二無水物、特定の溶媒、最終組成物において望まれるポリアミド-酸のパーセンテージ及び反応に対して望まれる最小限の時間によって決まる。上記定義に含まれるジアミン及び二無水物の多くの組み合わせに関して、100℃より低い温度で反応を行うことにより100％ポリアミド−酸の組成物を形成することが可能である。ジアミン、二無水物、溶媒及び反応時間のいかなる特定の組み合わせについて超えてはならない、175℃より低い特定の温度は変動するが、当業者による単純な試験で決定できる。しかしながら、最大の固有粘度、すなわち重合の最大の程度を得るために、ジアミン、二無水物、溶媒等のいかなる特定の組み合わせに関して、反応全体にわたる温度は、一般的に60℃より低く、好ましくは50℃より低く維持されるべきであることが見出された。

好ましい方法の詳細は、等モル量のジアミン及び乾燥固体としての二無水物をプレミックスする工程、次いで有機溶媒に対して、攪拌しながら少ない割合で該混合物を添加する工程を含む。成分をプレミックスする工程、及び次いでこれらを少ない割合で溶媒に対して添加する工程は、温度及び処理の速度の制御のために比較的単純な方法を提供する。反応が発熱性であり、及び非常に急速に促進する傾向があるので、所望のレベルで反応温度を維持するために添加を制御することが重要である。しかしながら、添加の順序は変動し得る。ジアミンと二無水物のプレミックスの後、攪拌しながら溶媒を混合物に対して添加しても良い。ジアミンを溶媒に溶解し、攪拌し、該溶液をプレヒートし、次いで適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルアセトアミド中にポリマーの制御のための実質的にゆっくりとした速度で二無水物を添加することも可能である。

固有粘度を計算するため、ポリマー溶液の粘度が溶媒単独の粘度と比較して測定される。
固有粘度＝
溶液の粘度
自然対数 溶媒の粘度
C
ここでCは、溶液の100ミリリットル当たりのグラムで表現される濃度である。ポリマー技術で知られているように、固有粘度は、ポリマーの分子量に直接関係する。

好ましい工程で使用される有機溶媒の量は、一の反応種、好ましくはジアミンを、ジアミンと二無水物の反応を開始するために十分溶解するために十分な量であることのみが要求される。溶媒中に溶解したポリマー成分中に少なくとも50％のポリアミド−酸を含むポリマー組成物の粘性溶液が好ましい。
後述の転換工程を、反応温度を含む組成に対しても適用することが理解されるべきである。通常、この後者の工程において、二無水物の最後の部分は、有機溶媒の一部に添加される。他の可能な方法は、溶媒に対して少ない割合で、プレミックスとしてではなく交互に反応種を添加する工程を含む；最初にジアミン、次いで二無水物、次いでジアミン等。いずれにしても、添加が完了した後に、最大の重合を意味する最大の粘度が得られるまで溶液重合系を攪拌することが望ましい。さらに他の工程は、溶媒の一部にジアミンを、及び同一の溶媒の他の部分又は他の溶媒に二無水物を溶解する工程、次いで二つの溶液を混合する工程を含む。

ポリアミド−酸の重合の程度は、慎重に制御される。所定の条件下における等モル量の反応種の使用は、非常に高分子量のポリアミド−酸を提供する。非常に過剰の各反応種の使用は、重合の程度を制限する。ポリアミド−酸の分子量を制限するために一の過剰量の反応種を使用することに加えて、連鎖停止剤、例えばフタル酸無水物を、任意でポリマー鎖の末端を“キャップ”するために使用して良い。
ポリアミド−酸の中間体の調製において、ポリマーの固有粘度が、少なくとも0.1、好ましくは0.3−5である分子量であることが必須である。ポリアミド−酸の固有粘度は、ポリアミド−酸そのものの代わりに、ポリアミド−酸の塩誘導体、例えばポリアミド−酸のトリエチルアンモニウム塩の少なくとも50％の質量により、0.5％の濃度で、30℃で測定される。

上記のように、溶媒中のポリアミド−酸組成物は、液体のコーティング組成物として使用して良い。このようなコーティング組成物は、化合物、例えば二酸化チタンで、5-200質量％の量において着色して良い。これらコーティング組成物は、種々の基体、例えば金属、例えば銅、真鍮、アルミニウム、鉄鋼等、シート、繊維、フォーム、織物等の形態にある金属；医療器具の一部として使用されるポリマー材料、例えば、セルロース材料、例えばセロファン、木、紙等、ポリオレフィン、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン等、ポリエステル、例えばポリエチレンテレフタレート等、ペルフルオロカーボンポリマー、例えばポリテトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレンとヘキサフルオロプロピレンのコポリマー等、ポリウレタン、シート繊維、フォーム、布及び不織布、スクリーン等の形態である全てのポリマー材料；皮のシート等に適用して良い。好ましい用途は、これら芳香族ポリイミドにより示される誘電特性、加えて非常に有害な環境、即ち体内における長期的な移植での化学的な安定性を要求する医療器具部品（又は器具全体）に対するものである。ポリアミド−酸コーティングは、次いで後述の１以上の方法によりポリイミドコーティングに転換される。

一の工程は、以下の構造式の繰り返し単位を有するポリアミド−酸を、50℃より高い温度で加熱することによりポリイミドに転換する工程を含む：

（式中、→は異性を意味する。）。加熱は、アミド及びカルボン酸基のペアを、イミド基に転換する役割を果たす。加熱は、数分から数時間の間行って良い。ポリアミド−酸を上記加熱転換に従ってポリイミドに転換した後、ポリイミドがさらに300℃−500℃まで短い間隔の間（15秒から2分）さらに加熱された場合、ポリイミドの熱及び加水分解安定性における向上が得られ、加えて、固有粘度が増加することを見出した。

ポリアミド−酸組成物のポリイミドに対する転換のための第二の工程は、化学処理であり、ポリアミド−酸組成物を、脱水剤単独で、又は4級アミンの組み合わせにおいて、例えば無水酢酸又は無水酢酸−ピリジン混合物で処理する工程を含む。無水酢酸のピリジンに対する割合は、ゼロのちょうど上から無限の混合物までで変動し得る。ピリジンが、環化剤、無水酢酸の作用に対する触媒として機能すると考える。使用するための他の可能な脱水剤は、プロピオン酸無水物、無水酪酸及び同様の脂肪酸無水物を含む。他の４級アミン触媒は、トリエチルアミン、イソキノリン、a,b又はガンマ−ピコリン、2,5-ルチジン等を含む。
転換のための第三の工程は、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドを用いた処理を含む。カルボジイミドは、ポリアミド−酸の脱水、及び効果的な環化剤として機能する役割を果たす。

転換の第四の工程として、組み合わせ処理を使用して良い。ポリアミド−酸は、化学転換処理でポリイミドに部分的に転換して、次いで、ポリイミドへの環化を、続く加熱処理により完了して良い。第一の段階におけるポリアミド−酸のポリイミドへの転換は、組成物を適切な形態に成形することが望ましい場合には、50％を超えないべきである。成形後、ポリイミド／ポリアミド−酸の環化の完了を遂行しても良い。
ポリイミドの存在は、ポリアミド−酸の急速な溶解性とは逆に、冷たい塩基性試薬におけるポリイミドの不溶性により証明される。ポリアミド−酸が、ポリイミドへの転換の間分光法により監視される場合、それらの存在が明白である。赤外スペクトルが、最初にNH結合に起因して、約3.1μｍで主な吸収バンドを示す。このバンドは、徐々に消え、及び反応が進行するに従って、ポリイミドの吸収バンドが現れ、それは約5.64及び5.89μｍのダブレット及び13.85μｍのピークである。転換が完了した場合、特徴のポリイミドバンドが優位に立つ。いくつかの場合において、一は、少量のイソイミド結合を検出でき、すわなち

本発明の生成物を形成するための出発材料は、特定の有機ジアミン及びテトラカルボン酸二無水物である。有機ジアミンは、式H₂NR'-NH₂により特徴付けられ、式中R'は、以下から成る群より選択される二価のベンゼノイド基である

（式中、R''は、原子量12-33を有する周期表の列IVa、Va及びViaからの元素を含む、二価の等電の構造である。）ジアミンの内本発明で使用するために適切であるものは、以下のものである：4,4'-ジアミノジフェニルプロパン、4,4'-ジアミノ-ジフェニルメタン、ベンジジン、3,3'-ジクロロベンジジン、4,4'-ジアミノ-ジフェニルスルホン、4,4'-ジアミノ-ジフェニルエーテル、1,5-ジアミノナフタリン、4,4'-ジアミノ-ジフェニルジエチルシラン、4,4'-ジアミノ-ジフェニルジフェニルシラン、4,4'-ジアミノ-ジフェニルエチルホスフィンオキシド、4,4'-ジアミノ-ジフェニルフェニルホスフィンオキシド、4,4'-ジアミノ-ジフェニルN-メチルアミン、4,4'-ジアミノ-ジフェニルN-フェニルアミン及びこれらの混合物。

テトラカルボン酸二無水物は、以下の式により特徴付けられる：

（式中Rは、ベンゼノイド不飽和により特徴付けられる少なくとも６炭素原子を含む4価の有機基であり、ここで二無水物の4つのカルボニル基は、それぞれ別々の炭素原子に結合し、及び各カルボニル基のペアは、R基における隣接した炭素原子に対して直接的に結合して以下のような5員環を提供する）

本発明で使用するために適切である二無水物の説明は、以下を含む：ピロメリト酸二無水物、2,3,6,7-ナフタレンテトラカルボン酸二無水物、3,3'4,4'-ジフェニルテトラカルボン酸二無水物、1,2,5,6-ナフタレンテトラカルボン酸二無水物、2,2',3,3'-ジフェニルテトラカルボン酸二無水物、2,2-ビス（3,4-ジカルボキシフェニル）プロパン二無水物、ビス（3-4-ジカルボキシフェニル）スルホン二無水物、ペリレン3,4,9,10-テトラカルボン酸二無水物、ビス（3,4-ジカルボキシフェニル）エーテル二無水物、ナフタレン-1,2,4,5-テトラカルボン酸二無水物、2,2-ビス（2,3-ジカルボキシフェニル）プロパン二無水物、1,1-ビス（2,3-ジカルボキシフェニル）エタン二無水物、1,1-ビス（3,4-ジカルボキシフェニル）エタン二無水物、ビス（2,3-ジカルボキシフェニル）メタン二無水物、ビス（3,4-ジカルボキシフェニル）メタン二無水物、ベンゼン-1,2,3,4-テトラカルボン酸二無水物、ピラジン-2,3,5,6-テトラカルボン酸二無水物、チオフェン-2,3,4,5-テトラカルボン酸二無水物、3,4,3',4'-ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物等。

ポリイミドの調製の好ましい工程において中間体ポリアミド−酸組成物の合成のための溶液重合工程において有用な溶媒は、その官能基がいかなるかなりの程度までそれぞれの反応種（ジアミン又は二無水物）と反応しない有機溶媒である。系に対して不活性で、かつ好ましくは生成物に対する溶媒であることに加えて、有機溶媒は、反応種の少なくとも一つ、好ましくは両方の反応種に対する溶媒でなければならない。他の方法でこれを述べるため、有機溶媒は、反応種か又は少なくとも一つの反応種のための溶媒である反応種の同族体以外の有機溶媒であり、官能基を含み、該官能基は単官能の1級及び2級のアミノ基以外及び単官能のジカルボキシルアンヒドロ基（dicarboxyanhydro group）以外の基である。N,N-ジアルキルカルボキシルアミド種の通常の液体有機溶媒が、本発明の工程における溶媒として有用である。好ましい溶媒は、ポリアミド−酸及び／又はポリアミド−酸の成形した物品から、蒸発、置換又は拡散により容易に除去しても良い、この種の低分子量の溶媒である。溶媒のこの有用な種類の典型的な化合物は以下のものである：N,N-ジエチルホルムアミド、N,N-ジエチルアセトアミド、N,N-ジメチルメトキシアセトアミド、N-メチルカプロラクタム等。本発明で有用な他の溶媒は以下のものである：ジメチルスルホキシド、N-メチル-2-ピロリドン、テトラメチレンウレア、ピリジン、ジメチルスルホン、ヘキサメチルホスホルアミド、テトラメチレンスルホン、ホルムアミド、N-メチルホルムアミド、ブチロラクトン及びN-アセチル-2-ピロリドン。溶媒は単独で、溶媒を組み合わせて、又は貧溶媒、例えばベンゼン、ベンゾニトリル、ジオキサン、キシレン、トルエン及びシクロヘキサンと組み合わせて使用できる。

便宜上、略称を可能ならいつでも使用する。DDPは4,4'-ジアミノ-ジフェニルプロパン；DDMは4,4'-ジアミノ-ジフェニルメタン；PPはベンジジン；POPは4,4'-ジアミノ-ジフェニルエーテル；PSPは4,4'-ジアミノ-ジフェニルスルフィド；PSO₂Pは4,4'-ジアミノ-ジフェニルスルホン；APDSは4,4'-ジアミノ-ジフェニルジエチルシラン；APPOは4,4'-ジアミノ-ジフェニルフェニル-ホスフィンオキシド；APMAは4,4'-ジアミノ-ジフェニルN-メチルアミン；APPは4,4'-ジアミノ-ジフェニルフェニルホスホネート；APDSOは4,4'-ジアミノ-ジフェニルジエチルシロキサン；PMDAはピロメリト酸二無水物；PPDAは2,2-ビス（3,4-ジカルボキシフェニル）プロパン二無水物；PEDAはビス（3,4-ジカルボキシフェニル）エーテル二無水物；PSO₂DAはビス（3,4-ジカルボキシフェニル）スルホン二無水物；DMFはN,N-ジメチルホルムアミド；DMAはN,N-ジメチルアセトアミド；MPはN-メチル-2-ピロリドン；Tはトルエン；Pはピリジン；及びAAは無水酢酸を意味する。

本発明の範囲にある種々のコーティング化学が表１に示される。使用した調製条件は上で記載する。
使用したピロメリト酸二無水物は、220-240℃、0.25-1mm水銀圧力で、シリカゲルを介した市販の生成物の昇華により白色結晶として得られた。
N,N-ジメチルホルムアミド及びN,N-ジメチルアセトアミドは、５酸化リンから分別蒸留により調製した；47.5℃で17mmの圧力での分別蒸留は、N,N-ジメチルホルムアミドであり、及び73℃で30mmの圧力での分別蒸留はN,N-ジメチルアセトアミドであった。
コーティング化学のより詳細は、米国特許3,179,634の特に第８欄の43行目から第16欄の45行目の例1-35において含まれ、これらは全て参照により本明細書に取り込まれる。

本発明との関係で関心の可能性のある化学及び工程のさらなる詳細は、以下に含まれる：
米国特許
3,179,614 3,287,311 5,478,916
3,179,630 3,990,098 5,502,157
3,179,631 4,056,651 5,639,850
3,179,632 5,171,828 5,741,883
3,179,633 5,464,928 6,048,959
U.S. PAP 2003/0216800 (Ebert et al.)
U.S. PAP 2005/0004643 (Ebert et al.)
SJ. Warner et al., 12 Solid State Nuclear Magnetic Resonance, 7185 (1998).
全てのこれらの文献は、参照により本明細書に取り込まれる。

¹例7-8において、ポリアミド−酸溶液における酸群の50モルパーセントが、トリエチルアンモニウム塩に転換された。
²例9−10において、無水酢酸／ピリジンの化学量論的量を、ポリアミド−酸溶液に添加し、最終的に加熱により転換する前に、30モルパーセントのポリアミド−酸群を対応するポリイミドに転換した。

本発明の具体的な態様が示され記載されるが、変更しても良い。従って、添付した特許請求の範囲は全ての変化及び変更をカバーすることを意図し、これらは本発明の真の精神及び範囲に含まれる。

図１は、本発明の一態様に従った典型的な移植可能な医療器具の概略図である。 図２は、図１の断面線III-IIに沿って得られた、典型的な器具のリードの断面図である。 図３は、図１の断面線II-IIIに沿って得られた、典型的な器具のリードの断面図である。 図４は、本発明の一態様に従った、マルチフィラーの導電コイルのフィラーを形成する、ぐるぐる巻きにされたワイヤー導電体の断面図である。 図５は、本発明の他の態様に従ったマルチフィラーの導電コイルのフィラーを形成するぐるぐる巻きにされたワイヤー導電体の断面図である。 図６は、本発明のさらに他の態様に従った典型的なケーブルワイヤー導電体の断面図である。 図７は、本発明のコーティングが適用できるガイドワイヤーを部分的な部品で、略形態で示す。 図８は、図７の線8-8に沿って得られる図７のガイドワイヤーの断面図である。

Claims (37)

1. 移植可能な医療器具であって、
   近接端部から遠位末端に伸びたリード体；
   リード体の近接端部と遠位末端の間に伸びた多数の導電体；及び
   多数の導電体の周囲に位置する絶縁層を含み、ここで該絶縁層が、以下の構造の芳香族ポリイミドで形成される前記医療器具
   

   

   （式中、Rは4価の芳香族基、好ましくは6つの炭素原子の環を少なくとも一つ含むものであり、前記環はベンゼノイド不飽和により特徴付けられ、4つのカルボニル基は環中の別々の炭素原子に直接結合し、かつカルボニル基の各ペアはR基の環中の隣接した炭素原子に結合し；式中R'は以下から成る群より選択される2価のベンゼノイド基である。
   

   

   （式中R''は1−3炭素原子を有するアルキレン鎖から成る群より選択され）；
   

   

   （式中R'''及びR''''は、アルキル及びアリールから成る群より選択される。））
2. 絶縁層が、約2.54μｍ（0.0001インチ）から約127μｍ（0.0050インチ）の厚さを有する、請求項１の移植可能な医療器具。
3. 絶縁層が、多数の導電体の周囲に多数の被覆で配置されて、多数の層を形成する、請求項１の移植可能な医療器具。
4. 多数の導電体が、約254μｍ（0.010インチ）から約2794μｍ（0.110インチ）の外径を有する導電コイルを形成する、請求項１の移植可能な医療器具。
5. １以上の多数の導電体が、単一の回路を形成する、請求項１の移植可能な医療器具。
6. さらに、多数の導電体の周囲に配置された重複した絶縁層を含む、請求項１の移植可能な医療器具。
7. 重複した絶縁層が、多数の導電体を取り囲む絶縁層よりも小さい柔軟性の係数を有する材料で形成された、請求項６の移植可能な医療器具。
8. 移植可能な医療器具であって、
   治療を供給するための電気信号を発生するハウジング、該ハウジングはコネクターブロックを有する；
   近接端部から遠位末端に伸びたリード体を有するリード、該リード体の近接端部は、コネクターブロック中に挿入できかつハウジングとリードを電気的に連結する；
   リード体の近接端部から遠位末端の間に伸びた多数の導電体；及び
   多数の導電体の周囲に配置した絶縁層を含み、ここで絶縁層が、以下の構造を有する芳香族ポリイミドで形成されている前記医療器具。
   

   

   （式中、Rは4価の芳香族基、好ましくは6つの炭素原子の環を少なくとも一つ含むものであり、前記環はベンゼノイド不飽和により特徴付けられ、4つのカルボニル基は環中の別々の炭素原子に直接結合し、かつ各カルボニル基のペアは、R基の環中の隣接した炭素原子に結合する；式中R'は以下から成る群より選択される2価のベンゼノイド基である。
   

   

   （式中R''は1−3炭素原子を有するアルキレン鎖から成る群より選択される）
   

   

   （式中R'''及びR''''は、アルキル及びアリールから成る群より選択される。））
9. 絶縁層が約2.54μｍ（0.0001インチ）から約127μｍ（0.0050インチ）の厚さを有する、請求項８の移植可能な医療器具。
10. 絶縁層が多数の導電体の周囲に多数の被覆で配置され、多数の層を形成する、請求項８の移植可能な医療器具。
11. 多数の導電体が、約254μｍ（0.010インチ）から約2794μｍ（0.110インチ）の外径を有する導電コイルを形成する、請求項８の移植可能な医療器具。
12. 1以上の多数の導電体が、単一の回路を形成する、請求項８の移植可能な医療器具。
13. さらに、多数の導電体の周囲に配置された重複した絶縁層を含む、請求項８の移植可能な医療器具。
14. 中央に近い、中間の及び末端の部分を含むガイドワイヤーであって、以下の構造を有する芳香族ポリイミドで、該部分の少なくとも一つのいくらかの部分が被覆されるガイドワイヤー；
    

    

    （式中、Rは4価の芳香族基、好ましくは6つの炭素原子の環を少なくとも一つ含むものであり、前記環はベンゼノイド不飽和により特徴付けられ、4つのカルボニル基は環中の別々の炭素原子に直接結合し、各カルボニル基のペアは、R基の環中の隣接した炭素原子に結合する；式中R'は以下から成る群より選択される2価のベンゼノイド基である。
    

    

    （式中R''は1−3炭素原子を有するアルキレン鎖から成る群より選択される）
    

    

    （式中R'''及びR''''は、アルキル及びアリールから成る群より選択される。））
15. 医療器具の製造方法であって、以下の構造の芳香族ポリイミドの層を器具の少なくともいくらかの部分で形成する段階を含む方法；
    

    

    （式中、Rは4価の芳香族基、好ましくは6つの炭素原子の環を少なくとも一つ含むものであり、前記環はベンゼノイド不飽和により特徴付けられ、4つのカルボニル基は環中の別々の炭素原子に直接結合し、各カルボニル基のペアは、R基の環中の隣接した炭素原子に結合する；式中R'は以下から成る群より選択される2価のベンゼノイド基である。
    

    

    （式中R''は1−3炭素原子を有するアルキレン鎖から成る群より選択される）
    

    

    （式中R'''及びR''''は、アルキル及びアリールから成る群より選択される。））
16. 形成段階がディップコーティング工程を含む、請求項１５の方法。
17. 形成段階がスプレーコーティング工程を含む、請求項１５の方法。
18. 形成段階が押し出し工程を含む、請求項１５の方法。
19. さらに、リード導電体上に芳香族ポリイミドの付加的な層を形成する段階を含む、請求項１５の方法。
20. さらに、器具上に芳香族ポリイミドの多数の付加的な層を形成する段階を含む、請求項１５の方法。
21. さらに、芳香族ポリイミドの層の上に、材料の絶縁層を形成する段階を含む、請求項１５の方法。
22. 絶縁層がフルオロポリマーを含む、請求項２１の方法。
23. 器具が少なくとも一つの引き延ばしたリード導電体を含む医療リード線である、請求項１５の方法。
24. さらに、リード導電体を巻いてコイルにする段階を含む、請求項２３の方法。
25. 巻く段階が形成の段階に先行する、請求項２４の方法。
26. 巻く段階が形成の段階に続く、請求項２４の方法。
27. 導電体を多数の他のリード導電体とを束にして、ケーブルを形成する段階をさらに含む、請求項２４の方法。
28. 医療用のリード線であって、芳香族ポリイミドの層を含む導電体を含み、芳香族ポリイミドが以下の構造を有するリード；
    

    

    （式中、Rは4価の芳香族基、好ましくは6つの炭素原子の環を少なくとも一つ含むものであり、前記環はベンゼノイド不飽和により特徴付けられ、4つのカルボニル基は環中の別々の炭素原子に直接結合し、各カルボニル基のペアは、R基の環中の隣接した炭素原子に結合する；式中R'は以下から成る群より選択される2価のベンゼノイド基である。
    

    

    （式中R''は1−3炭素原子を有するアルキレン鎖から成る群より選択される）
    

    

    （式中R'''及びR''''は、アルキル及びアリールから成る群より選択される。））
29. さらに、導電体が、その上に形成された芳香族ポリイミドの他の層を含む、請求項２８のリード。
30. さらに、導電体が、その上に形成された芳香族ポリイミドの多数の付加的な層を含む、請求項２８のリード。
31. さらに、導電体が、芳香族ポリイミドの層中に伸びた多数の束にしたワイヤーストランドを含む、請求項２８のリード。
32. 導電体が、多数の束にしたワイヤーストランドの一つである、請求項２８のリード。
33. 導電体が、多数のコイルにしたワイヤーフィラーの一つである、請求項２８のリード。
34. さらに、導電体が、芳香族ポリイミドの層の上に形成されたフルオロポリマーの層を含む、請求項２８のリード。
35. 以下の構造のポリイミドを少なくともそのいくらかの部分で含む医療器具；
    

    

    （式中、“n”は約50から500の範囲の値を有する。）
36. “n”が75から400の範囲の値を有する、請求項３５の芳香族ポリイミド。
37. “n”が100から約350の範囲の値を有する、請求項３５の芳香族ポリイミド。

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