JP2008540583A - 自己免疫疾患を治療するための化合物とそれら化合物の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2005年5月16付け出願の米国仮特許出願第60/681,141号がもたらす恩恵を特許請求する。
R1とR3は、NH2、F、Cl、C1-C4アルコキシ、またはフェノキシ基であるが、R1とR3は、必ずしも等しい必要はなく;
R2は、H、F、Cl、NH2、またはNH-R-XHであって、ここでRは、-(CH2)p-(式中、pは2〜4である)、
nは0〜2であり;
mは0〜2であり;
mとnは、必ずしも等しい必要はない〕で示される新規化合物を含む。
1. 非ステロイド系抗炎症剤(NSAID):
NSAIDとしては、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラック、およびケトプロフェンなどがある。NSAIDは、それほど強力ではない薬物であり、したがって疾患の初期段階に(例えば、関節炎に伴う痛みと腫れを緩和するために)抗炎症剤として最も一般的に使用されている。しかしながらNSAIDには、胃腸刺激や肝臓毒性が付きものである。多くのNSAIDの使用に関連した胃腸潰瘍形成に対処するために、シクロオキシゲナーゼ-2を選択的に阻害するか〔VIOXX(登録商標)、CELEBREX(登録商標)〕、またはシクロオキシゲナーゼ-2を優先的に阻害する〔MOBICOX(登録商標)〕、より選択性の高いNSAID薬物(すなわちCOX-2阻害剤)が最近開発されている。しかしながらCOX-2阻害剤は、特に、使用がより長期にわたる場合は、胃腸刺激を含めた厄介な副作用を示す。
コルチコステロイドとしては、プレドニゾンとデキサメタゾンがある。コルチコステロイドは、関節リウマチの治療に対して最も広く使用されている抗炎症剤である。しかしながらコルチコステロイドは、骨粗鬆症、胃腸毒性、および全身性の免疫抑制から生じる感染症のリスクを大幅に増大させる。したがってコルチコステロイドは、慢性疾患の治療に対してではなく、疾患拡大(例えばSLE)の処置に対して使用される傾向がある。
DMARDとしては、メトトレキサート、アザチオプリン、およびシクロホスファミド等の細胞毒性剤;シクロスポリンA〔SANDIMMUNE(登録商標)、NEORAL(登録商標)〕やFK506(タクロリマス)等の強力な免疫抑制剤;ならびに、ヒドロクロロキンや有機金塩(例えば金チオグルコース)等の他の種々の薬物;などがある。DMARDは強力な薬物であり、このため炎症の緩和や疾患進行速度の遅速化に高い効能を示すことができる。したがって医師は、従来からDMARDを、NSAID後の二次治療薬として使用している。しかしながらDMARDは、強力な薬物なので、それらの使用と関連したかなり高い毒性を有する。例えば、細胞毒性剤は、多くの毒性作用を伴った兆候が現れるDNA複製を妨げる。毒性作用としては、骨髄抑制、ならびにその後の感染症や新生組織形成のリスクなどがある。シクロスポリンAやFK506の使用は、腎臓毒性や肝臓毒性を含めた重大な副作用によって制限される。ヒドロクロロキンの使用に関連した毒性作用としては、失明、ニューロミオパシー、および胃腸障害などがある。金塩を使用する治療法から生じる最も一般的な副作用は皮膚炎である。しかしながら金中毒は、腎炎や骨髄抑制を引き起こすことがある。
生物学的製剤としては、組み換えタンパク質であるREMICADE(登録商標)、ENBREL(登録商標)、およびHUMIRA(登録商標)(これらはいずれもTNFαを標的にする);インターロイキン-1を標的にするKINERET(登録商標);T細胞を標的にするAmevive(CD2表面糖タンパク質);ならびにT細胞を標的にするRAPTIVA(登録商標)(抗CD11a抗体);などがある。しかしながら、組み換えタンパク質および特に組み換え抗体は、広範囲に及ぶ使用ができるよう造り出すのが困難であり、また使用に付きものの毒性副作用を有する。毒性は、特に、慢性症状に対して必要とされる長期使用の場合に、潜在的な免疫学的反応を含む。キメラ抗体やヒト化抗体に関連した、よく知られているHAMA(ヒト抗マウス抗体)応答に加えて、抗体媒介による(ADCC媒介および補体媒介による)細胞毒性メカニズムが副作用を引き起こすことがある。ごく最近、抗体は、供給源や抗原の特異性にかかわりなく、酸素分子を過酸化水素とオゾンに転化させることができる、ということが見出された〔「Wentworth,P.et al.,Science 293:1806-1811(2001)および298:2195-2199(2002)」を参照〕。このことは細胞と組織の損傷を引き起こし、長期使用を伴う自己免疫疾病の治療を悪化させることがある。例えば、抗体による過酸化水素とオゾンの産生は、ラットにおける炎症応答(いわゆるアルツス反応)に関連付けることができる、ということが示されている。REMICADE(登録商標)抗体の抗TNFα活性が強力であることから、結核症、ヒストプラスマ症、リステリア症、および間質性形質細胞性肺炎(pneumocytosis)を含めた日和見感染症のリスクが増大する。
(発明の詳細な説明と特定の実施態様)
本発明は、下記の一般式
R1とR3は、NH2、F、Cl、C1-C4アルコキシ、またはフェノキシ基であるが、R1とR3は、必ずしも等しい必要はなく;
R2は、H、F、Cl、NH2、またはNH-R-XHであって、ここでRは、-(CH2)p-(式中、pは2〜4である)、
nは0〜2であり;
mは0〜2であり;
mとnは、必ずしも等しい必要はない〕で示される化合物、または前記化合物の製薬的に許容しうる誘導体を含む。
本発明において有用な化合物を製造するための一般的な合成シーケンスを、スキーム1と2に概略的に示す。スキーム1は、本明細書に記載のジ置換プリン誘導体を得るのに使用される合成ルートを示しており、スキーム2は、本明細書に記載のトリ置換プリン誘導体を得るための合成法を示している。
HPLCクロマトグラムとマススペクトルは全て、ダイオードアレイ検出器を使用するHP1100LC-MSアジレント機器(Agilent instrument)により記録した。分析は、下記4つの方法のうちの1つによって行った:分析用C18カラム(75×4.6mm,5ミクロン)、0.01%のTFAを含有するアセトニトリル-水系において1%から40%までの勾配にて6分、流量は2ml/分(方法1);分析用C18カラム(75×4.6mm,5ミクロン)、0.01%のTFAを含有するアセトニトリル-水系において10%から99%までの勾配にて6分、流量は2ml/分(方法2);分析用C18カラム(75×4.6mm,5ミクロン)、0.01%のTFAを含有するアセトニトリル-水系において15%から99%までの勾配にて6分、流量は2ml/分(方法3);または、分析用C18カラム(75×4.6mm,5ミクロン)、0.01%のTFAを含有するアセトニトリル-水系において1%から20%までの勾配にて6分、流量は2ml/分(方法4)。
上記化合物は、2-アミノ-6-クロロプリンからスタートして、実施例1に記載のように製造した。
上記化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりに6-アミノヘキサノールを使用したことを除いて、実施例2に記載のように製造した。
上記化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりにシクロプロピルアミンを使用したことを除いて、実施例2に記載のように製造した。
上記化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりにtert-ブチルアミンを使用したことを除いて、実施例2に記載のように製造した。
上記化合物は、4-(N-1-tert-ブチルオキシカルボニル)-アミノフェネチルアルコールの代わりに臭化4-ニトロベンジルと炭酸カリウムを使用したことを除いて、実施例1に記載のように製造した。ニトロ基の還元は、10%Pd/Cとギ酸アンモニウムを使用して行った。
上記化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりに2-アミノエタノールを使用したことを除いて、実施例2に記載のように製造した。
上記化合物は、2-フルオロ-6-クロロプリンからスタートして、実施例1に記載のように製造した。
上記化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりにネオペンチルアミンを使用したことを除いて、実施例2に記載のように製造した。
上記化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりにイソブチルアミンを使用したことを除いて、実施例2に記載のように製造した。
上記化合物は、4-(N-1-tert-ブチルオキシカルボニル)-アミノフェネチルアルコールの代りに3-ニトロフェネチルアルコールを使用したことを除いて、実施例1に記載のように製造した。ニトロ基の還元は、10%Pd/Cとギ酸アンモニウムを使用して行った。
上記化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりにシクロペンチルアミンを使用したことを除いて、実施例2に記載のように製造した。
上記化合物は、4-(N-1-tert-ブチルオキシカルボニル)-フェネチルアルコールの代わりに4-フルオロフェネチルアルコールを使用したことを除いて、実施例1に記載のように製造した。
前述したように、このアッセイは、例示された化合物がタンパク質Aを模倣する能力を評価する。このような化合物は、ヒトIgGのFc部分に結合することができる(ヒトIgGへのタンパク質Aの結合の阻害によって確認される)。タンパク質A競争結合ELISAアッセイは、プレート底部へのタンパク質Aの結合を増大させるよう、96ウェルプレートのマキシソープ(MAXISORP)(登録商標)表面上で行った。ウェルに100μlのタンパク質A(0.8μg)をコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。インキュベーション後、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で3回洗浄することによって未結合のタンパク質Aを取り除いた。次いで、非特異的なタンパク質結合を阻止するよう、ウシ血清アルブミン(BSA)の2%溶液をウェル1つ当たり100μlコーティングしたプレートを37℃で1時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートをPBSで3回洗浄した。50μlの化合物またはタンパク質A(PBSまたはPBS-20%DMSO中に適切な濃度にて希釈されている)をウェルに加え、次いで50μlのペルオキシダーゼ共役ヒトIgG(HRP-IgG)を加えた。37℃で1時間インキュベーションした後、プレートをPBSで3回洗浄して未結合のHRP-IgGを除去した。結合HRP-IgGは、2,2’-アジノ-ジ-[3-エチルベンゾチアゾリンスルホネート]ジアンモニウム塩結晶(ABTS)溶液100μlを使用して、室温にて暗所で20分インキュベーションすることによって検出した。次いでプレートに対し、バイオ-テック(BIO-TEK)(登録商標)EL800ユニバーサルマイクロプレートリーダー(Universal Microplate Reader)により405nmにて読み取りを行った。データをマイクロソフト(登録商標)エクセル(登録商標)スプレッドシートにて解析し、タンパク質Aの結合を50%阻止する化合物濃度(IC50)を、プリズム(PRISM)(登録商標)ソフトウェアを使用して算出した(表1に示す)。
リポ多糖体(LPS)によって刺激されたJ774-1細胞を使用するELISAによって、TNFα産生に及ぼす化合物の影響を測定した。J774-1細胞は、LPSと化合物が存在する場合と存在しない場合について培養した。細胞は37℃で24時間培養し、次いで上澄み液を採取して、メーカー(BDバイオサイエンス社)推奨のELISAによってTNFαの濃度を調べた。データをマイクロソフト(登録商標)・エクセル(登録商標)・スプレッドシートにて解析しTNFαの産生を50%阻止する化合物濃度(IC50)を、プリズム(登録商標)・ソフトウェアを使用して算出した(表2に示す)。
マウスにおけるオキサゾロン誘発性遅延型過敏症(DTH)を治療できる能力に関して化合物を試験した。0日目に、オキサゾロンの5%アセトン溶液100μlでマウスを感作した。0日、1日、および2日目に、ビヒクル(対照標準)、メトトレキサート(MTX;正の対照標準)、または本発明の化合物の静脈内投与(体重1kg当たり50mgにて)によってマウスを処置した。マウスの右耳の表面に50μlのオキサゾロンを塗ってマウスを攻撃した(1回目の攻撃、3日目;2回目の攻撃、10日目)。4〜7日目と11〜14日目に耳の厚さを測定した。赤みと痂皮形成が認められた。14日目にマウスを犠牲にした。TDTH(CD4)細胞は、DTH応答の強さを調節する上で重要な役割を果たす。
凍結乾燥したマイコバクテリウム・ブチリカム(Mycobacterium butyricum)の鉱油中懸濁液を足裏の肉(foot pad)中に注射することによって、雌のルイスラットにAIAを誘発させた。関節炎の発現を、アジュバント注射後から3週間にわたってモニターした。炎症は、アジュバント投与から3日目に最大になった。免疫活性化は、約14日目に起こるようである。アジュバント注射の3日前、2日前、および1日前に化合物を静脈内注射し、そしてアジュバント注射の10日後、11日後、および12日後に化合物を静脈内注射した。体重を記録した。関節炎指数〔炎症(浮腫)、赤み、および関節のこわばりに対する1つの尺度である〕を使用して疾患の発現をモニターした。中外側平面(mediolateral plane)と背腹平面(dorsoventral plane)における足関節の2つの垂直径をカリパスを使用して測定することによって、関節炎の程度を調べた。次いでミリメートル表示での関節周囲径を、幾何式(geometric formula)を使用して算出した。関節炎の発生率と重症度を評価した。発生率とは、試験期間中における、関節の炎症に対する臨床上の証拠を有するラットの数であると定義される。
特許請求の範囲とそれらの法的同等物の範囲に含まれる全ての改良物と置き換え物も、本発明の範囲内に包含されるべきである。“含む(comprising)”という用語を使用しているクレームは、クレームの範囲内に他の成分を包含することが可能である。本発明はさらに、“含む(comprising)”という用語の代わりに、“実質的に〜からなる(consisting essentially of)”(すなわち、本発明の実施に実質的に悪影響を及ぼさないならば、クレームの範囲内に他の成分を包含することが可能である)という用語、および“〜からなる(consisting)”(すなわち、通常は本発明と関連している不純物もしくは重要ではない作用物以外の、クレームに記載の成分だけを含む)という用語を使用したクレームによって表わされている。これら3つの用語のいずれも、本発明を特許請求するのに使用することができる。
Claims (16)
- R1とR3が等しくて、NH2、F、またはClであり、nが0であり、mが2である、請求項1に記載の化合物。
- R1とR2が等しくて、メタ-NH2、F、またはClであり、R2がHであり、nが0であり、mが2である、請求項1に記載の化合物。
- 抗体に非共有結合的に結合することができる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含む組成物であって、前記化合物が製薬的に許容しうるキャリヤーと組み合わされている前記組成物。
- ヒトTNFαに結合することができる組み換えタンパク質をさらに含む、請求項6に記載の組成物。
- メトトレキサート、抗炎症性コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、またはこれらの組み合わせ物をさらに含む、請求項6に記載の組成物。
- 請求項5に記載の化合物を、少なくとも抗体もしくは抗体-抗原免疫複合体に結合させ;そして未結合の物質を分離して、前記の抗体もしくは抗体-抗原免疫複合体を単離すること;を含む、請求項5に記載の化合物を親和性促進薬剤として使用する方法。
- 1種以上の化合物を不溶性の担体に固定する、請求項9に記載の方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、または請求項6〜8のいずれか一項に記載の組成物の治療有効量を、自己免疫疾患に罹っている患者に投与することを含む、自己免疫疾患に罹っている患者を治療する方法。
- 前記自己免疫疾患が、全身性紅斑狼瘡、関節炎、糸球体腎炎、免疫性血小板減少症、および脈管炎からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 自己免疫疾患を治療するための医薬を製造するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記自己免疫疾患が、全身性紅斑狼瘡、関節炎、糸球体腎炎、免疫性血小板減少症、および脈管炎からなる群から選択される、請求項13に記載の化合物の使用。
- インビトロにて少なくとも抗体もしくは抗体-抗原免疫複合体に結合させるための、請求項5に記載の化合物の使用。
- 1種以上の化合物を不溶性の担体に固定する、請求項15に記載の化合物の使用。
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