JP2008540556A5

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Publication number: JP2008540556A5
Application number: JP2008511323A
Authority: JP
Filing date: 2006-05-10
Publication date: 2009-06-18
Anticipated expiration: 2026-05-10

Description

第３の態様において、本発明は、動物において、キナーゼ活性の阻害、特にAbl、Bcr-Abl、Bmx、BTK、b-RAF、c-RAF、CSK、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK1α1、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PKA、PKCα、PKD2、ROCK-II、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、SGK、Syk、Tie2および／またはTrkB活性の阻害が、疾患の病状および／または症候を予防、阻止または寛解し得る疾患を処置する方法であって、該動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

“シクロアルキル”は、示された数の環原子を含む、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環の集合を意味する。例えば、Ｃ_３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。

望ましい態様の記載
融合タンパク質BCR-Ablは、Abl癌原遺伝子をBcr遺伝子と融合させる相互の転座の結果得られる。次いで、BCR-Ablは、分裂促進活性の増加を介してＢ細胞を形質転換し得る。この増大により、CML前駆細胞のアポトーシスへの感受性の低下、ならびに接着およびホーミングの変化が起こる。本発明は、キナーゼ関連疾患、特にAbl、Bcr-Abl、Bmx、BTK、b-RAF、c-RAF、CSK、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK1α1、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PKA、PKCα、PKD2、ROCK-II、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、SGK、Syk、Tie2およびTrkBキナーゼ関連疾患の処置のための化合物、組成物および処置方法を提供する。例えば、白血病およびBCR-Ablと関連する他の増殖疾患は、Bcr-Ablの野生型および変異体の阻害により処置され得る。

本発明の化合物は、移植、例えば同種移植の結果として生じる障害、特に組織拒絶反応、例えば特に閉塞性細気管支炎(OB)、すなわち同種肺移植の慢性拒絶反応の処置に有用な効果を示す。OBを有しない患者と比較して、OBを有する患者は、しばしば、気管支肺胞洗浄液中のPDGF濃度の上昇を示す。

本発明の化合物は、何れかの簡便な経路で、特に経腸で、例えば、錠剤またはカプセル剤などの形態で、経口で；または、例えば注射用溶液または懸濁液の形態で、非経腸で；例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、局所で；または鼻腔内で；または坐剤の形態で、医薬組成物として投与され得る。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の方法で、混合、顆粒化、またはコーティング法によって製造され得る。例えば、経口の組成物は、ａ)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤のためには、さらにｃ)結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント・ゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ)崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色料、風味剤および甘味料と共に、活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射用組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり得る。そして坐剤は、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から製造され得る。該組成物は、滅菌されてもよく、そして／またはアジュバント、例えば保存料、安定剤、湿化剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節のための塩および／または緩衝剤を含む。さらに、それらはまた、他の治療的に有益な物質を含んでもよい。経皮適用に適当な製剤は、担体と共に有効量の本発明の化合物を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材(backing member)、所望により担体と共に本化合物を含むリザーバー、所望により制御されたおよび予め決められた速度で長時間に亘って本化合物を宿主の皮膚に送達する速度制御障壁、ならびに皮膚へデバイスを固定するための手段を含む包帯の形態である。マトリックス経皮用製剤もまた用いられ得る。例えば皮膚および眼への局所適用に適当な製剤は、好ましくは当業界で周知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは、溶解剤、安定剤、張性増加剤(tonicity enhancing agent)、緩衝剤および保存料を含んでもよい。

本発明はまた、薬学的組み合わせのための、例えば、ａ)本明細書中で開示した遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物である第１薬物、およびｂ)少なくとも１種の併用薬を含むキットを提供する。該キットは、それの投与のための指示書を含み得る。

本発明の化合物のさらなる製造方法
本発明の化合物は、遊離塩基の形態の本化合物を薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として製造され得る。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸の形態の本化合物を、薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって製造され得る。

あるいは、塩の形態の本発明の化合物は、出発物質または中間体の塩を用いて製造され得る。

本発明の化合物は、該化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させ、１組のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個別の立体異性体として製造され得る。エナンチオマーの分割は本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて行われ得るが、分割可能な複合体が望ましい(例えば結晶性ジステレオマー塩)。ジアステレオマーは、別個の物理学的性質(例えば融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの相違点を利用することによって容易に分離され得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または好ましくは溶解度の違いに基づく分離／分割法によって分離され得る。次いで光学的に純粋なエナンチオマーを、分割剤で、ラセミ化を起こさない何れかの実用的な手段によって回収する。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な方法のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981 で見出される。

３−(５−アミノ−２−メチル−フェニル)−１−メチル−１−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−尿素

ジクロロメタン(３０ml)中の粗製の尿素６(３.２ｇ, ５.８mmol, １.０当量)に、イソプロパノール中の５〜６ＮＨＣｌ(１１.６ml, ５８mmol, １０.０当量)を加えると、澄明な溶液が生じる。反応混合物をさらに２３℃で３０分間撹拌し、生成物を沈殿させる。反応物を真空で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液によって中和する。有機物を酢酸エチルを溶媒として用いて抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、脱ｂｏｃ生成物を得る。

７−(トルエン−４−スルホニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−酢酸メチルエステル

ＭｅＯＨ(１５ml)中の、１０(０.６３ｇ, １.５６mmol, １.０当量)およびナトリウムメトキシド(０.０３８ml, ２５％(w/v)溶液, ０.１６mmol, ０.１当量)の混合物を、６０℃で１時間加熱する。その後反応物を濃縮し、残渣をＮＨ_４Ｃｌでクエンチした後酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル(２：１)を溶媒として用いて精製し、望ましい生成物を得る。

Bcr-ablの変異体形態を発現する細胞の増殖に対する効果
本発明の化合物は、BCR-Ablの野生型またはSTI571耐性とするかまたはSTI571への感受性を減退させた変異体(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)の何れかの形態を発現するBa/F3細胞に対する抗増殖効果を試験する。BCR-Abl変異体発現細胞および非形質転換細胞に対するこれらの化合物の抗増殖効果を、上記の通りに、１０、３.３、１.１および０.３７μＭで試験する(IL3欠損培地中)。非形質転換細胞に対する毒性がない化合物のＩＣ_５０値を、上記の通りに得られる用量応答曲線から決定した。

Upstate KinaseProfiler(商標)−放射性酵素フィルター結合アッセイ
本発明の化合物を、キナーゼ・パネルの個々のメンバーを阻害し得るかについて評価する。この一般的なプロトコル後に最終濃度１０μＭで該化合物を２回試験する。キナーゼ緩衝液の組成と基質は、“Upstate KinaseProfiler(商標)”パネルに含まれる種々のキナーゼにに対して変えることに注意する。キナーゼ緩衝液(２.５μｌ, １０×−必要な場合はＭｎＣｌ_２を含む)、活性なキナーゼ(０.００１〜０.０１単位；２.５μｌ)、キナーゼ緩衝液中特異的またはポリ(Glu4-Tyr)ペプチド(５〜５００μＭまたは.０１mg/ml)、およびキナーゼ緩衝液(５０μＭ；５μｌ)を氷上でエッペンドルフ中で混合する。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物(１０μｌ、６７.５(または３３.７５)mM ＭｇＣｌ_２、４５０(または２２５)μＭＡＴＰおよび１μCi/μｌ [γ−^３２Ｐ]−ＡＴＰ(３０００Ci/mmol))を加え、反応物を約３０℃で約１０分間インキュベートする。反応混合物を、２cm×２cm P81(ホスホセルロース, 正電荷ペプチド基質)またはWhatman No.1(ポリ(Glu4-Tyr)ペプチド基質)試験紙切片(square)上にスポット(２０μｌ)する。アッセイ切片を、０.７５％リン酸で、それぞれ５分間４回洗浄し、そしてアセトンで５分間１回洗浄する。アッセイ切片をシンチレーション・バイアルに移し、５mlのシンチレーション・カクテルを加え、ペプチド基質に対する^３２Ｐ組み込み(cpm)を、Beckmanシンチレーション計数機で定量する。％阻害をそれぞれの反応について計算する。

Claims

式Ｉ：

[式中、
ｎは、０、１および２から選択され；
ｍは、０、１および２から選択され；
Ｙ_１は、ＮおよびＣＲ_５から選択され；ここで、Ｒ_５は、水素およびＣ_１-６アルキルから選択され；
Ｙ_２は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ_１は、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_２は、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ_１−６アルコキシから選択され；
Ｒ_４は、−ＮＲ_５Ｃ(Ｏ)Ｒ_６および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_５Ｒ_６
{式中、Ｒ_５は、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_６は、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_０−４アルキル、Ｃ_５−１０ヘテロアリール−Ｃ_０−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_０−４アルキルおよびＣ_３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ_６の何れのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルも、所望によりハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ_５Ｒ_５、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_５−１０ヘテロアリールＣ_０−４アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロＣ_０−４アルキルおよびＣ_３−８ヘテロシクロＣ_０−４アルコキシから選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｒ_６の何れのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基も、所望によりＣ_１−６アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルから独立して選択される１から３個の基によって置換されている。}
から選択され；
Ｒ_７は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_０−４アルキル、Ｃ_５−１０ヘテロアリール−Ｃ_０−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_０−４アルキルおよびＣ_３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_０−４アルキルから選択される。]
の化合物；およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体から選択される化合物。
式Ia：

[式中、
ｎは、０および１から選択され；
Ｙ_１は、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｙ_２は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ_１は、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_２は、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ_１−６アルコキシから選択され；
Ｒ_４は、−ＮＲ_５Ｃ(Ｏ)Ｒ_６および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_５Ｒ_６
{式中、Ｒ_５は、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；そして
Ｒ_６は、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_０−４アルキル、Ｃ_５−１０ヘテロアリール−Ｃ_０−４アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_０−４アルキルおよびＣ_３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ_６の何れのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルも、所望によりハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ_５Ｒ_５、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_５−１０ヘテロアリールＣ_０−４アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロＣ_０−４アルキルおよびＣ_３−８ヘテロシクロＣ_０−４アルコキシから選択される１から３個の基で置換されており；ここで、Ｒ_６の何れのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基も、所望によりＣ_１−６アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルから独立して選択される１から３個の基によって置換されている。}
から選択される。]
の請求項１の化合物。
Ｒ_２が、水素およびメチルから選択され；そしてＲ_３が、メチルおよびメトキシから選択される、請求項２に記載の化合物。
Ｒ_４が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ_６および−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ_６から選択され；ここで、Ｒ_６が、所望によりトリフルオロメチル、ジメチル−アミノ、イミダゾリル、モルホリノ、モルホリノ−メチル、ピペラジニル、ピペラジニル−メチルおよびピロリジニル−メトキシから選択される１から３個の基で置換されているフェニルから選択され；ここで、該イミダゾリル、ピペラジニル、ピペラジニル−メチルが、所望によりメチル、エチルおよびヒドロキシ−エチルから選択される１個の基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
Ｎ−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−４−メチル−３−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−ベンズアミド；
４−メチル−３−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−Ｎ−(４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド；
３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−[４−メチル−３−(２−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル−アセチルアミノ)−フェニル]−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−(３−イミダゾール−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−３−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−ベンズアミド；
Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−ジメチルアミノ−Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−ベンズアミド；
３−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−３−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−{４−メチル−３−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−３−(ピロリジン−２−イルメトキシ)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−{３−メトキシ−５−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−{３−メトキシ−５−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−{３−メトキシ−５−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−{３−メトキシ−５−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；および
Ｎ−{３−メトキシ−５−[３−メチル−３−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ウレイド]−フェニル}−４−(２−メチル−イミダゾール−１−イル)−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
から選択される、請求項４に記載の化合物。
薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
動物において、キナーゼ活性の阻害が疾患の病状および／または症候を予防、阻止または寛解し得る疾患を処置する方法であって、該動物に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
該キナーゼが、Abl、Bcr-Abl、Bmx、BTK、b-RAF、c-RAF、CSK、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK1α1、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PKA、PKCα、PKD2、ROCK-II、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、SGK、Syk、Tie2およびTrkBから選択される、請求項７に記載の方法。
動物において、Abl、Bcr-Abl、Bmx、BTK、b-RAF、c-RAF、CSK、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK1α1、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PKA、PKCα、PKD2、ROCK-II、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、SGK、Syk、Tie2およびTrkBのキナーゼ活性が、疾患の病状および／または症候に寄与する疾患を処置する医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。