JP2008540556A - プロテイン・キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の分野
本発明は、新規のクラスの化合物、該化合物を含む医薬組成物、および該化合物を異常なまたは脱制御キナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にAbl、Bcr-Abl、Bmx、BTK、b-RAF、c-RAF、CSK、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK1α1、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PKA、PKCα、PKD2、ROCK-II、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、SGK、Syk、Tie2およびTrkBキナーゼの異常な活性化を伴う疾患または障害を処置するまたは予防するための該化合物の使用方法を提供する。
タンパク質キナーゼは、広範囲の細胞過程の制御および細胞機能の制御の維持に中心的な役割を果たすタンパク質の大きなファミリーを代表する。これらのキナーゼの部分的非制限的リストは、受容体チロシンキナーゼ、例えば血小板由来増殖因子受容体キナーゼ(PDGF-R)、神経成長因子受容体、trkB、Met、および線維芽細胞増殖因子受容体、FGFR3;非受容体チロシンキナーゼ、例えばAblおよび融合キナーゼBCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmxおよびc-src;およびセリン/トレオニン・キナーゼ、例えばc-RAF、sgk、MAPキナーゼ(例えばMKK4、MKK6など)およびSAPK2α、SAPK2βおよびSAPK3を含む。良性および悪性増殖疾患ならびに免疫系および神経系の不適切な活性化に起因する疾患を含む多くの疾病状態において、異常なキナーゼ活性が観察されている。
一つの態様において、本発明は、式I:
nは、0、1および2から選択され;
mは、0、1および2から選択され;
Y1は、NおよびCR5から選択され;ここで、R5は、水素およびC1-6アルキルから選択され;
Y2は、OおよびSから選択され;
R1は、水素およびC1−6アルキルから選択され;
R2は、水素およびC1−6アルキルから選択され;
R4は、−NR5C(O)R6および−C(O)NR5R6
{式中、R5は、水素およびC1−6アルキルから選択され;
R6は、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;ここで、R6の何れのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルも、所望によりハロ、ヒドロキシ、−NR5R5、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルコキシ、C5−10ヘテロアリールC0−4アルキル、C3−8ヘテロシクロC0−4アルキルおよびC3−8ヘテロシクロC0−4アルコキシから選択される1から3個の基で置換されており;ここで、R6の何れのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基も、所望によりC1−6アルキルおよびヒドロキシ−C1−6アルキルから独立して選択される1から3個の基によって置換されている。}
から選択され;
R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルコキシ、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択される。]
の化合物;そのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物;および該化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
定義
基としてのおよび他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝であり得る。C1−4アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
融合タンパク質BCR-Ablは、Abl癌原遺伝子をBcr遺伝子と融合させる相互の転座の結果得られる。次いで、BCR-Ablは、B細胞の分裂促進活性の増加を介して形質転換し得る。この増大により、CML前駆細胞のアポトーシスへの感受性の低下、ならびに接着およびホーミングの変化が起こる。本発明は、キナーゼ関連疾患、特にAbl、Bcr-Abl、Bmx、BTK、b-RAF、c-RAF、CSK、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK1α1、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PKA、PKCα、PKD2、ROCK-II、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、SGK、Syk、Tie2およびTrkBキナーゼ関連疾患の処置のための化合物、組成物および処置方法を提供する。例えば、白血病およびBCR-Ablと関連する他の増殖疾患は、Bcr-Ablの野生型および変異体の阻害により処置され得る。
nは、0および1から選択され;
Y1は、NおよびCHから選択され;
Y2は、OおよびSから選択され;
R1は、水素およびC1−6アルキルから選択され;
R2は、水素およびC1−6アルキルから選択され;
R3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルキルおよびハロ置換C1−6アルコキシから選択され;
{式中、R5は、水素およびC1−6アルキルから選択され;そして
R6は、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;ここで、R6の何れのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルも、所望によりハロ、ヒドロキシ、−NR5R5、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルコキシ、C5−10ヘテロアリールC0−4アルキル、C3−8ヘテロシクロC0−4アルキルおよびC3−8ヘテロシクロC0−4アルコキシから選択される1から3個の基で置換されており;ここで、R6の何れのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基も、所望によりC1−6アルキルおよびヒドロキシ−C1−6アルキルから独立して選択される1から3個の基によって置換されている。}
から選択される。]
の化合物である。
N−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−ベンズアミド;
4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−N−(4−ピペラジン−1−イルメチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド;
3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[4−メチル−3−(2−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル−アセチルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−(3−イミダゾール−1−イル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
4−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−4−モルホリン−4−イル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−4−モルホリン−4−イルメチル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
3−ジメチルアミノ−N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−ベンズアミド;
3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−ピペラジン−1−イル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{3−メトキシ−5−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{3−メトキシ−5−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−{3−メトキシ−5−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{3−メトキシ−5−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;および
N−{3−メトキシ−5−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−4−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
から選択される。
さらに望ましい本発明の化合物は、下記の実施例および表Iに詳述される。
本発明の化合物は、キナーゼの活性を調節し、それ自体、キナーゼが疾患の病状および/または症候に寄与する疾患または障害の処置に有用である。本明細書中で記載される化合物および組成物によって阻害される、および本明細書中で記載された方法が有用であるキナーゼの例は、AblおよびBcr-Ablを含み、これらに制限されない。
一般的に、本発明の化合物は、当業界で既知の何れかの有用かつ許容される方法を介して、単独でまたは1種以上の治療薬と組み合わせて、治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、用いられる化合物の力価、および他の因子に依存して、広く変化し得る。一般的に、全身に、約0.03から2.5mg/kg体重の1日用量で、満足のいく結果が得られることが示されている。より大きな哺乳動物(例えばヒト)において適応される1日用量は、約0.5mgから約100mgの範囲であり、便宜的には、例えば1日4回までの分割投与で、または徐放形態で投与される。経口投与のための適当な単位投与形は、約1から50mgの活性成分を含む。
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載された反応において、反応中で望ましくない反応をすることを避けるために、最終生成物中で望ましい反応性官能基(例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基)を保護することが必要であり得る。慣用の保護基は、標準的な常法に従って用いられ得る。例えば T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991 を参照のこと。
式Iの化合物の合成の詳細な例は、下記の実施例で見られる。
本発明の化合物は、遊離塩基の形態の本化合物を薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として製造され得る。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、本化合物の遊離酸の形態を、薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって製造され得る。
(a) 反応スキームIの工程;および
(b) 所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること;
(c) 所望により本発明の化合物の塩の形態を非塩形態に変換すること;
(d) 所望により本発明の化合物の非酸化形態を薬学的に許容されるN−オキシドに変換すること;
(e) 所望により本発明の化合物のN−オキシド形態をその非酸化形態に変換すること;
(f) 所望により本発明の化合物の個別の異性体を異性体の混合物から分割すること;
(g) 所望により本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること;および
(h) 所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を非誘導体化形態に変換すること。
本発明は、さらに、本発明による式Iの化合物の製造を説明する以下の実施例によって例示されるが、これに制限されない。
3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成
DMF(0.5ml)中の、7(7mg, 0.23mmol, 1.0当量)、3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−安息香酸(7.6mg, 0.27mmol, 1.2当量)およびDIPEA(40μl, 0.27mmol, 1.2当量)の溶液に、HATU(9.9mg, 0.25mmol, 1.1当量)を加える。室温で1時間撹拌後、溶媒を真空下で除去する。残渣をDMSO(1ml)に溶解する。得られた溶液を逆相LC−MSによって精製し、表題化合物をTFA塩として得る。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 12.81 (bs, 1H), 12.28 (bs, 1H), 10.52 (bs, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H);
MS m/z 549.2 (M + 1).
MS m/z 454.2 (M + 1).
MS m/z 549.2 (M + 1).
N−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−ベンズアミドの合成
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H, 7.16 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.37 (m, 10H) 2.11 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 12.98 (bs, 1H), 12.42 (bs, 1H), 10.52 (bs, 1H), 8.68 (s, 1H) 8.65 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.9 (m, 1H), 3.78 (s, 3H) 3.62 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.43-2.35 (m, 10H), 1.04 (t, J = 6.9 Hz, 3H),
MS m/z 595.3 (M + 1).
本発明の化合物を、BCR-Ablを発現する32D細胞(32D-p210)の細胞増殖を親32D細胞と比較して選択的に阻害する能力を測定するためにアッセイする。これらのBCR-Abl形質転換細胞の増殖を選択的に阻害する化合物を、野生型またはBcr-abl変異体の何れかを発現したBa/F3細胞に対する抗増殖活性について試験する。
用いたマウス細胞株は、BCR-Abl cDNA(32D p210)で形質転換した32D造血性前駆細胞株である。これらの細胞は、ペニシリン 50μg/mL、ストレプトマイシン 50μg/mLおよびL−グルタミン 200mMを加えたRPMI/10%ウシ胎児血清(RPMI/FCS)中で維持する。形質転換していない32D細胞を、IL3供給源として15%のWEHI馴化培地を添加して同様に維持する。
32D-p210細胞を、96ウェルTCプレートに、15,000細胞/ウェルの密度で播く。50μLの試験化合物の2倍連続希釈液(Cmaxは40μMである)をそれぞれのウェルに加える(STI571をポジティブ・コントロールとして含む)。細胞を37℃、5% CO2で48時間インキュベートした後、15μLのMTT(Promega)をそれぞれのウェルに加え、細胞をさらに5時間インキュベートする。570nmの光学密度を分光学的に定量し、IC50値、すなわち50%阻害に必要な化合物の濃度を、用量応答曲線から決定する。
32Dおよび32D-p210細胞を、6ウェルTCプレートに、5mlの培地中2.5×106細胞/ウェルの密度で播き、試験化合物を1または10μMで加える(STI571をコントロールとして含む)。次いで細胞を37℃、5% CO2で、24または48時間インキュベートし、2mlの細胞懸濁液をPBSで洗浄し、70% EtOHで1時間固定化し、PBS/EDTA/RNAアーゼ Aで、30分間処理する。ヨウ化プロピジウム(Cf=10μg/ml)を加え、蛍光強度を流動細胞計測法によって、FACScalibur(商標)システム(BD Biosciences)で定量する。本発明の試験化合物は、32D-p210細胞に対してアポトーシス効果を示すが、親32D細胞においてはアポトーシスを誘発しない。
BCR-Abl自己リン酸化を、捕捉Elisaで、c-abl特異的捕捉抗体および抗ホスホチロシン抗体を用いて定量する。32D-p210細胞を、96ウェルTCプレートに、50μLの培地中2×105細胞/ウェルで播く。50μLの試験化合物の2倍連続希釈液(Cmaxは10μMである)をそれぞれのウェルに加える(STI571をポジティブ・コントロールとして含む)。細胞を37℃、5%CO2で90分間インキュベートする。次いで細胞を、氷上で、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む150μLの溶解緩衝液(50mM Tris−HCl(pH 7.4)、150mM NaCl、5mM EDTA、1mM EGTAおよび1% NP-40)で1時間処理する。50μLの細胞溶解物を、予め抗abl特異的抗体でコートして遮断した96ウェルoptiplatesに加える。該プレートを4℃で4時間インキュベートする。TBS-Tween 20緩衝液で洗浄後、50μLのアルカリホスファターゼ結合抗ホスホチロシン抗体を加え、該プレートをさらに4℃で終夜インキュベートする。TBS-Tween 20緩衝液で洗浄後、90μLの発光物質を加え、該発光物質をAcquest(商標)システム(Molecular Devices)を用いて定量する。BCR-Abl発現細胞の増殖を阻害する本発明の試験化合物は、投与量に依存して、細胞のBCR-Abl自己リン酸化を阻害する。
本発明の化合物は、STI571耐性とするかまたはSTI571への感受性を減退させるBCR-Ablの野生型または変異体(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)の何れかの形態を発現するBa/F3細胞に対する抗増殖効果を試験する。BCR-Abl発現細胞および非形質転換細胞に対するこれらの化合物の抗増殖効果を、上記の通りに、10、3.3、1.1および0.37μMで試験する(IL3欠損培地中)。非形質転換細胞に対する毒性がない化合物のIC50値を、上記の通りに得られる用量応答曲線から決定した。
精製FGFR3(Upstate)でのキナーゼ活性アッセイは、キナーゼ緩衝液(30mM Tris−HCl(pH7.5)、15mM MgCl2、4.5mM MnCl2、15μM Na3VO4および50μg/ml BSA)中0.25μg/mLの酵素および基質(5μg/mL ビオチン−ポリ−EY(Glu, Tyr)(CIS-US, Inc.)および3μM ATP)を含む最終容積10μLにおいて行う。2個の溶液を調製した:キナーゼ緩衝液中のFGFR3酵素を含む第1溶液5μlは、始めに384フォーマット ProxiPlate(登録商標) (Perkin-Elmer)に入れ、続いて50nLのDMSOに溶解させた化合物を添加し、次いでキナーゼ緩衝液中の基質(ポリ−EY)およびATPを含む5μlの第2溶液を、それぞれのウェルに加えた。反応物を室温で1時間インキュベートし、10μLのHTRF検出混合物[30mM Tris−HCl(pH7.5)、0.5M KF、50mM ETDA、0.2mg/ml BSA、15μg/ml ストレプトアビジン−XL665 (CIS-US, Inc.)および150ng/ml クリプテート結合抗ホスホチロシン抗体(CIS-US, Inc.)を含む]を添加することによって停止させる。ストレプトアビジン−ビオチン相互作用を可能にするために室温で1時間インキュベートした後、時間分解蛍光シグナルをAnalyst GT (Molecular Devices Corp.)で測定する。12個の濃度(50μMから0.28nMの1:3希釈)でのそれぞれの化合物の%阻害の線形回帰分析によってIC50値を計算する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、10nMから2μMの範囲のIC50を有する。
本発明の化合物を、FGFR3細胞キナーゼ活性に依存する形質転換Ba/F3-TEL-FGFR3細胞増殖を阻害し得るかを試験する。Ba/F3-TEL-FGFR3を、培養培地として10%ウシ胎児血清を加えたRPMI 1640を含む懸濁液中800,000細胞/mLまで培養する。細胞を384ウェル・フォーマット・プレートに、50μlの培養培地中5000細胞/ウェルで入れる。本発明の化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ希釈する。12点の1:3連続希釈液をDMSOで調製し、典型的には10mMから0.05μMの範囲の濃度勾配を作成する。細胞を50nLの希釈された化合物に加え、48時間細胞培養インキュベーター中でインキュベートする。細胞を増殖させることによって作り出される還元環境をモニターするために用いられ得るAlamarBlue(登録商標)(TREK Diagnostic Systems)を、10%の最終濃度で細胞に加える。37℃細胞培養インキュベーター中でさらに4時間インキュベートした後、還元されたAlamarBlue(登録商標)による蛍光シグナル(励起 530nm、放出 580nm)を、Analyst GT (Molecular Devices Corp.)で定量する。12個の濃度でのそれぞれの化合物の%阻害の線形回帰分析によってIC50値を計算する。
FLT3およびPDGFRβの細胞活性に対する本発明の化合物の効果は、Ba/F3-TEL-FGFR3を用いる代わりにそれぞれBa/F3-FLT3-ITDおよびBa/F3-Tel-PDGFRβをを用いる以外、FGFR3細胞活性について上で記載した方法と同様の方法を用いて行う。
本発明の化合物を、b-Rafの活性を阻害し得るかについて試験する。該アッセイは、黒壁透明底を有する384ウェル MaxiSorp プレート(NUNC)中で行う。基質であるIκBαをDPBS(1:750)で希釈し、15μlをそれぞれのウェルに加える。プレートを4℃で終夜インキュベートし、EMBLAプレート洗浄機を用いてTBST(25mM Tris(pH 8.0)、150mM NaClおよび0.05% Tween-20)で3回洗浄する。プレートを Superblock (15μl/ウェル)によって室温で3時間遮断し、TBSTで3回洗浄し、軽く叩いて乾燥させる。20μM ATP(10μl)を含むアッセイ緩衝液をそれぞれのウェルに加え、続いて100nlまたは500nlの化合物を加える。B-Rafをアッセイ緩衝液で希釈(1μlを25μlに)し、10μlの希釈されたb-Rafをそれぞれのウェルに加える(0.4μg/ウェル)。プレートを室温で2.5時間インキュベートする。TBSTでプレートを6回洗浄することによって、キナーゼ反応を停止させる。ホスホ−IκBα(Ser32/36)抗体をSuperblock(1:10,000)で希釈し、15μlをそれぞれのウェルに加える。プレートを4℃で終夜インキュベートし、TBSTで6回洗浄する。AP結合ヤギ抗マウスIgGを Superblock (1:1,500)で希釈し、15μlをそれぞれのウェルに加える。プレートを室温で1時間インキュベートし、TBSTで6回洗浄する。15μlの蛍光Attophos AP基質(Promega)をそれぞれのウェルに加え、プレートを室温で15分間インキュベートする。AcquestまたはAnalyst GTで、蛍光強度プログラム(励起 455nm、励起 580nm)を用いてプレートを測定する。
本発明の化合物を、A375細胞中でMEKのリン酸化を阻害し得るかについて試験する。A375細胞株(ATCC)は、ヒトの黒色腫患者に由来し、B-Raf遺伝子上にV599E変異を有する。リン酸化されたMEKのレベルは、B-Rafの変異により上昇する。サブコンフルエントからコンフルエントのA375細胞を、血清を含まない培地中で、化合物と共に、37℃で2時間インキュベートする。次いで、細胞を冷PBSで1回洗浄し、1% Triton X100を含む溶解緩衝液で溶解させる。遠心分離後、上清をSDS−PAGEにかけ、次いでニトロセルロース膜に移す。次いで膜を抗ホスホ−MEK抗体(ser217/221)(Cell Signaling)でウェスタン・ブロットにかける。リン酸化MEKの量を、ニトロセルロース膜上のホスホ−MEKバンドの密度によってモニターする。
本発明の化合物を、キナーゼ・パネルの個々のメンバーを阻害し得るかについて評価する。この一般的なプロトコル後に最終濃度10μMで該化合物を2回試験する。キナーゼ緩衝液の組成と基質は、“Upstate KinaseProfiler(商標)”に含まれる種々のキナーゼにに対して変えることに注意する。キナーゼ緩衝液(2.5μl, 10×−必要な場合はMnCl2を含む)、活性なキナーゼ(0.001〜0.01単位;2.5μl)、キナーゼ緩衝液中特異的またはポリ(Glu4-Tyr)ペプチド(5〜500μMまたは.01mg/ml)、およびキナーゼ緩衝液(50μM;5μl)を氷上でエッペンドルフ中で混合する。Mg/ATP混合物(10μl、67.5(または33.75)mM MgCl2、450(または225)μM ATPおよび1μCi/μl [γ−32P]−ATP(3000Ci/mmol))を加え、反応物を約30℃で約10分間インキュベートする。反応混合物を、2cm×2cm P81(ホスホセルロース, 正電荷ペプチド基質)またはWhatman No.1(ポリ(Glu4-Tyr)ペプチド基質)試験紙切片(square)上にスポット(20μl)する。アッセイ切片を、0.75% リン酸で、それぞれ5分間4回洗浄し、そしてアセトンで5分間1回洗浄する。アッセイ切片をシンチレーション・バイアルに移し、5mlのシンチレーション・カクテルを加え、ペプチド基質に対する32P組み込み(cpm)を、Beckmanシンチレーション計数機で定量する。%阻害をそれぞれの反応について計算する。
Claims (9)
- 式I:
nは、0、1および2から選択され;
mは、0、1および2から選択され;
Y1は、NおよびCR5から選択され;ここで、R5は、水素およびC1-6アルキルから選択され;
Y2は、OおよびSから選択され;
R1は、水素およびC1−6アルキルから選択され;
R2は、水素およびC1−6アルキルから選択され;
R3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルキルおよびハロ置換C1−6アルコキシから選択され;
R4は、−NR5C(O)R6および−C(O)NR5R6
{式中、R5は、水素およびC1−6アルキルから選択され;
R6は、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;ここで、R6の何れのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルも、所望によりハロ、ヒドロキシ、−NR5R5、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルコキシ、C5−10ヘテロアリールC0−4アルキル、C3−8ヘテロシクロC0−4アルキルおよびC3−8ヘテロシクロC0−4アルコキシから選択される1から3個の基で置換されており;ここで、R6の何れのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基も、所望によりC1−6アルキルおよびヒドロキシ−C1−6アルキルから独立して選択される1から3個の基によって置換されている。}
から選択され;
R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルコキシ、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択される。]
の化合物;およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体から選択される化合物。 - 式Ia:
nは、0および1から選択され;
Y1は、NおよびCHから選択され;
Y2は、OおよびSから選択され;
R1は、水素およびC1−6アルキルから選択され;
R2は、水素およびC1−6アルキルから選択され;
R3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルキルおよびハロ置換C1−6アルコキシから選択され;
R4は、−NR5C(O)R6および−C(O)NR5R6
{式中、R5は、水素およびC1−6アルキルから選択され;そして
R6は、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;ここで、R6の何れのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルも、所望によりハロ、ヒドロキシ、−NR5R5、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルコキシ、C5−10ヘテロアリールC0−4アルキル、C3−8ヘテロシクロC0−4アルキルおよびC3−8ヘテロシクロC0−4アルコキシから選択される1から3個の基で置換されており;ここで、R6の何れのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基も、所望によりC1−6アルキルおよびヒドロキシ−C1−6アルキルから独立して選択される1から3個の基によって置換されている。}
から選択される。]
の請求項1の化合物。 - R2が、水素およびメチルから選択され;そしてR3が、メチルおよびメトキシから選択される、請求項2に記載の化合物。
- R4が−NHC(O)R6および−C(O)NHR6から選択され;ここで、R6が、所望によりトリフルオロメチル、ジメチル−アミノ、イミダゾリル、モルホリノ、モルホリノ−メチル、ピペラジニル、ピペラジニル−メチルおよびピロリジニル−メトキシから選択される1から3個の基で置換されているフェニルから選択され;ここで、該イミダゾリル、ピペラジニル、ピペラジニル−メチルが、所望によりメチル、エチルおよびヒドロキシ−エチルから選択される1個の基で置換されている、請求項3に記載の化合物。
- N−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−ベンズアミド;
4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−N−(4−ピペラジン−1−イルメチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド;
3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[4−メチル−3−(2−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル−アセチルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−(3−イミダゾール−1−イル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
4−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−4−モルホリン−4−イル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−4−モルホリン−4−イルメチル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
3−ジメチルアミノ−N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−ベンズアミド;
3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−ピペラジン−1−イル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{3−メトキシ−5−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{3−メトキシ−5−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−{3−メトキシ−5−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{3−メトキシ−5−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;および
N−{3−メトキシ−5−[3−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−4−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
から選択される、請求項4に記載の化合物。 - 薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、治療有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- キナーゼ活性の阻害が疾患の病状および/または症候を予防、阻止または寛解し得る疾患の動物において、該疾患を処置する方法であって、該動物に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 該キナーゼが、Abl、Bcr-Abl、Bmx、BTK、b-RAF、c-RAF、CSK、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK1α1、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PKA、PKCα、PKD2、ROCK-II、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、SGK、Syk、Tie2およびTrkBから選択される、請求項7に記載の方法。
- Abl、Bcr-Abl、Bmx、BTK、b-RAF、c-RAF、CSK、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK1α1、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PKA、PKCα、PKD2、ROCK-II、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、SGK、Syk、Tie2およびTrkBのキナーゼ活性が、該疾患の病状および/または症候に寄与する動物の疾患を処置する医薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
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