JP2008540333A - 新規なピペリジン置換インドール - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
アミノ酸配列中の最初の二つのシステインが単一アミノ酸により分離されているか(CXC)又は隣接しているか(CC)に応じて、ケモカインの二つの主要クラス、CXC及びCCがある。CXCケモカイン、例えば、インターロイキン-8(IL-8)、好中球活性化タンパク質-2(NAP2)、メラノーマ成長刺激活性タンパク質(MGSA)は主として好中球及びTリンパ球について走化性であり、一方、CCケモカイン、例えば、RANTES、MIP-Ia、MIP-1(3、単球走化性タンパク質(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5)、エオタキシン(-1、-2、-3)は、その他の細胞型の中でも、マクロファージ、Tリンパ球、好酸球、樹状細胞、及び好塩基球について走化性である。また、主要ケモカインサブファミリーのいずれにも入らないケモカインリンホタクチン-1、リンホタクチン-2(両方ともCケモカイン)、及びフラクタルカイン(CXXXCケモカイン)が存在する。
ケモカイン受容体は、喘息及びアレルギー性疾患を含む、炎症性、感染性、及び免疫調節性の障害や疾患、また、慢性関節リウマチ、グレーヴス病、アテローム性動脈硬化症のような自己免疫病変の重要な媒介物質であると示されてきた。例えば、ケモカイン受容体CCR-3は、特に、好酸球、塩基好性、TH2細胞、肺胞マクロファージ、マスト細胞、上皮細胞、小膠細胞、星状膠細胞、線維芽細胞上で発現される。CCR-3は好酸球をアレルギー性炎症の部位に吸引し、続いてこれらの細胞を活性化するのに中心的な役割を果たす。CCR-3のケモカインリガンドは細胞内のカルシウム濃度の迅速な増大、細胞接着分子の発現の増大、細胞の脱顆粒、及び好酸球移動の促進を誘発する。従って、ケモカイン受容体をモジュレートする薬剤はこのような障害や疾患に有効である。更に、ケモカイン受容体をモジュレートする薬剤は、また、HIVによるCCR-3発現細胞の感染を遮断することによるように感染性疾患に有効であり、又はサイトメガロウイルスのようなウイルスによる免疫細胞応答の操作を阻止するのに有効である。
それ故、CCR-3は重要な標的であり、CCR-3の拮抗作用は炎症性、免疫調節性及び伝染性の障害や疾患の治療に有効であると思われる。
米国特許第5,521,197号には5-HT1Fアゴニストとしてのピペリジン置換インドールが開示されている。
国際特許出願公開第98006402号には風邪又はアレルギー性鼻炎の治療のためのこれらの化合物の使用が開示されている。
国際特許出願公開第98011895号には片頭痛の治療のためのこれらの化合物が開示されている。
国際特許出願公開第2001043740号には5-HTモジュレーターとして用いられる同様の化合物が開示されている。
国際特許出願公開第2002008223号にはD4モジュレーターとしての、また5-HT2A又は5-HT2C受容体で部分的な効果を有する、ペプチド置換アリール環に結合されたピペリジン置換インドールが開示されている。
国際特許出願公開第99037304号には因子XAの抑制のための置換ピペリジン誘導体及び置換ピペラジン誘導体が開示されている。
国際特許出願公開第2000075130号には気管支喘息の治療を含むものである、抗ヒスタミン薬や抗アレルギー薬としてのインドイルピペリジン誘導体が開示されている。
本発明の基礎となる課題は、副作用の減少が好ましい新規なCCR-3モジュレーターの提供であった。驚くべきことに、或る種のピペリジン置換インドールが、副作用がより少ないCCR-3モジュレーターとして極めて適することがわかった。
R2はそれぞれ独立にC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、C6-10-アラルキル、ハロゲン、CN、COOR3、COR3、CONR3R4、NR3R4、NR3SO2R4、OR3、NO2、SR3、SOR3、SO2R3又はSO2NR3R4であり、
R3はH、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又は(-C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキルであり、
R4はH、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又は(-C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキルであるか又は
R5はC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アシルオキシ、C6-10-アラルキル、C3-6-シクロアルキル、(C3-6-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-チオアルキル、ハロゲン、NO2、CN、NR3R4であり、
R6はそれぞれ独立にC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アシルオキシ、C6-10-アラルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-チオアルキル、ハロゲン、OR3、SR3、CN、NO2、COOR3、COR3、CONR3R4、NR3R4、NR3COR4、NR3SO2R4、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、アリール又はhetであり、
R7はH又はアリール及びhetからなる群より選ばれる置換基であり、前記アリールとhetはそれぞれ必要によりH、COOR7.1、SO2R7.1、ハロゲン、OH、O-C1-6-アルキル、CN、PO(OH)2、CONHCN、SO2NHCOR7.1、SO2NHR7.1及びR7.2からなる群より選ばれる1個、2個、3個又は4個の置換基で置換されていてもよく、
R7.1はH、C1-6-アルキル又はアリールであり、
R7.2は5員又は6員の芳香族環又は窒素、イオウ及び酸素からなる群より選ばれる1個、2個、3個又は4個の原子を含有する、必要により1個、2個又は3個のオキソで置換されていてもよい非芳香族複素環であり、
R8はH、OH、O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲンであり、
R9はH、OH、O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲンであり、
Aは直鎖、分枝鎖又は環状C2-8-アルキレンであり、必要によりR9で置換されていてもよく、
Bはアリール又はhetであり、
D-Eは-CH-CH2-、-C=CH-、-CR8-CH2-であり、
Yは-CH2-、-NR4-、-O-、-S(O)n-であり、
i、jはそれぞれ独立に0、1又は2であり、ここで、0≦i+j≦4、
nは0、1又は2であり、
mは0、1、2、3又は4であるが、
R7とR8は同時に水素の意味を有することができない)
本明細書に詳しく定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者がそれらに与える意味を与えるべきである。しかしながら、明細書に使用されるように、逆に明記されない限り、下記の用語は示された意味を有し、下記の慣例を固守する。以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数が基に先行してしばしば明記され、例えば、C1-6-アルキルは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最後に呼ばれた基は基結合位置であり、例えば、“チオアルキル”は式HS-Alk-の1価の基を意味する。以下に特に明記されない限り、用語コントロールの通常の定義及び通常の安定な原子価が全ての式及び基中で推定され、得られる。
一般に、個々の立体化学又は異性体形態が化合物名又は構造中に詳しく示されない限り、化学構造又は化合物の、全ての互変異性体形態及び異性体形態並びに混合物(個々の幾何異性体もしくは光学異性体又は異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を問わない)が意図されている。
“薬学的に許容しうる”という表現は、ゾンデ医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に適しており、妥当な利益/リスク比と相応するこれらの化合物、物質、組成物、及び/又は投薬形態を表すために本明細書に使用される。
本明細書に使用される“het”は、単独で又は他の置換基と組合わせて、炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1個、2個、3個又は4個の環ヘテロ原子を含む5員、6員又は7員飽和又は不飽和(芳香族を含む)複素環から水素の除去により誘導された1価の置換基を意味する。好適な複素環の例として、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソオキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ピペラジン又は下記の式のものが挙げられる。
炭素原子を含む芳香族単環系又は芳香族多環系(これは炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1個、2個、3個又は4個の環ヘテロ原子を含む5員、6員又は7員飽和又は不飽和(芳香族を含む)複素環に環付加される)もしくは
炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1個、2個、3個又は4個の環ヘテロ原子を含む5員、6員又は7員飽和又は不飽和(芳香族を含む)複素環(これは炭素原子を含む芳香族単環系又は芳香族多環系に環付加される)又は
炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1個、2個、3個又は4個の環ヘテロ原子を含む5員、6員又は7員飽和又は不飽和(芳香族を含む)複素環(これは炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1個、2個、3個又は4個の環ヘテロ原子を含む5員、6員又は7員飽和又は不飽和(芳香族を含む)複素環に環付加される)
からの一つの水素の除去により誘導された1価の置換基を意味する。
アリール又はhetの環付加種の好適な例として、キノリニル、1-インドイル、3-インドイル、5-インドイル、6-インドイル、インドリジニル、ベンゾイミダジル又はプリニルが挙げられる。
本明細書に使用される“-C1-6-アルキル”という用語は、単独で又は他の置換基と組合わせて、1〜6個の炭素原子を含む非環式、直鎖又は分枝鎖アルキル置換基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
本明細書に使用される“-C3-8-シクロアルキル”という用語は、単独で又は他の置換基と組合わせて、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書に使用される“-C1-6-ハロアルキル”という用語は、単独で又は他の置換基と組合わせて、一つ以上の水素がブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選ばれたハロゲンに置換された6個までの炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味する。従って、“-C2-6-ハロアルキル”は鎖が2〜6個の炭素原子を含む以外は同じ意味を有する。C1-6-ハロアルキルという用語はC1-6-フルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル又はペルフルオロエチルを表すことが好ましい。
本明細書に使用される“C1-6-アシルオキシ”という用語は、単独で又は他の置換基と組合わせて、置換基C1-6-アルキル-(CO)O- (アルキルは先に定義されたとおりであり、6個までの炭素原子を含む)を意味する。アシルオキシとして、MeCOO-、EtCOO-、nPrCOO-、iPrCOO-、nBuCOO-、secBuCOO-又はtBuCOO-が挙げられる。
本明細書に使用される“C1-6-チオアルキル”という用語は、単独で又は別の置換基と組合わせて、6個までの炭素原子及び置換基としてのチオール(HS)基を含む非環式、直鎖又は分枝鎖アルキル置換基を意味する。チオアルキル基の例はチオプロピル、例えば、HS-CH2CH2CH2-である。
本明細書に使用される“C2-8-アルキレン”という用語は2個から8個までの炭素原子を含む飽和直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素のそれぞれの末端からの一つの水素原子の除去により誘導された2価のアルキル置換基を意味し、例えば、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-が挙げられる。従って、“C1-3-アルキレン”は鎖が1〜3個の炭素原子を含む以外は同じ意味を有する。挙げる場合には、脂肪族鎖は環状基、例えば、下記のものを含み得る。
また、
R5がC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C6-10-アラルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-シクロアルキル、(C3-6-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-チオアルキル、ハロゲン、NO2、CNである、式1又は1aの化合物が好ましい。
また、
R1がアリール又はhet (それぞれ必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、
Bがフェニルである、式1又は1aの化合物が好ましい。
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、
Bがフェニルである、式1又は1aの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、
Bがフェニルであり、
R8がHである、式1又は1aの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、
Bがフェニルであり、
R8がOH、O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲンであり、
Aが-CH2-CH2-CH2-である、式1又は1aの化合物が好ましい。
また、
R1がフェニル(必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい)であり、
Bがフェニルであり、
R8がHであり、
Aが-CH2-CH2-CH2-である、式1又は1aの化合物が好ましい。
R7がHであり、
R8がOH、O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲンである、式1又は1aの化合物が好ましい。
また、
R7がアリール又はhet (それぞれ必要によりH、COOR7.1、SO2R7.1、ハロゲン、OH、O-C1-6アルキル、CN、PO(OH)2、CONHCN、SO2NHCOR7.1、SO2NHR7.1及びR7.2からなる群より選ばれた1個、2個、3個又は4個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R7.1がH、C1-6アルキル又はアリールであり、
R7.2が5員又は6員の芳香族環又は窒素、硫黄及び酸素からなる群より選ばれる、必要により1個、2又は3個のオキソによって置換されていてもよい、1個、2個、3個又は4個の原子を有する非芳香族複素環であり、
R8がOH、O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲンである、式1又は1aの化合物が好ましい。
R7がアリール又はhet (それぞれ必要によりH、COOR7.1、SO2R7.1、ハロゲン、OH、O-C1-6アルキル、CN、PO(OH)2、CONHCN、SO2NHCOR7.1、SO2NHR7.1及びR7.2からなる群より選ばれた1個、2個、3個又は4個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R7.1がH、C1-6アルキル又はアリールであり、
R7.2が5員又は6員の芳香族環又は窒素、硫黄及び酸素からなる群より選ばれる、必要により1個、2又は3個のオキソによって置換されていてもよい、1個、2個、3個又は4個の原子を有する非芳香族複素環であり、
R8がHである、式1又は1aの化合物が好ましい。
また、
R7がH又はアリール又はhet (それぞれ必要によりH、COOR7.1、SO2R7.1、ハロゲン、OH、O-C1-6アルキル、CN、PO(OH)2、CONHCN、SO2NHCOR7.1、SO2NHR7.1及びR7.2からなる群より選ばれた1個、2個、3個又は4個の置換基で置換されていてもよい)からなる群より選ばれた置換基であり、
R7.1がH、C1-6アルキル又はアリールであり、
R7.2が下記のものから選ばれた置換基である、式1又は1aの化合物が好ましい。
R5がC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ハロアルキルである、式1又は1aの化合物が好ましい。
また、
R7がアリール(必要によりH、COOR7.1、SO2R7.1、OH、CNPO(OH)2、CONHCN、SO2NHCOH、SO2NH2及びテトラゾールからなる群より選ばれら1個、2個、3個又は4個の置換基で置換されていてもよい)であり、
R7.1がH、C1-6-アルキル、アリールである、式1又は1aの化合物が好ましい。
また、下記式2
の化合物と反応させることを特徴とする式1又は1aの化合物の調製方法が好ましい。
喘息及びアレルギー性疾患、病原性微生物(これは、定義により、ウイルスを含む)による感染症だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、アテローム硬化症を含む、多種の炎症性、感染性、及び免疫調節性の障害及び疾患の予防及び/又は治療用の薬剤の製造が好ましい。
例えば、呼吸アレルギー疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂巣炎(例えば、ウェルズ症候群)、好酸球性肺炎(例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎)、好酸球性筋膜炎(例えば、シュルマン症候群)、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)(例えば、突発性肺繊維症、又は慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊髄炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎と関連するILD); 全身性アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー(例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する)、汚染トリプトファンの摂取のための好酸球増加-筋肉痛症候群、昆虫刺アレルギー; 自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病; 腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病; 同種移植片拒絶又は移植片対宿主疾患を含む、移植片拒絶(例えば、移植中); 炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎; 脊椎関節症; 硬皮症; 乾癬(T細胞媒介乾癬を含む)及び炎症性皮膚病、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹; 脈管炎(例えば、壊死性脈管炎、皮膚性脈管炎、及び過敏性脈管炎); 好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎; 皮膚又は臓器の白血球浸潤を伴う癌を含む、炎症性又はアレルギー性の疾患及び症状の予防及び/又は治療用の薬剤の製造が最も好ましい。
式2c又は2dの炭素置換化合物はケト官能基のα-C-原子との、オルト位で一つのニトロ官能基及びハロゲンにより少なくとも置換された、環Bのブッフバルド条件下のC-Cカップリング反応により調製される。
式1c-dの化合物は化合物2b-dを式3の化合物と反応させることにより調製し得る。
式1e又は1fのN-置換種は化合物1c又は1dを反応させることにより調製し得る。
化合物1e又は1fはまた、2c又は2dのN-置換及び反応生成物を化合物3とカップリングすることにより得ることができる。
当業者により認められるように、本発明の多くの修正及び変更が上記教示に鑑みて可能である。それ故、特許請求の範囲内で、本発明が本明細書に明記された以外に実施し得ることが理解されるべきである。
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.26(3H, t), 2.72(2H, q), 6.12(1H, s), 6.73-6.80(1H, m), 7. 02(1H, br d), 7.37(1H, dd), 10.98(1H, br s).
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.20(3H, t), 1.52(2H, br d), 1.90-2.04(2H, m), 2.59-2.71(4 H, m), 2.71-2.83(1H, m), 3.07(2H, br d), 6.74(1H, t), 6.99(1H, d), 7.52-7.60(1H, m), 10.72(1H, br s).
1H NMR (400MHz, DMSO):1.19(3H, t), 1.75(2H, br d), 1.92-2.02(2H, m), 2.35(2H, br q), 2.59(2H, q), 2.92-3.09(5H, m), 3.10-3.20(2H, m), 3.47(2H, br d), 6.71-6.79(1H, m), 7.01(1H, dd), 7.22(2H, br t), 7.44-7.49(2H, m), 7.58-7.62(1H, m), 10.87(1H, br s).
他の全てのカップリングを同様に行った。ヨードアリールが入手できない場合には、購入可能なブロモアリールをJ.Am.Chem.Socに従ってヨードアリールに変換した。
1H NMR(400MHz、DMSO): 0.89 (3H, t), 1.65-1.72 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 2.05-2.22 (4H, m), 2.60-2.71 (2H, m), 2.75-2.84 (1H, m), 2.93-3.05 (4H, m), 3.22-3.40 (2H, m, 残留溶媒ピークによって不明瞭である), 6.71 (1H, d), 6.89 (1H, td), 7.19 (2H, t), 7.42 (2H, dd), 7.51 (2H, d), 7.68 (1H, dd), 8.11 (2H, d).
次の実施例は、上述の合成経路に従って合成することができる。
従って、本発明は喘息及びアレルギー疾患、病原性微生物(これは、定義により、ウイルスを含む)による感染症だけでなく、自己免疫病変、例えば、慢性関節リウマチやアテローム硬化症を含む、多種の炎症性、感染性、及び免疫調節性の障害及び疾患の予防及び/又は治療に有益である化合物に関する。
例えば、哺乳類ケモカイン受容体(例えば、ヒトケモカイン受容体)の一つ以上の機能を抑制する本化合物は炎症又は感染性疾患を抑制(即ち、軽減又は予防)するために投与し得る。結果として、一つ以上の炎症プロセス、例えば、白血球遊出、接着、走化性、エキソサイトーシス(例えば、酵素、ヒスタミンの)又は炎症媒介物質放出、CCR-3発現細胞の生存又は増殖が、抑制される。例えば、炎症部位への好酸球浸潤(例えば、喘息又はアレルギー性鼻炎で)が本方法に従って抑制し得る。特に、下記の実施例の化合物は上記アッセイで適当なケモカインを使用してCCR-3受容体を発現する細胞の移動を遮断する際に活性を有する。
同様に、哺乳類ケモカイン受容体(例えば、ヒトケモカイン)の一つ以上の機能を促進する本化合物は免疫応答又は炎症応答、例えば、白血球遊出、接着、走化性、エキソサイトーシス(例えば、酵素、ヒスタミンの)又は炎症媒介物質放出を刺激(誘発又は増進)するのに投与されて、炎症プロセスの有益な刺激をもたらす。例えば、好酸球が動員されて寄生虫感染症と闘い得る。加えて、上記炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患の治療はまたケモカイン受容体内在化の誘導により細胞における受容体発現の損失を生じるのに充分な化合物の送出又は細胞の移動の誤誘導をもたらす様式の化合物の送出を意図している場合に哺乳類ケモカイン受容体の一つ以上の機能を促進する本化合物について意図され得る。
詳しくは、このような化合物は、例えば、上記疾患に関する医薬研究における使用のための商用キット中で提供し得る。本発明の化合物はまたケモカイン受容体の推定の個々のモジュレーターの評価に有益である。加えて、本発明の化合物を利用して、これらの受容体を結合しない化合物の例として、又はこれらの受容体に活性な化合物の構造の別型として利用できることにより、ケモカイン受容体であると考えられないGタンパク質結合受容体の特異性を調べることができ、これは相互作用の個々の部位を特定することを援助することができる。
一般式1の化合物は、単独で使用することができるか又は本発明の式1の他の活性物質と組合わせることができる。一般式1の化合物は、必要により他の薬理的に活性な物質と組合わせてもよい。これらには、特に、ベータ模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-阻害剤、LTD4-拮抗薬、EGFR-阻害剤、ドーパミン-作動薬(抗アレルギー薬)、PAF-拮抗薬及びPI3-キナーゼ阻害剤、また、二つ又は三つの活性物質の併用剤、即ち、
ベータ模倣薬とコルチコステロイド、PDE4-阻害剤、EGFR-阻害剤又はLTD4-拮抗薬、
抗コリン作用薬とベータ模倣薬、コルチコステロイド、PDE4-阻害剤、EGFR-阻害剤又はLTD4-拮抗薬、
コルチコステロイドとPDE4-阻害剤、EGFR-阻害剤又はLTD4-拮抗薬
PDE4-阻害剤とEGFR-阻害剤又はLTD4-拮抗薬 EGFR-阻害剤とLTD4-拮抗薬
が含まれる。
3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンジルスルホンアミド
5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン
1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール
5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]キサジン-3-オン
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ酢酸エチルエステル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]キサジン-3-オン
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ酢酸)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]キサジン-3-オン
8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)エチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピルフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
8-{2-[2-(4-エチルフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
8-{2-[2-(4-エトキシフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ1,4]オキサジン-3-オン
4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)エチルアミノ]-2-メチルプロピル}フェノキシ)酪酸
8-{2-[2-(3,4-ジフルオルフェニル)-1,1-ジメチルエチルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール
を挙げることができ、必要によりラセミ形態で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理的に許容しうる塩、溶媒和物又は水和物として含まれてもよい。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸エン、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩が好ましい。
2,2-ジフェニルプロピオン酸トロペノールエステルメトブロマイド、2,2-ジフェニルプロピオン酸スコピンエステルメトブロマイド、2-フルーア-2,2-ジフェニル酢酸スコピンエステルメトブロマイド、2-フルーア-2,2-ジフェニル酢酸トロペノールエステルメトブロマイド、3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸トロペノールエステルメトブロマイド、3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸スコピンエステルメトブロマイド、4,4'-ジフルオロベンジル酸トロペノールエステルメトブロマイド、4,4'-ジフルオルベンジル酸スコピンエステルメトブロマイド、3,3'-ジフルオロベンジル酸トロペノールエステルメトブロマイド、3,3'-ジフルオロベンジル酸スコピンエステルメトブロマイド、9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボン酸トロペノールエステルメトブロマイド
9-フルオロフルオレン-9-カルボン酸トロペノールエステルメトブロマイド
9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボン酸スコピンエステルメトブロマイド
9-フルオロフルオレン-9-カルボン酸スコピンエステルメトブロマイド
9-メチルフルオレン-9-カルボン酸トロペノールエステルメトブロマイド
9-メチルフルオレン-9-カルボン酸スコピンエステルメトブロマイド
ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロマイド
2,2-ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロマイド
9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロマイド
9-メチルフルオレン-9-カルボン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロマイド
9-メチルキサンテン-9-カルボン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロマイド
9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロマイド
4,4'-ジフルオロベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステルメトブロマイド
9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボン酸トロペノールエステルメトブロマイド
9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボン酸スコピンエステルメトブロマイド
9-メチルキサンテン-9-カルボン酸トロペノールエステルメトブロマイド
9-メチルキサンテン-9-カルボン酸スコピンエステルメトブロマイド
9-エチルキサンテン-9-カルボン酸トロペノールエステルメトブロマイド
9-ジフルオロメチルキサンテン-9-カルボン酸トロペノールエステルメトブロマイド
9-ヒドロキシメチルキサンテン-9-カルボン酸スコピンエステルメトブロマイド
を挙げることができる。
6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオン(S)-フルオロメチルエステル
6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオン酸(S)-(2-オキソテトラヒドロフラン-3S-イル)エステル、
エチプレドノールジクロロアセテート
を挙げることができ、必要によりラセミ形態で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理的に許容しうる塩、溶媒和物又は水和物として含まれてもよい。好ましい塩及び誘導体の例は、アルカリ塩、即ち、ナトリウム又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩である。
N-(3,5-ジクロロ-1-オキソピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド
(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン
3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチルイソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン
cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]
2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン
シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]
(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
を挙げることができ、必要によりラセミ形態で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理的に許容しうる塩、溶媒和物又は水和物として含まれてもよい。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩からなる群より選ばれる塩が好ましい。
1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン酢酸、
1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸、
[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
を挙げることができ、必要によりラセミ形態で、エナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理的に許容しうる塩、溶媒和物又は水和物として含まれてもよい。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩からなる群より選ばれる塩が好ましい。必要により好ましい塩及び誘導体の例として、更に、アルカリ塩、即ち、ナトリウム又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩であってもよい。
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロピロピルメトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロピンチルオキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-Nメチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス(2-メトキシエチル)アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-エチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7((R)テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシキノリン
4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニルエチル)アミノ]メチル}フラン-2-イル)キナゾリン
4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソモルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]エトキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-アミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-メタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1−[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1−[(メトキシメチル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)−7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{trans-4−[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{trans-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノエトキシ)キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノエトキシ)キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-Nメチル-アミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-エタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)−7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-アセチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{cis-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-アセチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{cis-4-[N-(2-メトキシアセチル)-N-メチルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジ-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{1−[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチルモルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-エチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-アセチル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[trans-4-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-ジメチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(trans-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)-]-7エトキシ[(S)−(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-シアノピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン
を挙げることができ、必要によりラセミ形態で、エナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理的に許容しうる塩、溶媒和物又は水和物として含まれてもよい。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩からなる群より選ばれる塩が好ましい。
4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン
6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルホリニル)カルボニル]−4H,7H-シクロペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン
を挙げることができ、必要によりラセミ形態で、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理的に許容しうる塩、溶媒和物又は水和物として含まれてもよい。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩からなる群より選ばれる塩が好ましい。
式1の化合物は治療的有効な量で哺乳類に投与される。“治療的に有効な量”は単独で又は追加の治療薬と組合わせて哺乳類に投与された場合に、CCR-3-受容体の活性が関係する疾患、又はこの疾患の進行を防止又は軽減するのに有効である式1の化合物の量を意味する。
式1の化合物を投与するための適切な製剤として、例えば、錠剤、カプセル剤、坐薬、液剤及び散剤等が挙げられる。1又は複数の薬学的に活性な化合物の含量は、全体としての組成物の0.05〜90質量部、好ましくは0.1〜50質量部の範囲になければならない。好適な錠剤は、例えば、1又は複数の活性物質を既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような滑沢剤、及び/又はカルボキシメチルセルロースのような酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのような遅延放出剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、また、いくつかの層を含むことができる。
液剤は、例えば、等張剤、p-ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を添加して通常の方法において調製され、必要により乳化剤及び/又は分散剤を使用して調製されてもよく、例えば、希釈剤として水が使われる場合には、必要により可溶化剤又は溶解補助剤として有機溶媒が使われてもよく、液剤は注射バイアル又はアンプル又は注入びんに移すことができる。
一つ以上の活性物質又は活性物質の組合わせを含有するカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合するとともにそれらをゼラチンカプセルに装填することによって調製することができる。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、パラフィンのような薬学的に許容しうる有機溶媒(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高分散のケイ酸やケイ酸塩)、糖(例えば、甘ショ糖、ラクトース、グルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
本発明に従って使用し得る吸入用散剤は、1を単独で又は適切な生理的に許容しうる賦形剤との混合物にで含有し得る。
活性物質1が生理的に許容しうる賦形剤との混合物で存在する場合には、本発明のこれらの吸入可能な粉末を調製するために次の生理的に許容しうる賦形剤: 単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖類及び多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤の混合物が使用し得る。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース又はグルコース、特に、これらに限らず水和物の形での使用が好ましい。本発明のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が特に最も好ましい。
本発明の吸入可能な散剤は、従来技術から既知の吸入器を使用して投与し得る。
噴射剤駆動吸入エアゾールは、また、他の成分、例えば、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤、pH調整剤を含有し得る。これらの成分は全て、当該技術において既知である。
上述の本発明の噴射剤駆動吸入エアゾール剤は、当該技術において既知である吸入器を使用して投与することができる(MDI = 定量噴霧式吸入器)。
防腐剤は、製剤を病原体による汚染から保護するために使用し得る。適切な防腐剤は、当該技術において既知であるもの、特にセチルピリジニウムクロライド、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸塩、例えば、従来技術から既知の濃度における安息香酸ナトリウムである。上述の防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒水及び活性物質1に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムだけを含有する。他の好ましい例として、エデト酸ナトリウムは存在しない。
本発明の化合物の用量が、投与方法及び治療される病気に非常に左右されることは当然のことである。吸入によって投与される場合、式1の化合物はμg範囲における投与量でさえ高い効力を特徴とする。式1の化合物は、また、μg範囲を超えて効果的に使用することができる。そのとき用量は、例えば、グラム範囲であってもよい。
他の態様において、本発明は、このようにそれらが式1の化合物を含有することを特徴とする上述の医薬製剤、特に吸入によって投与し得る上述の医薬製剤に関する。
次の製剤の実施例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を具体的に説明するものである。
A)
錠剤 1錠当たり
活性物質1 100 mg
ラクトース 140 mg
トウモロコシデンプン 240 mg
ポリビニルピロリドン 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
________________________
500 mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物をふるいにかけ、その後、水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混練し、粒状にし、乾燥する。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混合する。その混合物を適切な形状とサイズの錠剤に圧縮する。
錠剤 1錠当たり
活性物質1 80 mg
ラクトース 55 mg
トウモロコシデンプン 190 mg
ミクロクリスタリンセルロース 35 mg
ポリビニルピロリドン 15 mg
デンプングリコール酸ナトリウム 23 mg
ステアリン酸マグネシウム 2 mg
_________________________
400 mg
微細に粉砕した活性物質、コーンスターチの一部、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物をふるいにかけ、残りのコーンスターチと水と処理して粒状物を形成し、それを乾燥し、ふるいにかける。デンプングリコール酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して適切なサイズの錠剤を形成する。
アンプル溶液
活性物質1 50 mg
塩化ナトムリウム 50 mg
注射用水 5 ml
活性物質をそれ自体のpHで水に溶解するか又は必要によりpH5.5〜6.5に溶解してもよく、塩化ナトリウムを添加してその溶液を等張にする。得られた溶液をろ過して発熱物質を除去し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移し、その後、滅菌し、ヒートシールする。アンプルは、5mg、25mg、50mgの活性物質を含有する。
定量エアゾール
活性物質1 0.005
ソルビタントリオレエート 0.1
モノフルオロトリクロロメタンと
TG134a : TG227 2:1 全量100
懸濁液を計量弁を有する慣用のエアゾール容器に移す。各作動で50μl懸濁液が放出されるのが好ましい。活性物質は、また、所望によりより多い投与量(例えば0.02質量%)で放出されてもよい。
溶液(mg/100ml)
活性物質1 333.3 mg
塩化ベンザルコニウム 10.0 mg
EDTA 50.0 mg
HCl (1N) 全量 pH 3.4
この溶液を通常の方法で調製することができる。
吸入用粉末
活性物質1 12μg
ラクトース一水和物 全量 25 mg
吸入用粉末を個々の成分を混合することによって通常の方法で調製する。
Claims (18)
- 下記式1の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
R2はそれぞれ独立にC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、C6-10-アラルキル、ハロゲン、CN、COOR3、COR3、CONR3R4、NR3R4、NR3SO2R4、OR3、NO2、SR3、SOR3、SO2R3又はSO2NR3R4であり、
R3はH、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又は(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキルであり、
R4はH、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又は(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキルであるか又は
R5はC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アシルオキシ、C6-10-アラルキル、C3-6-シクロアルキル、(C3-6-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-チオアルキル、ハロゲン、NO2、CN、NR3R4であり、
R6はそれぞれ独立にC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アシルオキシ、C6-10-アラルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-チオアルキル、ハロゲン、OR3、SR3、CN、NO2、COOR3、COR3、CONR3R4、NR3R4、NR3COR4、NR3SO2R4、SOR3、SO2R3、SO2NR3R4、アリール又はhetであり、
R7はH又はアリール及びhetからなる群より選ばれる置換基であり、前記アリールとhetはそれぞれ必要によりH、COOR7.1、SO2R7.1、ハロゲン、OH、O-C1-6-アルキル、CN、PO(OH)2、CONHCN、SO2NHCOR7.1、SO2NHR7.1及びR7.2からなる群より選ばれる1個、2個、3個又は4個の置換基で置換されていてもよく、
R7.1はH、C1-6-アルキル又はアリールであり、
R7.2は5員又は6員の芳香族環又は窒素、イオウ及び酸素からなる群より選ばれる1個、2個、3個又は4個の原子を含有する、必要により1個、2個又は3個のオキソで置換されていてもよい非芳香族複素環であり、
R8はH、OH、O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲンであり、
R9はH、OH、O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲンであり、
Aは直鎖、分枝鎖又は環状C2-8-アルキレンであり、必要によりR9で置換されていてもよく、
Bはアリール又はhetであり、
D-Eは-CH-CH2-、-C=CH-、-CR8-CH2-であり、
Yは-CH2-、-NR4-、-O-、-S(O)n-であり、
i、jはそれぞれ独立に0、1又は2であり、ここで、0≦i+j≦4、
nは0、1又は2であり、
mは0、1、2、3又は4であるが、
R7とR8は同時に水素の意味を有することができない) - Yが-NR4-、-O-又は-S(O)n-である、式1の化合物。
- R1がアリール又はhetであり、それぞれ必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよく、
Bがフェニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - R1がフェニルであり、必要により1個、2個又は3個のR2で置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R8がHである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが-CH2-CH2-CH2-である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R7がHであり、
R8がOH、O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲンである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - R7がアリール又はhetであり、それぞれ必要によりH、COOR7.1、SO2R7.1、ハロゲン、OH、O-C1-6アルキル、CN、PO(OH)2、CONHCN、SO2NHCOR7.1、SO2NHR7.1及びR7.2からなる群より選ばれる1個、2個、3個又は4個の置換基で置換されていてもよく、
R7.1がH、C1-6アルキル又はアリールであり、
R7.2が5員又は6員の芳香族環又は窒素、硫黄及び酸素からなる群より選ばれる1個、2個、3個又は4個の原子を有する、必要により1個、2又は3個のオキソで置換されていてもよい非芳香族複素環であり、
R8がHである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - R5がC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ハロアルキルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R7がアリールであり、必要によりH、COOR7.1、SO2R7.1、OH、CN、PO(OH)2、CONHCN、SO2NHCOH、SO2NH2及びテトラゾールからなる群より選ばれる1個、2個、3個又は4個の置換基で置換されていてもよく、
R7.1がH、C1-6-アルキル、アリールである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式1又は1aの一つ以上の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物。
- 薬剤として請求項1〜12のいずれか1項に記載の式1又は1aの化合物。
- CCR-3活性モジュレーターが治療効果を有する疾患の予防及び/又は治療用の薬剤を調製するための請求項1〜12のいずれか1項に記載の式1又は1aの化合物の使用。
- CCR-3活性モジュレーターが治療効果を有する疾患の治療又は予防方法であって、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式1又は1aの化合物の治療的に又は予防的に有効な量をそれを必要としている患者に投与することを含む前記方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式1又は1aの化合物に加えて、ベータ模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-阻害剤、LTD4-拮抗薬、EGFR-阻害剤、ドーパミン-作動薬、抗アレルギー薬、PAF-拮抗薬及びPI3-キナーゼ阻害剤からなる群より選ばれる薬学的に活性な化合物、又は二つ又は三つの活性物質の組合わせを含む医薬組成物。
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