JP2008537875A - 固形臓器移植レシピエントにおいて移植片生着を評価するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
35 U.S.C. §119(e)によって、本出願は、2005年3月14日に出願された米国仮特許出願第60/662,083号(その出願の開示は参照により本明細書に組み入れられている)の出願日の優先権を主張するものである。
移植臓器または組織のドナーから宿主患者への移植は、特定の医学的手順および処置プロトコールの特徴である。宿主-ドナー組織型適合を通して移植片拒絶を避けるための努力にもかかわらず、ドナー臓器が宿主へ導入される移植手順において、免疫抑制治療が、一般的に、宿主においてドナー臓器の生存能力を維持するために必要とされる。
被験体を移植片生着について評価するための方法が提供されており、例えば、被験体において、移植片生着を予測すること、CANおよびDTのような有害な移植片状態の存在を同定すること、急性拒絶の重症度およびクラスを同定することなどに関して、提供される。本方法の実施において、被験体を評価するために、被験体由来の試料(例えば、血液または生検試料)における少なくとも1つの遺伝子の発現が、例えば、核酸レベルおよび/またはタンパク質レベルでアッセイされる。本方法の実施において使用を見出す組成物、系、およびキットもまた提供される。
便宜上、明細書、実施例、および添付された特許請求の範囲に用いられる特定の用語はここに集められている。
被験体を移植片機能について評価するための方法が提供されており、例えば、被験体において、移植片生着を予測すること、CANおよびDTのような有害な移植片状態の存在を同定すること、急性拒絶の重症度およびクラスを同定することなどに関して、提供される。本方法の実施において、被験体を評価するために、被験体由来の試料、例えば、血液または生検試料、における少なくとも1つの遺伝子の発現が、例えば、核酸レベルおよび/またはタンパク質レベルでアッセイされる。本方法の実施において使用を見出す組成物、系、およびキットもまた提供される。方法および組成物は様々な適用において使用を見出す。
上で概説されているように、本発明は、移植片生着について被験体を評価するための方法を提供する。方法は、いくつかの異なる因子に関して移植片生着について被験体を評価することを提供する。特定の態様において、評価される因子は、移植片生着の基本的予測である。特定の態様において、評価される因子は、CANおよびDTのような有害な移植片状態の存在である。特定の態様において、同定される因子は、急性拒絶の重症度および/またはクラスであり、これらの態様は、ただ急性拒絶の存在を同定するだけである方法とは区別され、急性拒絶の重症度および/またはクラス、ならびにそれゆえに、移植片生着の局面をさらに決定しているからである。
移植片生着および/または移植片喪失表現型決定遺伝子の発現プロファイルのデータベースもまた提供される。そのようなデータベースは、典型的には、移植片寛容性表現型を有する様々な細胞/組織の発現プロファイル、陰性発現プロファイルなどを含み、そのようなプロファイルは下に記載されている。
上記の方法の1つまたは複数を実施するための試薬、系、およびそのキットもまた提供される。本試薬、系、およびそのキットは大幅に変化しうる。対象となる試薬は、上記の表現型決定遺伝子の発現プロファイルの作成に用いるために特別に設計された試薬、すなわち、1つまたは複数の試薬から構成される遺伝子発現評価要素を含む。系という用語は、試薬の収集物を指すが、例えば、同じまたは異なる供給元から試薬の収集物を購入することにより、集められる。キットという用語は、いっしょに提供された、例えば、販売された、試薬の収集物を指す。
I. 序文
この研究の目的は、遺伝子発現マーカーが、AR後の将来的移植片喪失を予測する末梢血白血球(PBL)または腎生検から抽出されたRNAにおいて同定されうるかどうかを判定することであった。
各マイクロアレイは、およそ12,440個のヒト遺伝子を提示するおよそ32,000個のDNAスポットを含んだ。全RNAを、全血試料から単離された軟膜から単離した(Tri Reagent; MRC Inc., Cincinnati, OH)。共通参照RNAプール(Perou et al., Nature (2000) 406:747-52)を内部標準として用いた。試料または参照RNAを、Wang et al(完全な引用を提供してください)により記載された方法に基づいた改良プロトコールを用いてマイクロアレイへのハイブリダイゼーションの前に増幅の連続した2ラウンドに供した。62個の腎生検試料および56個の全血試料についてのアレイデータを、Stanford Microarrayデータベース(Sherlock et al., Nuc. Acids Res. (2001) 29:152-55)に保存し、遺伝子リストを、高忠実度をもつ発現マーカーを提供するように検索においてフィルターにかけた。試料の2つの群を2つの別々の研究において分析した。すべてのPBLを、最初の教師なし階層的クラスター分析(Eisen et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA (1998) 95:14863-8)に、その後の群間の教師あり分析(マイクロアレイの有意分析(Significance Analysis of Microarrays);SAM(Tusher et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA (2001) 98:5116-21)に、用いた。
本発明者らは、マイクロアレイの予測分析(Predictive Analysis of Microarrays)(PAM)(Tusher et al., 前記)を用いて腎生検データセット内で97個の遺伝子のみを同定したが、すべてが発現レベルにおいて>5倍の差を有し、割り当てられた表現型に100%一致して本発明者らの26個のAR試料の学習セットを分類している。3,170個の示差的に発現している遺伝子のより大きなセットを用いるもう一つの分析は、類似した能力を有する33個の分類子(classifier)を同定する(図1Aおよび1B)。診断シグネチャーの再現性は、特にAR-1試料の大部分内において、クラスター樹状図における短枝により明らかである。AR発現は、クラスター分析により、ならびにRANTES、MIC-1、いくつかのサイトカイン、ケモカイン、および細胞接着分子を含むいくつかのTGF-β調節遺伝子の示差的発現により証明されているように、感染に対する生得的な免疫応答と重複する。AR-1は、移植片喪失の最高率およびB細胞特異的遺伝子の最高発現をもつ最も重度のクラスである。AR-2は、薬物毒性シグネチャーに似ており、また、活発なウイルス感染をもつ患者と共にクラスター形成する。AR-3の最も顕著な特徴は、活発な組織修復および再生を示唆する、細胞増殖ならびに細胞周期に関与する遺伝子の発現である。増殖性細胞核抗原(PCNA)、細胞増殖のマーカー、の存在が、試験されたすべてのAR-3試料において確認された(Sarwal et al. New Engl. J. Med. 2003 349(2):125-38)。
PAMクラス予測もまた、移植片回復および移植片喪失についての推定バイオマーカーを同定するための強力なアプローチであることがわかっている。本発明者らは、コックス回帰およびPAMの両方を用いて、発現差を移植片転帰と大変首尾よく相関させている。両方の方法は、カプラン-マイヤー生着分析において有意な結果を生じているが、PAMにより同定された最初の2年の追跡遺伝子もまたより高い有意性を生じている。(図2−移植片喪失(赤色)および喪失なし(青色)についてのカプラン-マイヤー生着分析。遺伝子はICAM5-図2A;(p=0.007)、IL6R;図2B;(p=0.003)、STAT1;図2C;(p=0.036)、およびSTAT6;図2D;(p=0.020)を含む)。
本発明者らは、臨床転帰および以下の重症度と関連していることが同定された他の発現に基づいたマーカーと共にARおよび移植片喪失について本文書において記載された遺伝子リストを編集している:
1. 急性拒絶−AR後の移植片喪失および/または腎機能の回復率と関連したマーカーを含む(表3);
2. 血液における慢性同種移植片傷害(慢性拒絶)(表3);
3. 薬物誘導性高血圧を含む免疫抑制薬物毒性または有害な副作用(表3);
4. 腎臓病理学と関連がある、もしくはレシピエント年齢関連移植片許容性における違いの原因となる年齢または体格指数関連遺伝子(表3);
5. 全血における免疫寛容マーカー(表3);
6. 試料品質(プローブ位置における3'偏り〜5'偏り)、生検に基づいた研究におけるサンプリングエラーを評定するための対照遺伝子、細胞表面マーカー、およびハイブリダイゼーション結果を較正するための標準化遺伝子
7. 表3に列挙された遺伝子に対するプローブを有する代表的なアレイのためのリストを作成するために、移植片転帰において役割を果たしうる免疫調節性役割をもつと文献検索で見出された遺伝子(表3)。
本発明開示に記載された遺伝子マーカーの同定において、本発明者らは、本発明者らの研究所により詳細に記載された67個の腎生検のセットに渡って発現を比較した。生検によってもたらされた遺伝子発現マーカーのサブセットを、クラスター形成させて用い、DT、CAN、ARの確認された症例をもつ、および有意な異常がない(正常)患者において発現プロファイルを比較した。これらの患者は、2つの非常に異なる免疫抑制療法、ステロイドに基づいているかまたはステロイドを含まないかのいずれか((Sarwal et al., Transplantation (2001) 72:13-21)で以前に記載された臨床療法、およびSarwal et al., Transplantation (2003) 76:1331-9)を受けていた。
Claims (52)
- 被験体において移植片生着を評価するために該被験体由来の試料において少なくとも1つの遺伝子の発現を評定する段階を含む、被験体において移植片生着を評価する方法。
- 少なくとも1つの遺伝子の発現が、該遺伝子の核酸転写産物について試料をアッセイすることにより評定される、請求項1記載の方法。
- 少なくとも1つの遺伝子の発現が、該遺伝子の発現産物について試料をアッセイすることにより評定される、請求項1記載の方法。
- 試料が血液試料である、請求項1記載の方法。
- 血液試料が末梢血試料である、請求項4記載の方法。
- 試料が組織生検試料である、請求項1記載の方法。
- 少なくとも1つの遺伝子が、表1、表2および表3に列挙された遺伝子である、請求項1記載の方法。
- 遺伝子が表1に列挙されている、請求項7記載の方法。
- 遺伝子が表2に列挙されている、請求項7記載の方法。
- 方法が表3に列挙された2つまたはそれ以上の遺伝子を探し、それらのうち少なくとも1つが表1または表2からのものである、請求項7記載の方法。
- 被験体由来の試料について発現プロファイルを得る段階を含む、請求項1記載の方法。
- 発現プロファイルが参照発現プロファイルと比較される、請求項11記載の方法。
- 発現プロファイルが核酸発現プロファイルである、請求項12記載の方法。
- 発現プロファイルがポリペプチド発現プロファイルである、請求項12記載の方法。
- 発現プロファイルが少なくとも5つの異なる遺伝子についての発現測定値を含む、請求項12記載の方法。
- 発現プロファイルがマイクロアレイを用いて判定される、請求項12記載の方法。
- マイクロアレイがゲノムアレイである、請求項16記載の方法。
- マイクロアレイがプロテオームアレイである、請求項16記載の方法。
- 以下の段階を含む、被験体において移植後治療を管理する方法:
(a)請求項1記載の方法により該被験体において移植片生着を評価する段階;および
(b)該評価段階(a)に基づいて移植後治療プロトコールを決定し、該被験体において移植後治療を管理する段階。 - 被験体がヒトである、請求項19記載の方法。
- 以下の(a)および(b)を含む、被験体において移植片生着を評価するための系:
(a)遺伝子発現結果を得るために、試料において少なくとも1つの遺伝子の発現を評価するための遺伝子発現評価要素;および
(b)被験体が移植片生着表現型を有するかどうかを決定するために、該遺伝子発現結果を用いるための表現型決定要素。 - 遺伝子発現評価要素が、該遺伝子の核酸転写産物について試料をアッセイするための少なくとも1つの試薬を含む、請求項21記載の系。
- 遺伝子発現評価要素が、該遺伝子の発現産物について試料をアッセイするための少なくとも1つの試薬を含む、請求項21記載の系。
- 遺伝子発現評価要素がアレイを含む、請求項21記載の系。
- 少なくとも1つの遺伝子が、表1、表2および/または表3に列挙された遺伝子である、請求項21記載の系。
- 表現型決定要素が少なくとも1つの遺伝子についての参照発現値を含む、請求項21記載の系。
- 表現型決定要素が、少なくとも1つの追加の遺伝子についての参照発現値を含む参照発現プロファイルを含む、請求項26記載の系。
- 参照発現プロファイルが移植片喪失表現型発現プロファイルである、請求項27記載の系。
- 参照発現プロファイルが移植片生着表現型発現プロファイルである、請求項27記載の系。
- 以下を含む、被験体において移植片生着を評価するためのキット:
(a)遺伝子発現結果を得るために、試料において少なくとも1つの遺伝子の発現を評価するための遺伝子発現評価要素;
(b)該被験体を移植片生着について評価するために、該遺伝子発現結果を用いるための表現型決定要素。 - 請求項1記載の方法において、遺伝子発現評価要素および表現型決定要素を用いるための使用説明書をさらに含む、請求項30記載のキット。
- 遺伝子発現評価要素が、該遺伝子の核酸転写産物について試料をアッセイするための少なくとも1つの試薬を含む、請求項30記載のキット。
- 遺伝子発現評価要素が、該遺伝子の発現産物について試料をアッセイするための少なくとも1つの試薬を含む、請求項30記載のキット。
- 遺伝子発現評価要素がアレイを含む、請求項30記載のキット。
- 少なくとも1つの遺伝子が、表1および/または表2に列挙された遺伝子である、請求項30記載のキット。
- 少なくとも1つの遺伝子が表3に列挙された遺伝子である、請求項30記載のキット。
- 表現型決定要素が少なくとも1つの遺伝子についての参照発現値を含む、請求項30記載のキット。
- 表現型決定要素が、少なくとも1つの追加の遺伝子についての参照発現値を含む参照発現プロファイルを含む、請求項37記載のキット。
- 参照発現プロファイルが移植片喪失表現型発現プロファイルである、請求項38記載のキット。
- 参照発現プロファイルが移植片生着表現型発現プロファイルである、請求項38記載のキット。
- 以下の(a)または(b)を予測する表現型についての参照発現プロファイルであって、該発現プロファイルがコンピューター可読媒体に記録されている、参照発現プロファイル:
(a)急性拒絶後の移植片喪失;または
(b)急性拒絶後の移植片生着。 - 発現プロファイルが、表1、表2および/または表3からの遺伝子の少なくとも1つを含む、請求項41記載の発現プロファイル。
- 発現プロファイルが、急性拒絶後の移植片喪失である表現型についてのプロファイルである、請求項41記載の発現プロファイル。
- 発現プロファイルが、急性拒絶後の移植片生着である表現型についてのプロファイルである、請求項41記載の発現プロファイル。
- 表1、表2および/または表3の遺伝子の少なくとも2つに特異的な試薬を含む、遺伝子発現を評価するための試薬のコレクション。
- 試薬が遺伝子特異的プライマーである、請求項45記載のコレクション。
- 少なくとも10個の遺伝子特異的プライマーを含む、請求項46記載のコレクション。
- 以下の複数のプローブバイオポリマー組成物を含む、固体支持体上に固定化されたプローブバイオポリマーのアレイ:
各プローブバイオポリマー組成物が、発現プロファイルが被験体における移植片生着を示す遺伝子に特異的であり、該プローブ核酸組成物の少なくとも2個が、表1、表2および/または表3に列挙された遺伝子に対応する、複数のプローブバイオポリマー組成物。 - 核酸アレイである、請求項48記載のアレイ。
- ポリペプチドアレイである、請求項48記載のアレイ。
- 以下の(a)および(b)の少なくとも1つを含むキット:
(a)請求項48記載のアレイ;および
(b)請求項46記載の遺伝子特異的プライマーのコレクション。 - アレイおよび遺伝子特異的プライマーのコレクションの両方を含む、請求項51記載のキット。
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