JP2008530144A - リネゾリド中間体の結晶フォーム - Google Patents
リネゾリド中間体の結晶フォーム Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008530144A JP2008530144A JP2007555389A JP2007555389A JP2008530144A JP 2008530144 A JP2008530144 A JP 2008530144A JP 2007555389 A JP2007555389 A JP 2007555389A JP 2007555389 A JP2007555389 A JP 2007555389A JP 2008530144 A JP2008530144 A JP 2008530144A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oxazolidinyl
- morpholinyl
- oxo
- fluorophenyl
- methylamine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 title abstract description 24
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 title abstract description 21
- -1 4-morpholinyl-3-fluorophenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 claims description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- KZYMHNDGSFJVMU-ZEQRLZLVSA-N n,n-bis[[(5s)-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound C([C@@H](OC1=O)CN(C(=O)C)C[C@@H]2OC(=O)N(C2)C=2C=C(F)C(N3CCOCC3)=CC=2)N1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 KZYMHNDGSFJVMU-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 0 *=C(CN1c(cc2F)ccc2N2CCOCC2)OC1=O Chemical compound *=C(CN1c(cc2F)ccc2N2CCOCC2)OC1=O 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014889 Enterococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229940061740 zyvox Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
本発明は、本明細書にフォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cとして言及されている、リネゾリド中間体、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミンの新規な結晶形のフォーム(Form)に関する。
Description
本発明は、固体形状の化学物資としてのリネゾリド中間体、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミンに関する。
リネゾリド[(S)-N-[[3-(3-フルオロ-4-モルホリニル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド]は、抗菌剤である。リネゾリドは、実験式C16H20FN3O4を有し、そして以下の構造式(I):
を有するオキサゾリジノンである。
リネゾリドは、融点が181.5〜182.5℃にて、白色結晶として、Merck Index(13th edition、Monograph number:05526、CAS Registry Number: 165800-03-3)に記載されている。リネゾリドおよびその調製方法が、米国特許第5,688,792号(実施例5)、欧州特許第717738号、イスラエル特許第110,802号、カナダ特許第2,168,560号、および国際特許公開 WO 95/07271に開示されている。
リネゾリドの結晶形フォーム(Form)IIが、米国特許第6,559,305号に開示されている。
リネゾリドは、米国内において、Pfizer,Inc.により名称 ZYVOX（登録商標）の基で注入剤、錠剤、および懸濁状経口剤として市販されている。リネゾリドの主要な適応症状は、院内肺炎、皮膚、および皮膚構造への感染、およびバンコマイシン耐性のEnterococcus faecium感染である。米国特許第5,688,792号は、微生物感染の治療のためのリネゾリドおよびその使用をクレームしている。さらにこの特許は、以下の調製方法：
リネゾリドは、米国内において、Pfizer,Inc.により名称 ZYVOX（登録商標）の基で注入剤、錠剤、および懸濁状経口剤として市販されている。リネゾリドの主要な適応症状は、院内肺炎、皮膚、および皮膚構造への感染、およびバンコマイシン耐性のEnterococcus faecium感染である。米国特許第5,688,792号は、微生物感染の治療のためのリネゾリドおよびその使用をクレームしている。さらにこの特許は、以下の調製方法：
この調製方法は、BrickerらにおいてJ.Med.Chem.,Chem., 39 673-679(1996)にて開示され、そこでは、上記経路では、ホスゲンの使用を避けて、オキサゾリジノン環であるカルバメイト前駆物質の製造を記載している。さらに記載者は、フタルイミドカリウムを使用し、さらに水溶性メチルアミンにてフタルイミドをデブロッキングすることで、NaN3の使用が回避できることを述べている。
上記合成において、中間体アミンであるS-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)：
は、無水酢酸にて単離することなく、油状生成物として又は溶液状態にて反応し、アセトアミドとしてのリネゾリド(I)を生成する。
これは、米国特許第5,688,792,at col.15,11.22-28に記載されているリネゾリドを単離する手順は、以下のようである(クロマトグラフにかけ、そして所望の留分を分離し、次に生成物を蒸発乾燥しさらに粉砕することで、純粋なリネゾリドが得られる)。
上記合成において、中間体アジドである R-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアジド(III)：
が、水素ガスおよびパラジウム/炭素触媒を用い水素化することにより、溶媒としての酢酸エチル中で相当するアミンである S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)へ還元される。
これらの反応条件では、望ましくない量の反応副産物が生成され、さらに中間体アミン(II)のリネゾリド(I)へのアセチル化が生じ、望ましくない高水準のbis-リネゾリド(IV)：
本発明は、リネゾリドの中間体、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)の固体形状の物理特性に関する。これらの特性は、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)がを固体形状で得る条件を調節することにより、影響されうる。固体形状の重要な特性の一つは、水溶液中の溶解速度、又は圧縮成形化とその保存の安定性に関する挙動である。
これらの物理的特性が、単位セル(cell)における分子の配座および配列に影響を与え、それが物質の特定の多形体を定義する。多形形状が、非晶質物質又は別結晶形のフォーム(Form)と異なる熱的挙動を与える。熱的挙動は、実験室的に毛細管融点法、熱重量分析(TGA）、示差走査熱量測定(DSC)などを使用しと測定することが出来、そして特定の多型形状と別の結晶形のフォーム(Form)を識別するために使用することができる。さらに特定の多型形状(form)は、粉末X線結晶映像、固形13C NMR分光測定法、および赤外線分光測定法にて検出することができる分光特性を区別することができる。
発明の簡単な説明
本発明は、リネゾリド中間体、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)が、少なくとも3の異なる結晶形フォーム(Form)、すなわちフォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cで得ることができるという知見に基づいている。
本発明は、リネゾリド中間体、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)が、少なくとも3の異なる結晶形フォーム(Form)、すなわちフォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cで得ることができるという知見に基づいている。
１例として本発明は、13.2±0.2、14.8±0.2、15.1±0.2、および25.0±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンであることを特徴としてフォーム(Form)Aとして本明細書に言及され、又は実質的に図１に示されるような、結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)を提供する。
１例として本発明は、15.6±0.2、19.2±0.2、22.5±0.2、および24.3±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンであることを特徴としてフォーム(Form)Bとして本明細書に言及され、又は実質的に図２に示されるような、結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)を提供する。
１例として本発明は、5.8±0.2、11.5±0.2、19.6±0.2、および26.3±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンであることを特徴としてフォーム(Form)Cとして本明細書に言及され、又は実質的に図３に示されるような、結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)を提供する。
これら新しい結晶形フォーム(Form)は、化学的に純粋なものとして見出され(HPLCにより)、そして単結晶のフォーム(Form)であることが見出された(PXRDにより)。それぞれの結晶フォーム(Form)は、中間体アミン(II)の他の結晶形のフォーム(Form)を約5%未満、そして中間体アジド(III)を約5%未満含んでいる。
本発明の詳細な説明
本発明は、リネゾリド中間体、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)が、少なくとも3の異なる結晶形フォーム(Form)、すなわちフォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cとして得ることができるという知見に基づいている。従って本発明は、フォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cとして本明細書に言及されている新規な固体結晶形であるS-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)を提供する。
本発明は、リネゾリド中間体、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)が、少なくとも3の異なる結晶形フォーム(Form)、すなわちフォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cとして得ることができるという知見に基づいている。従って本発明は、フォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cとして本明細書に言及されている新規な固体結晶形であるS-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)を提供する。
結晶形フォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cは、それぞれの粉末X線回折(PXRD)パターンにより識別することができる。各結晶フォーム(Form)は、2-40度(2θ)の範囲で、特徴的なPXRDのピークの位置がある。結晶形のフォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cは、これらの特徴的なピークの位置により同定され、さらのこれらの結晶形の不純物の同定、および量を決定することができる。
１例において本発明は、13.2±0.2、14.8±0.2、15.1±0.2、および25.0±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けられるフォーム(Form)Aとして本明細書に言及される、結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)を提供する。さらにフォーム(Form)Aは、図１に実質的に示されるように、3.0±0.2、16.1±0.2、17.9±0.2、19.3±0.2、および23.0±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けることができる。
１例において本発明は、15.6±0.2、19.2±0.2、22.5±0.2、および24.3±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けられるフォーム(Form)Bとして本明細書に言及される、結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)を提供する。さらにフォーム(Form)Bは、図２に実質的に示されるように、7.2±0.2、14.6±0.2、16.5±0.2、20.1±0.2、および23.0±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けることができる。
１例において本発明は、5.8±0.2、11.5±0.2、19.6±0.2、および26.3±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けられるフォーム(Form)Cとして本明細書に言及される、結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)を提供する。さらにフォーム(Form)Cは、図３に実質的に示されるように、13.2±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、22.3±0.2、23.0±0.2、および23.8±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けることができる。
中間体アミン(II)の新規の結晶形フォーム(Form)の特徴的なPXRDのピークを表1に示し、最も特徴的なピークを太線にて表示する。
本発明のS-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)の結晶形フォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cは、他の結晶形フォーム(Form)に対し実質的に純粋である、
すなわち新規の結晶フォーム(Form)は、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)の別の結晶フォーム(Form)を約10重量%未満、好ましくは約5重量%未満、そしてさらにより好ましくは約1重量%未満を含む。
特定の例において、新規の結晶形のフォーム(Form)は、非晶質 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)を約10重量%未満、好ましくは約5重量%未満、そしてさらにより好ましくは約1重量%未満を含む。
特定の例において、新規の結晶形のフォーム(Form)は、非晶質 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)を約10重量%未満、好ましくは約5重量%未満、そしてさらにより好ましくは約1重量%未満を含む。
本発明は、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)の該当する溶液を含むことを意図せず、溶液では、新規な結晶形のフォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cの結晶構造、および本発明の新規な結晶形のフォーム(Form)を識別する特性が失われるからである。従って本発明の好ましい形状は、結晶形のフォーム(Form)A、フォーム(Form)B、およびフォーム(Form)Cの固体の形状である。しかしながら、溶液を調製するために新規のフォーム(Form)を使用することは(たとえば、リネゾリド(I)に変換するために材料を提供ようなこと)、本発明の想定される範囲内であると考えられる。
特定の好ましい例に関して本発明が記載されているが、その他の例が、当業者に明細書の考察から明らかになるであろう。本発明の組成物の調製および使用方法を詳細に記載した以下の実施例を参照することにより、さらに本発明を明確にする。材料や使用方法の両方の多くの変更が、本発明の範囲を離れることなく行うことができることは、当業者に明らかとなるであろう。
HPLC法
Column Hypersil Gold 150 x 4.6,5μ
検出限度 ： 0.1%
溶離液 : K2HPO4 0.01M : MeOH A : 80 : 20 B : 50 : 50
Column Hypersil Gold 150 x 4.6,5μ
検出限度 ： 0.1%
溶離液 : K2HPO4 0.01M : MeOH A : 80 : 20 B : 50 : 50
粉末X線回折
粉末X線回折のデータが、固体形状検出器を備えたSCINTAG（登録商標）粉末X線回折装置モデルX’TRA（登録商標）を用い、技術的に周知の方法により得られた。1.5418Åの銅の放射線が用いられた。25mm(直径) x 0.5mm(深さ)の窪みを有する、湾曲ゼロのバックボーンの石英板と共に丸型アルミ試料ホルダーを使用した。得られた特性ピークは、2-40度(2θ)の範囲であった。
粉末X線回折のデータが、固体形状検出器を備えたSCINTAG（登録商標）粉末X線回折装置モデルX’TRA（登録商標）を用い、技術的に周知の方法により得られた。1.5418Åの銅の放射線が用いられた。25mm(直径) x 0.5mm(深さ)の窪みを有する、湾曲ゼロのバックボーンの石英板と共に丸型アルミ試料ホルダーを使用した。得られた特性ピークは、2-40度(2θ)の範囲であった。
実施例1 : 中間体アミン(II)の結晶形フォーム(Form)Bの調製
R-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアジド(III)6gを、150mlの酢酸エチルと共に1Lの反応器に入れ、さらに10%のPd/C、0.6gを入れた。この構成体を窒素にて3回、そして水素にて3回フラッシュした。
R-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアジド(III)6gを、150mlの酢酸エチルと共に1Lの反応器に入れ、さらに10%のPd/C、0.6gを入れた。この構成体を窒素にて3回、そして水素にて3回フラッシュした。
水素の圧力を1.5atmに設定した。反応混合液をRTにて攪拌し、次にTLC又はHPLCにより反応は完了するまで実施した。反応混合物をセライト(celite)を通してろ過し、そしてその溶液を蒸発乾燥し、白色固体としてS-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)が4.6g得られた。その結晶をPXRDにて解析し、そして中間体アミン(II)の新規な結晶形フォーム(Form) (フォーム(Form)B、HPLCによる全純度91.7%)を示した。
実施例2 : 中間体アミン(II)の結晶形フォーム(Form)Cの調製
R-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアジド(III)150gを、150mlの酢酸エチルと共に10Lの反応器に入れ、5Lのトルエンに15gのPd/Cを加えたものをさらに入れた。最後に500mlの水酸化アンモニウムを加えた。この構成体を窒素にて3回、そして水素にて3回フラッシュした。水素の圧力を1.5atmに設定した。
R-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアジド(III)150gを、150mlの酢酸エチルと共に10Lの反応器に入れ、5Lのトルエンに15gのPd/Cを加えたものをさらに入れた。最後に500mlの水酸化アンモニウムを加えた。この構成体を窒素にて3回、そして水素にて3回フラッシュした。水素の圧力を1.5atmに設定した。
反応混合液をRTにて攪拌し、次にTLC又はHPLCにより反応は完了するまで実施した。反応混合物をセライト(celite)を通してろ過し、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)を、静止の状態にてそして/又は冷却して白色固体として沈殿させ、ろ過し、そして50℃にて1昼夜乾燥した。得られた結晶をPXRDにより解析し、そして中間体アミン(II)の新規な結晶形フォーム(Form) (フォーム(Form)C、HPLCによる全純度98.6%)を示した。
実施例3 : 中間体アミン(II)の結晶形フォーム(Form)Aの調製
R-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアジド(III)6.4gを、3口フラスコに入れ、次にギ酸アンモニウム2.5g、エタノール23ml、および亜鉛粉末2.6gを加えた。反応混合液をRTにて攪拌し、次にTLC又はHPLCにより反応が完了するまで実施した。次にアセトン60mlを加えた。反応混合物をろ過し、蒸発乾燥することにより、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)が、固形物として得られた。得られた結晶をPXRDにより解析し、そして中間体アミン(II)の新規な結晶形フォーム(Form) (フォーム(Form)A、HPLCによる全純度96.5%)を示した。
R-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアジド(III)6.4gを、3口フラスコに入れ、次にギ酸アンモニウム2.5g、エタノール23ml、および亜鉛粉末2.6gを加えた。反応混合液をRTにて攪拌し、次にTLC又はHPLCにより反応が完了するまで実施した。次にアセトン60mlを加えた。反応混合物をろ過し、蒸発乾燥することにより、S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)が、固形物として得られた。得られた結晶をPXRDにより解析し、そして中間体アミン(II)の新規な結晶形フォーム(Form) (フォーム(Form)A、HPLCによる全純度96.5%)を示した。
Claims (12)
13.2±0.2、14.8±0.2、15.1±0.2、および25.0±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンであることを特徴とする結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
さらに3.0±0.2、16.1±0.2、17.9±0.2、19.3±0.2、および23.0±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンであることを特徴とする請求項1記載の結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)の別の結晶形を5重量%未満含む請求項1又は2のいずれか1項記載の結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
実質的に図1に示すような粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けられる請求項1記載の結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
15.6±0.2、19.2±0.2、22.5±0.2、および24.3±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンにて特徴付けられる結晶形S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
さらに7.2±0.2、14.6±0.2、16.5±0.2、20.1±0.2、および23.0±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンにて特徴付けられる請求項5記載の結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)の別の結晶形を5重量%未満含む請求項5又は6のいずれか1項記載の結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
実質的に図2に示すような粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けられる、請求項5記載の結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
5.8±0.2、11.5±0.2、19.6±0.2、および26.3±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンにて特徴付けられる、結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
さらに13.2±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、22.3±0.2、23.0±0.2、および23.8±0.2度(2θ)にピークを有する粉末X線回折(PXRD)パターンにて特徴付けられる、請求項9記載の結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)の別の結晶形を5重量%未満含む請求項9又は10のいずれか1項記載の結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
実質的に図3に示すような粉末X線回折(PXRD)パターンにより特徴付けられる、請求項9記載の結晶形 S-N-(4-モルホリニル-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-5-オキサゾリジニル-メチルアミン(II)。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65664605P | 2005-02-24 | 2005-02-24 | |
| US65677805P | 2005-02-24 | 2005-02-24 | |
| US69082205P | 2005-06-14 | 2005-06-14 | |
| PCT/US2006/006529 WO2006091777A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-02-24 | Crystalline forms of linezolid intermediate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008530144A true JP2008530144A (ja) | 2008-08-07 |
Family
ID=36498839
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007554359A Pending JP2008530028A (ja) | 2005-02-24 | 2006-02-23 | リネゾリッド中間体の調製方法 |
| JP2007555389A Pending JP2008530144A (ja) | 2005-02-24 | 2006-02-24 | リネゾリド中間体の結晶フォーム |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007554359A Pending JP2008530028A (ja) | 2005-02-24 | 2006-02-23 | リネゾリッド中間体の調製方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7291614B2 (ja) |
| EP (3) | EP1866295A2 (ja) |
| JP (2) | JP2008530028A (ja) |
| CA (2) | CA2602073A1 (ja) |
| IL (3) | IL183379A0 (ja) |
| MX (3) | MX2007010141A (ja) |
| TW (1) | TW200640886A (ja) |
| WO (3) | WO2006091731A2 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011114210A2 (en) | 2010-03-15 | 2011-09-22 | Jubilant Life Sciences Limited | Processes for the preparation of linezolid |
| AU2011245302A1 (en) | 2010-04-30 | 2012-11-22 | Indiana University Research And Technology Corporation | Processes for preparing linezolid |
| EP2603506A1 (en) | 2010-08-11 | 2013-06-19 | Synthon BV | Process for making linezolid |
| EP2603505A1 (en) | 2010-08-11 | 2013-06-19 | Synthon BV | Process for making linezolid |
| WO2012094622A2 (en) * | 2011-01-07 | 2012-07-12 | The Regents Of The University Of California | Amination of aryl alcohol derivatives |
| EP2852580A1 (en) | 2012-01-24 | 2015-04-01 | Jubilant Life Sciences Ltd. | Improved process for the preparation of stable crystalline form-i of linezolid, substantially free of residual solvent |
| EP2917189B1 (en) | 2012-11-09 | 2016-08-17 | Synthon BV | Process for making linezolid |
| WO2014174522A1 (en) * | 2013-04-25 | 2014-10-30 | Symed Labs Limited | Improved processes for the preparation of linezolid using novel intermediates |
| PE20160945A1 (es) | 2013-11-15 | 2016-09-26 | Akebia Therapeutics Inc | Formas solidas de acido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acetico, composiciones, y usos de las mismas |
| CN109265407B (zh) * | 2018-10-23 | 2020-05-29 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 一种双利奈唑胺的合成方法 |
| CN109444294B (zh) * | 2018-12-27 | 2021-06-22 | 苏州莱奥生物技术有限公司 | 一种分离利奈唑胺和其手性异构体的高效液相色谱方法 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4705799A (en) * | 1983-06-07 | 1987-11-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents |
| US4801600A (en) * | 1987-10-09 | 1989-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4948801A (en) | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| AU667198B2 (en) | 1991-11-01 | 1996-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents |
| SK283420B6 (sk) * | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
| US5688792A (en) * | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
| MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
| EP0748801B1 (en) * | 1994-03-02 | 2001-12-19 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | 2-isoxazoline derivative and process for producing the same, and process for producing related derivatives from the same |
| JP3831954B2 (ja) * | 1995-05-19 | 2006-10-11 | ダイソー株式会社 | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 |
| GB9812413D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Glaxo Group Ltd | Compound and its use |
| DE19827282A1 (de) * | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von cycloaliphatischen Aminen |
| US6444813B2 (en) * | 2000-02-02 | 2002-09-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Linezolid-crystal form II |
| AR027261A1 (es) | 2000-02-02 | 2003-03-19 | Upjohn Co | Linezolid forma cristalina ii |
| US6514529B2 (en) * | 2000-03-22 | 2003-02-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone tablet formulation |
| YU52403A (sh) * | 2000-12-26 | 2006-03-03 | Dr.Reddy's Research Foundation | Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže |
| ATE449763T1 (de) * | 2001-04-16 | 2009-12-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen |
| AU2001100437A4 (en) | 2001-10-03 | 2001-11-01 | Pfizer Limited | Reference standards for determining the purity or stability of amlodipine maleate and processes therefor |
| AU2003224345A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-17 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals | Antibacterial agents |
| WO2004026848A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Lupin Limited | Oxazolidinone derivatives, process for their preperation and their use as antimycobacterial agents |
| ES2331001T3 (es) * | 2003-10-16 | 2009-12-18 | Symed Labs Limited | Forma cristalina de linezolid. |
| MX2007000084A (es) * | 2004-06-29 | 2007-06-14 | Teva Pharma | Formas solidas de linezolid y procesos para la preparacion delas mismas. |
-
2006
- 2006-02-23 JP JP2007554359A patent/JP2008530028A/ja active Pending
- 2006-02-23 US US11/361,457 patent/US7291614B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-23 MX MX2007010141A patent/MX2007010141A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-23 EP EP06735895A patent/EP1866295A2/en not_active Withdrawn
- 2006-02-23 WO PCT/US2006/006414 patent/WO2006091731A2/en active Application Filing
- 2006-02-23 CA CA002602073A patent/CA2602073A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-24 US US11/362,312 patent/US20060258655A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-24 TW TW095106393A patent/TW200640886A/zh unknown
- 2006-02-24 CA CA002588876A patent/CA2588876A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-24 WO PCT/US2006/006655 patent/WO2006091848A2/en active Application Filing
- 2006-02-24 US US11/361,509 patent/US20060252932A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-24 EP EP06721050A patent/EP1861383A2/en not_active Withdrawn
- 2006-02-24 EP EP06735977A patent/EP1853571A1/en not_active Withdrawn
- 2006-02-24 WO PCT/US2006/006529 patent/WO2006091777A1/en active Application Filing
- 2006-02-24 JP JP2007555389A patent/JP2008530144A/ja active Pending
- 2006-02-24 MX MX2007010136A patent/MX2007010136A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-24 MX MX2007010143A patent/MX2007010143A/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-05-24 IL IL183379A patent/IL183379A0/en unknown
- 2007-05-24 IL IL183380A patent/IL183380A0/en unknown
- 2007-06-19 IL IL184038A patent/IL184038A0/en unknown
- 2007-10-23 US US11/977,344 patent/US20080045707A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20060258655A1 (en) | 2006-11-16 |
| MX2007010143A (es) | 2007-09-27 |
| TW200640886A (en) | 2006-12-01 |
| US7291614B2 (en) | 2007-11-06 |
| CA2602073A1 (en) | 2006-08-31 |
| WO2006091848A9 (en) | 2006-11-09 |
| IL183379A0 (en) | 2007-09-20 |
| MX2007010136A (es) | 2007-09-27 |
| IL183380A0 (en) | 2007-09-20 |
| JP2008530028A (ja) | 2008-08-07 |
| EP1866295A2 (en) | 2007-12-19 |
| WO2006091731A2 (en) | 2006-08-31 |
| WO2006091777A1 (en) | 2006-08-31 |
| EP1861383A2 (en) | 2007-12-05 |
| US20070021417A1 (en) | 2007-01-25 |
| EP1853571A1 (en) | 2007-11-14 |
| US20080045707A1 (en) | 2008-02-21 |
| WO2006091848A3 (en) | 2006-12-28 |
| WO2006091731A3 (en) | 2006-10-19 |
| IL184038A0 (en) | 2007-10-31 |
| WO2006091848A2 (en) | 2006-08-31 |
| CA2588876A1 (en) | 2006-08-31 |
| MX2007010141A (es) | 2007-09-27 |
| US20060252932A1 (en) | 2006-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2008530144A (ja) | リネゾリド中間体の結晶フォーム | |
| AU782647B2 (en) | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods | |
| WO1993022298A1 (en) | Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| KR20120041776A (ko) | Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린 | |
| JP4242643B2 (ja) | ベンズオキサジノン誘導体、その製造および使用 | |
| KR0128288B1 (ko) | 나프틸옥사졸리돈 유도체 | |
| WO2004009587A1 (en) | Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents | |
| WO2008157658A1 (en) | Deuterium-enriched montelukast | |
| WO2014048404A1 (en) | A method of preparing a highly pure potassium salt of azilsartan medoxomil | |
| JP2002510625A (ja) | Ｍｒｐ１の阻害方法 | |
| US11203585B2 (en) | Crystalline forms of lenalidomide | |
| JP2014139175A (ja) | 治療化合物 | |
| US11214547B2 (en) | Crystalline Eltrombopag monoethanolamine salt form D | |
| KR100467309B1 (ko) | 옥사졸리디논유도체및그의제조방법및항균제조성물 | |
| EP0602458A1 (en) | 1,4-Benzoxazine derivatives | |
| CN101119979A (zh) | 利奈唑胺中间体的晶型 | |
| JP5077232B2 (ja) | ベンゾオキサジアゾール誘導体の結晶 | |
| AU2008337518A1 (en) | A cyano piperidinyl-phenil-oxazolidinone and use thereof. | |
| US20240092768A1 (en) | Crystal form of anti-influenza virus compound, preparation method for crystal form, and use of crystal form | |
| CN101128442A (zh) | 制备利奈唑胺中间体的方法 | |
| JP2008540449A (ja) | （２ｅ，４ｓ）−４−［（ｎ−｛［（２ｒ）−１−イソプロピルピペリジン−２−イル］−カルボニル｝−３−メチル−ｌ−バリル）（メチル）アミノ］−２，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸の非溶媒和およびホストゲスト溶媒和結晶フォーム、およびそれらの医薬的使用 | |
| CA3215792A1 (en) | Processes for the synthesis of valbenazine | |
| KR20090060673A (ko) | 결정형의 지프라시돈 무기산 염, 그 제조방법, 및 그것을 포함하는 약제학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110215 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110719 |