CN101119979A - 利奈唑胺中间体的晶型 - Google Patents
利奈唑胺中间体的晶型 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101119979A CN101119979A CNA2006800053337A CN200680005333A CN101119979A CN 101119979 A CN101119979 A CN 101119979A CN A2006800053337 A CNA2006800053337 A CN A2006800053337A CN 200680005333 A CN200680005333 A CN 200680005333A CN 101119979 A CN101119979 A CN 101119979A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oxo
- fluorophenyl
- oxazolidinyl
- morpholinyl
- methylamine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 title abstract description 23
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 title abstract description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 55
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 52
- DDJRIWWXSQVYHW-UHFFFAOYSA-N CNC1NCCO1 Chemical compound CNC1NCCO1 DDJRIWWXSQVYHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 37
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 37
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- KZYMHNDGSFJVMU-ZEQRLZLVSA-N n,n-bis[[(5s)-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound C([C@@H](OC1=O)CN(C(=O)C)C[C@@H]2OC(=O)N(C2)C=2C=C(F)C(N3CCOCC3)=CC=2)N1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 KZYMHNDGSFJVMU-ZEQRLZLVSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical group O=C1CO[C-]=N1 WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- -1 azoles amine Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940061740 zyvox Drugs 0.000 description 1
Images
Abstract
本发明涉及利奈唑胺中间体S－N－(4－吗啉基－3－氟苯基)－2－氧代－5－唑烷基－甲基胺的新晶型，这里称作A型、B型和C型。
Description
相关申请的交叉引用
本申请案要求2005年2月24日提交的临时申请序号60/656,778，2005年2月24日提交的第60/656,646号，和2005年6月14日提交的序号60/690,822的利益，这些以引用的方式并入本文。
发明领域
本发明涉及利奈唑胺中间体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺的固态化学。
发明背景
利奈唑胺[(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]乙酰胺]是一种抗菌剂。利奈唑胺是一种唑烷酮，具有实验式C16H20FN3O4，和如下结构(I)：
在默克索引(第13版，专论号：05526，CAS登记号：165800-03-3)中，将利奈唑胺描述为白色结晶，具有熔点181.5至182.5℃。在美国专利第5,688,792号(实施例5)、欧洲专利第717738号、以色列专利第110,802号、加拿大专利第2,168,560号，和国际专利公开第WO95/07271号中公开了利奈唑胺及其制备方法。
在美国专利第6,559,305号中公开了利奈唑胺的晶型II。
利奈唑胺是Pfizer，Inc.以ZYVOX为名，作为注射剂、片剂和口服悬浮剂在美国上市的。它的主要适应症是医院性肺炎、皮肤和皮肤-结构感染，以及耐万古霉素的屎肠球菌(enterococcus faecium)感染。
美国专利第5,688,792号要求保护利奈唑胺及其治疗细菌感染的用途。这个发明也公开了但没有要求保护以下制备方法：
Bricker等，在J.Med.Chem.，39673-679(1996)中，也公开了这个制备方法，其中描述到：上述路线避免使用光气来制备唑烷酮环的氨基甲酸酯前体。作者也公开了通过使用邻苯二甲酰亚胺钾，然后用甲基胺水溶液解除邻苯二甲酰亚胺，这样可避免使用NaN3。
在上面描述的合成中，中间体胺S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)
未经分离，作为油状物，或者在溶液中，与乙酸酐反应，生成乙酰胺，即利奈唑胺(I)。然后是分离利奈唑胺的步骤，如美国专利第5,688,792号第15栏，11.22-28所述(所需部分的层析和分离，然后是蒸发和研碎产物以获得纯的利奈唑胺)。
在上面描述的合成中，在乙酸乙酯溶剂中，通过使用氢气和钯/碳催化剂的氢化，将中间体叠氮化物R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-叠氮基甲烷(III)
还原为其相应的胺，即S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)。这些反应条件导致生成不合意水平的反应副产物，而且，导致在中间体胺(II)乙酰化成为利奈唑胺(I)之后，得到不合意的高水平的双利奈唑胺(IV)。
本发明涉及利奈唑胺中间体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)的固态物理性质。通过控制S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)固体的获得条件，可影响这些性质。一种重要的固态性质是它在水流体中的溶解速度，或其压缩行为，及其贮存稳定性。
这些实用的物理性质受单位晶胞内分子构象和取向的影响，晶胞内分子的构象和取向确定了物质特定的多晶型。多晶型会产生不同于其无定形或另一种晶型的热行为。热行为在实验室中可通过诸如毛细管法熔点测定、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)等技术进行测量，可用于区分一些多晶型。特定的多晶型还会产生独特的光谱性质，这些性质可通过粉末X-射线晶体学、固态13C NMR波谱测定法和红外光谱测定法进行检测。
发明概要
本发明基于，发现可获得利奈唑胺中间体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)至少三种不同的晶型：A型、B型和C型。
在一实施方案中，本发明提供了晶体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)，这里称作A型，其特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)图在13.2±0.2，14.8±0.2，15.1±0.2，和25.0±0.2°2θ处具有峰或基本如图1所示。
在一实施方案中，本发明提供了晶体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)，这里称作B型，其特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)图在15.6±0.2，19.2±0.2，22.5±0.2，和24.3±0.2°2θ处具有峰或基本如图2所示。
在一实施方案中，本发明提供了晶体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)，这里称作C型，其特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)图在5.8±0.2，11.5±0.2，19.6±0.2，和26.3±0.2°2θ处具有峰或基本如图3所示。
发现这些新的晶型是化学纯的(通过高效液相，HPLC)，且发现是单晶型(通过粉末X-射线衍射)。每种晶型包含少于约5％的其他晶型的中间体胺(II)，且包含少于约5％的中间体叠氮化物(III)。
附图
图1显示了利奈唑胺中间体胺(II)A型的粉末X-射线衍射谱图。
图2显示了利奈唑胺中间体胺(II)B型的粉末X-射线衍射谱图。
图3显示了利奈唑胺中间体胺(II)C型的粉末X-射线衍射谱图。
发明详述
本发明基于，发现可获得利奈唑胺中间体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)至少三种不同的晶型：A型、B型和C型。因此，本发明提供了S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)新的固体晶型，这里被称作A型、B型和C型。
所述晶型A、B和C，可以通过它们各自的粉末X-射线衍射(PXRD)图区分。晶型的特征粉末X-射线衍射(PXRD)的峰位范围是2至40°2θ。晶型A、B和C可通过这些特征峰位来鉴别，而且还能对它们的结晶杂质进行定性和定量。
在一实施方案中，本发明提供了晶体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)，这里称作A型，其特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)图在13.2±0.2、14.8±0.2、15.1±0.2，和25.0±0.2°2θ处具有峰。A型进一步的特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)在3.0±0.2、16.1±0.2、17.9±0.2、19.3±0.2，和23.0±0.2°2θ处具有峰，基本如图1所示。
在一实施方案中，本发明提供了晶体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)，这里称作B型，其特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)图在15.6±0.2、19.2±0.2、22.5±0.2，和24.3±0.2°2θ处具有峰。B型进一步的特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)在7.2±0.2、14.6±0.2、16.5±0.2、20.1±0.2，和23.0±0.2°2θ处具有峰，基本如图2所示。
在一实施方案中，本发明提供了晶体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)，这里称作C型，其特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)图在5.8±0.2、11.5±0.2、19.6±0.2，和26.3±0.2°2θ处具有峰。C型进一步的特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)在13.2±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、22.3±0.2，23.0±0.2，和23.8±0.2°2θ处具有峰，基本如图3所示。
表1显示了中间体胺(II)新的晶型的特征粉末X-射线衍射(PXRD)峰，用粗体标出最特征峰。
表1
特征性PXRD峰，以°2θ表示
| A型 | B型 | C型 |
| 3.0 | 7.2 | 5.8 |
| 13.2 | 14.6 | 11.5 |
| 14.8 | 15.6 | 13.2 |
| 15.1 | 16.5 | 19.6 |
| 16.1 | 19.2 | 20.4 |
| 17.9 | 20.1 | 21.6 |
| 19.3 | 22.5 | 22.3 |
| 23.0 | 23.0 | 23.0 |
| 25.0 | 243 | 23.8 |
| 26.3 |
就所含其他晶型而言，本发明中S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)的晶型A、B和C，可以是基本纯的，也就是说，新的晶型所含有的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)的其他晶型少于约10％重量，优选少于约5％重量，而且甚至更优选少于约1％重量。在某些实施方案中，新晶型包含的无定形S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)少于约10％重量，优选少于约5％重量，而且甚至更优选少于约1％重量。
本发明不打算包括S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)的真溶液，在真溶液里会丧失新晶型A、B和C的晶体结构和区分本发明新晶型的性质。因此，本发明优选的晶型是晶型A、B和C的固体形态的晶型。然而在本发明的涵盖范围里，也考虑使用新的晶型制备溶液(例如，以提供转化为利奈唑胺(I)的材料)。
已用某些优选的实施方案描述了本发明，从本说明书考虑，其它实施方案对本领域的技术人员将是显而易见的。本发明进一步通过以下实施例来说明，这些实施例详细地描述了该成分的制备和本发明的使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法都可进行许多变化，而不脱离本发明的范围。
高效液相色谱法
柱子Hypersil Gold 150x4.6，5μ
检测限：0.1％
流动相：K2HPO40.01M MeOH A：8020，B：5050
表2
| 时间 | A | B | 流速 |
| 0 | 100 | 0 | 1.5 |
| 15 | 57 | 43 | 2 |
| 25 | 35 | 65 | 2 |
粉末X-射线衍射
通过本领域周知的方法，采用配有固态检测器的SCINTAG粉末X-射线衍射仪XTRA型，获得粉末X-射线衍射数据。使用了1.5418的铜放射线。使用了带有圆形零背景石英盘的圆形铝的样品架，具有25(直径)*0.5(深度)毫米的空腔。获得特征峰的范围在2至40°2θ。
实施例
实施例1-中间体胺(II)B晶型的制备
在1升的反应器里，放入6克R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-叠氮基甲烷(III)和150毫升乙酸乙酯，然后放入0.6克10％钯/碳。该体系用氮气冲洗三次且用氢气冲洗三次。将氢气的压力设置在1.5大气压。室温下搅拌该反应混合物，然后用薄层色谱法(TLC)或者高效液相色谱法(HPLC)追踪该反应情况，直至完成。通过C盐(celite)过滤该反应混合物，并蒸发溶液以获得4.6克白色固体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)。用粉末X-射线衍射(PXRD)来分析晶体，表明是中间体胺(II)新的晶型(B型，总纯度为91.7％，用HPLC测定)。
实施例2-中间体胺(II)C晶型的制备
在10升的反应器里，放入150克R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-叠氮基甲烷(III)，然后放入含15g钯/碳的5升甲苯。最后加入500毫升氢氧化铵。该体系用氮气冲洗三次且用氢气冲洗三次。将氢气的压力设置在1.5大气压。在室温下搅拌该反应混合物，然后用薄层色谱法(TLC)或者高效液相色谱法(HPLC)追踪该反应情况，直至完成。通过C盐过滤该反应混合物。静置和/或冷却，沉淀出白色固体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)，过滤，在50℃下干燥过夜。获得的晶体通过粉末X-射线衍射(PXRD)分析，表明是中间体胺(II)新的晶型(C型，总纯度为98.6％，用HPLC测定)。
实施例3-中间体胺(II)A晶型的制备
在三颈烧瓶中，放入6.4克R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-叠氮基甲烷(III)，然后加入2.5克甲酸铵、23毫升乙醇和2.6克锌粉。室温下搅拌该反应混合物，且用薄层色谱法(TLC)或者高效液相色谱法(HPLC)追踪该反应，直至完成。然后加入60毫升丙酮。过滤该反应混合物，蒸发，获得固体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)。获得的晶体通过粉末X-射线衍射(PXRD)分析，表明是中间体胺(II)新的晶型(A型，总纯度为96.5％，用HPLC测定)。
Claims (12)
1.一种S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)晶型，其特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)图在13.2±0.2、14.8±0.2、15.1±0.2和25.0±0.2°2θ处具有峰。
2.权利要求1的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)晶型，其进一步的特征在于，其PXRD图在3.0±0.2、16.1±0.2、17.9±0.2、19.3±0.2和23.0±0.2°2θ处具有峰。
3.权利要求1或2的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)晶型，所述晶型包含少于5％重量的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)的其他晶型。
4.权利要求1的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)晶型，其特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)图基本如图1所示。
5.一种S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)晶型，其特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)图在15.6±0.2、19.2±0.2、22.5±0.2和24.3±0.2°2θ处具有峰。
6.权利要求5的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)晶型，其进一步的特征在于，其PXRD图在7.2±0.2、14.6±0.2、16.5±0.2、20.1±0.2和23.0±0.2°2θ处具有峰。
7.权利要求5或6的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)晶型，所述晶型包含少于5％重量的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)的其他晶型。
8.权利要求5的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)晶型，其特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)图基本如图2所示。
9.一种S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)晶型，其特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)图在5.8±0.2、11.5±0.2、19.6±0.2和26.3±0.2°2θ处具有峰。
10.权利要求9的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)晶型，其进一步的特征在于，其PXRD图在13.2±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、22.3±0.2、23.0±0.2和23.8±0.2°2θ处具有峰。
11.权利要求9或10的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)晶型，所述晶型包含少于5％重量的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)的其他晶型。
12.权利要求9的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)晶型，其特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)图基本如图3所示。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65664605P | 2005-02-24 | 2005-02-24 | |
| US60/656,646 | 2005-02-24 | ||
| US60/656,778 | 2005-02-24 | ||
| US60/690,822 | 2005-06-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101119979A true CN101119979A (zh) | 2008-02-06 |
Family
ID=39055583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2006800053337A Pending CN101119979A (zh) | 2005-02-24 | 2006-02-24 | 利奈唑胺中间体的晶型 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101119979A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102070548A (zh) * | 2011-01-13 | 2011-05-25 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种晶型ⅰ型利奈唑胺的蒸发结晶工艺 |
-
2006
- 2006-02-24 CN CNA2006800053337A patent/CN101119979A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102070548A (zh) * | 2011-01-13 | 2011-05-25 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种晶型ⅰ型利奈唑胺的蒸发结晶工艺 |
| CN102070548B (zh) * | 2011-01-13 | 2012-12-26 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种晶型ⅰ型利奈唑胺的蒸发结晶工艺 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2006091777A1 (en) | Crystalline forms of linezolid intermediate | |
| EP2276758B1 (en) | Crystal forms of 5- [3- (2, 5-dichloro-4, 6-dimethyl-1-oxy-pyridine-3-yl) [1,2,4] oxadiazol-5-yl]-3-nit robenzene-1, 2-diol | |
| CN110818633A (zh) | 一种苹果酸盐及其晶型 | |
| US20070197529A1 (en) | Isolated desfluoro-linezolid, preparation thereof and its use as a reference marker and standard | |
| CN110372562A (zh) | 一种btk激酶抑制剂关键中间体的晶型及其制备方法 | |
| JP2016183193A (ja) | フィダキソマイシンの固体状形態およびその調製方法 | |
| KR20130136544A (ko) | 아고멜라틴의 신규한 결정성 형태 vii, 및 이의 제조 방법 및 용도 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| CN101119979A (zh) | 利奈唑胺中间体的晶型 | |
| US20220227777A1 (en) | Synthesis method of furoimidazopyridine compound, crystal form of furoimidazopyridine compound, and crystal form of salt thereof | |
| CN109180666A (zh) | 一种富马酸卢帕替芬的杂质c及其制备方法和检测方法 | |
| CN109293682A (zh) | 一种托法替布杂质及其制备方法 | |
| CN106478658A (zh) | 苯并恶唑并恶嗪酮类化合物wa1-089的晶型d及其制备方法 | |
| EP3604284A1 (en) | Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d | |
| CN105315291A (zh) | 一种6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺化合物的结晶及其制备方法 | |
| WO2006082597A2 (en) | Crystal modification of 5-substituted-2-oxazoiidone derivative and its process thereof | |
| CN109516973A (zh) | 取代嘧啶类化合物、其制备方法及用途 | |
| JP5077232B2 (ja) | ベンゾオキサジアゾール誘導体の結晶 | |
| CN108069983A (zh) | 一种噁唑烷酮类化合物的晶型及其制备方法和应用 | |
| CN108290873A (zh) | 苯并吡喃衍生物的精制方法、其晶型及所述晶型的制备方法 | |
| EA045390B1 (ru) | Способ синтеза фуроимидазопиридинового соединения, кристаллическая форма фуроимидазопиридинового соединения и кристаллическая форма его соли | |
| EA044931B1 (ru) | Способ синтеза фуроимидазопиридинового соединения, полиморфного вещества и полиморфа соли | |
| CN116120304A (zh) | 一种新的式i化合物及其制备方法和其用途 | |
| CN115873005A (zh) | 一种高纯度盐酸哌罗匹隆中间体的制备和纯化方法及其应用 | |
| CN116120305A (zh) | 一种新的式ii化合物及其制备方法和其用途 | |
| CN111825607A (zh) | 一种瑞戈非尼与丙二酸的共晶及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080206 |