CN116120304A - 一种新的式i化合物及其制备方法和其用途 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种新的式I化合物及其制备方法和其用途。
背景技术
盐酸哌罗匹隆(N-{4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪]丁基}环己-1,2-二甲酰亚胺盐酸盐二水合物,C23H30N4O2S·HCl·2H2O,分子量499.07)为非典型抗精神病药,该药物通过影响多巴胺代谢途径和阻断多巴胺-2、5-HT2受体而发挥治疗作用,对多巴胺和血清素系统引起的行为异常有效。临床研究结果显示,哌罗匹隆对多巴胺能神经系统亢进引起的多种问题行为有效,且显著改善对传统抗精神病药物无效的阴性症状和情绪障碍等病症,临床将其广泛用于治疗精神分裂症。与氟哌啶醇相比,盐酸哌罗匹隆对纹状体部位选择性较强,较少引起锥体外系反应或者引起的锥体外系副反应低,具有更好地选择性,临床用药安全有效。
哌罗匹隆或其盐在光、氧、热、湿等条件下易发生氧化降解,生成的氧化降解杂质影响药物的质量、稳定性、有效性和安全性。哌罗匹隆或其盐的制备中包括多种苛刻反应条件,包括高温反应(温度≥100℃)、长时间高温干燥等,由此导致哌罗匹隆氧化降解杂质产生。为了提升盐酸哌罗匹隆的质量,需充分研究其制备中存在的高风险的工艺杂质和降解杂质以及残留量超过药品控制限度的关键杂质,并将其控制在安全限度范围内,实现药品质量可控,保障药品的有效性和安全性。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐,
本发明优选的技术方案,所述药学上可接受的盐为其酸加成盐。
本发明优选的技术方案,所述酸选自有机酸或无机酸的任一种。
本发明优选的技术方案,所述酸选自甲酸、乙酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸中的任一种或其组合。
本发明的另一目的是提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,包括如下步骤:
1)将哌罗匹隆置于质量分数为95%-98.3%的硫酸中,制得哌罗匹隆的硫酸溶液;
2)在搅拌、-25℃-0℃条件下,将混合酸溶液加入到制得的哌罗匹隆的硫酸溶液中,将制得的混合溶液置于-25℃-0℃、搅拌条件下发生氧化反应1-5h,所得氧化反应液经后处理,制得式I化合物,
本发明优选的技术方案,所述质量分数为95%-98.3%的硫酸与哌罗匹隆的体积质量比为3-10:1,优选为5-8:1。
本发明优选的技术方案,所述混合酸溶液与哌罗匹隆的体积质量比为1-5:1,优选为2-3:1。
本发明优选的技术方案,所述混合酸溶液由质量分数为95%-98.3%的硫酸与质量分数为65%-68%的硝酸按照体积比为1:0.8-1.5组成。
本发明优选的技术方案,所述混合酸溶液中质量分数为95%-98.3%的硫酸与质量分数为65%-68%的硝酸的体积比为1:1。
本发明优选的技术方案,所述氧化反应温度为-15℃--5℃。
本发明优选的技术方案,所述氧化反应时间为1.5-3h。
本发明优选的技术方案,所述后处理包括下述步骤:
a)将制得的氧化反应液倒入冰水混合物中,调节pH7.5-8,过滤,滤饼用有机溶剂洗涤,分别收集洗涤液和滤液,其中,所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯中的任一种或其组合;
b)步骤a)制得滤液用有机溶剂萃取2-3次,合并萃取有机相,其中,所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯中的任一种或其组合,滤液与有机溶剂的体积比为2-7:1;
c)合并步骤a)收集的洗涤液和步骤b)合并的萃取有机相,经无水硫酸盐干燥后,分离,收集分离液置于45±5℃减压浓缩至原体积的10%~30%后,冷却析晶,分离,滤饼洗涤后,干燥,即得。
本发明优选的技术方案,所述调节pH的物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案,所述无水硫酸盐选自无水硫酸镁、无水硫酸钠的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案,滤液与有机溶剂的体积比为3-6:1。
本发明优选的技术方案,所述搅拌速度为80-160r/min,优选为100-120r/min。
本发明优选的技术方案,所述冷却析晶为静置析晶。
本发明优选的技术方案,析晶温度为0-5℃。
本发明优选的技术方案,析晶时间为2-4小时。
本发明优选的技术方案,所述分离选自过滤、离心的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案,所述洗涤溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案,所述干燥选自真空干燥或减压干燥的任一种或其组合。
本发明优选技术方案,所述干燥温度为30℃-70℃,优选为35℃-65℃,更优选为40℃-50℃。
本发明优选的技术方案,制得的式I化合物的纯度≥97%,优选≥98%。
本发明的另一目的在于提供一种高纯度的盐酸哌罗匹隆药物组合物,所述药物组合物中式I化合物或其药学上可接受盐的含量≤0.1%。
本发明优选的技术方案,所述药物组合物中式I化合物或其药学上可接受盐的含量≤0.05%,优选为≤0.01%。
本发明的另一目的在于提供式I化合物或其药学上可接受的盐用作检测哌罗匹隆或其药学上可接受的盐或其制剂质量的标准品或者对照品。
本发明的另一目的在于提供一种高效分离并检测盐酸哌罗匹隆中式I化合物或其药学上可接受的盐的高效液相色谱法,所述色谱柱固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,流动相由流动相A和流动相B组成,梯度洗脱,其中,流动相A为0.05-0.3%的三乙胺水溶液,流动相B为乙腈,流动相中流动相A:流动相B的体积比为70:30-20:80,检测波长为210-240nm,流速为0.7-0.9mL/min,柱温为28-32℃,进样量为10-20μL。
本发明优选的技术方案,检测器选自二极管阵列检测器或紫外检测器。
本发明优选的技术方案,所述流动相A为0.1-0.2%的三乙胺水溶液。
本发明优选的技术方案,所述流动相A为0.1%的三乙胺水溶液,用磷酸调pH7.5。
本发明优选的技术方案,所述色谱柱的直径为3-5mm,色谱柱长度为100-300mm,色谱柱中的填料粒径为3-5μm。
本发明优选的技术方案,所述色谱柱选自Waters Symmetry C18(3.9×150mm,5μm)。
本发明优选的技术方案,所述梯度程序为:
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 70 | 30 |
10 | 20 | 80 |
20 | 20 | 80 |
25 | 70 | 30 |
除非另有说明,本发明涉及液体与液体之间的百分比时,所述的百分比为体积/体积百分比;本发明涉及液体与固体之间的百分比时,所述百分比为体积/重量百分比;本发明涉及固体与液体之间的百分比时,所述百分比为重量/体积百分比;其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比,本发明具有下述有益效果:
1、本发明首次完成式I化合物的制备、分离、结构确认及其应用研究,纯化制得的式I化合物纯度≥97%,并将其用作检测哌罗匹隆或其药学上可接受的盐或其制剂质量的标准品或者对照品,利于实现药品质量控制并提高药品质量,保障临床用药安全有效。
2、本发明研究筛选了高效液相色谱法的色谱条件及洗脱条件,获得一种高效分离并检测盐酸哌罗匹隆中式I化合物的高效液相色谱法。该方法具有专属性好、分离度高、灵敏度优异等优点,实现盐酸哌罗匹隆中式I化合物的定量检测,更好地控制盐酸哌罗匹隆及其制剂的质量,保障临床用药安全有效。
附图说明
图1实施例1制得的式I化合物的LC-MS谱图;
图2实施例1制得的式I化合物的核磁共振氢谱图;
图3实施例1制得的式I化合物的核磁共振碳谱图;
图4式I化合物用作对照品检测盐酸哌罗匹隆质量的高效液相色谱检测结果。
具体实施方式
以下通过具体的实施方式,对本发明的上述内容做进一步的详细说明,但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。
实施例1式I化合物的制备
式I化合物的制备包括下述步骤:
(1)将6.0g哌罗匹隆置于42mL质量分数为98%的硫酸中,在120r/min搅拌、-5℃条件下,向制得的哌罗匹隆硫酸溶液中缓慢滴加12mL由质量分数为98%的硫酸和质量分数为68%的硝酸(体积比为1:1)组成的混合酸溶液,滴加完毕后,维持反应温度为-5℃,120r/min搅拌反应3h,制得氧化反应液;
(2)将步骤(1)制得的氧化反应液倒入300g的冰水混合物中,在120r/min搅拌条件下,用氢氧化钠固体调节pH8,搅拌30min,过滤,滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤,分别收集滤液和乙酸乙酯洗涤液;
(3)步骤(2)收集的滤液用乙酸乙酯萃取3次,乙酸乙酯的每次用量50mL,收集并合并三次乙酸乙酯萃取液;
(4)合并步骤(2)收集的乙酸乙酯洗涤液和步骤(3)中合并的乙酸乙酯萃取液,用无水硫酸钠干燥后,过滤,收集滤液,将其置于45±5℃减压浓缩至原体积的15%后,在5℃条件下静置析晶4h,过滤,滤饼,滤饼用2mL乙酸乙酯洗涤一次后,将其置于45±5℃减压干燥,制得式I化合物3.1g。
利用离子色谱-质谱联用系统(LC-MS)对式I化合物进行分析(图1),得到准分子离子峰m/z:443[M+H]+。
利用核磁共振波谱分析式I化合物,得到其核磁共振氢谱(图2)和碳谱(图3),结果如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ=7.981~7.996(d,1H);7.871~7.890(d,1H);7.584~7.650(m,2H);3.979~4.088(t,4H);3.505~3.539(t,2H);2.863~2.893(m,2H);2.618(t,4H);2.415~2.450(t,2H);1.615~2.047(m,8H);1.433~1.530(m,4H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3),δ=179.843、165.275、157.675、130.875~131.352、125.650~125.710、57.597、52.752、47.965、39.687、38.164、25.616、23.764~23.914、21.600。
实施例2式I化合物的纯度检测
采用高效液相色谱法检测实施例1制得的式I化合物纯度。
(1)色谱条件
仪器:高效液相色谱仪Agilent 1260
检测器:紫外检测器
色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶(Waters Symmetry C18,3.9×150mm,5μm)
流动相A:0.1%三乙胺水溶液,用磷酸调PH至7.5
流动相B:乙腈
检测波长:230nm
柱温:30℃
流速:0.8mL/min
进样量:10μL
空白溶液:流动相A:流动相B=65:35
梯度洗脱:
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 70 | 30 |
10 | 20 | 80 |
20 | 20 | 80 |
25 | 70 | 30 |
(2)溶液配制
稀释剂:流动相A:流动相B=65:35。
供试品溶液:取式I化合物适量,用稀释剂溶解并稀释制成浓度为0.5mg/mL的溶液。
(3)测定
精密量取空白溶液,供试品溶液,按照上述色谱条件进行测定,记录色谱图。
按照本发明所述方法检测,式I化合物的纯度为98.27%。
实施例3式I化合物的制备
式I化合物的制备包括下述步骤:
(1)将6.0g哌罗匹隆置于42mL质量分数为98%硫酸中,在120r/min搅拌、-15℃条件下,向制得的哌罗匹隆硫酸溶液中缓慢滴加12mL由质量分数为98%硫酸和质量分数为68%硝酸(体积比为1:1)组成的混合酸溶液,滴加完毕后,维持反应温度为-15℃,120r/min搅拌反应3h,制得氧化反应液;
(2)将步骤(1)制得的反应液倒入300g的冰水混合物中,在120r/min搅拌条件下,用氢氧化钠固体调节pH 8,搅拌30min,过滤,滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤,分别收集滤液和乙酸乙酯洗涤液;
(3)步骤(2)中滤液用乙酸乙酯萃取3次,乙酸乙酯的每次用量50mL,收集并合并乙酸乙酯萃取液;
(4)合并步骤(2)收集的乙酸乙酯洗涤液和步骤(3)中合并的乙酸乙酯萃取液,用无水硫酸钠干燥后,过滤,收集滤液,将其置于45±5℃减压浓缩至原体积的15%后,在0℃条件下静置析晶4h,过滤,滤饼用2mL乙酸乙酯洗涤一次后,将其置于45±5℃减压干燥,制得式I化合物3.4g。
按照本发明所述方法检测,式I化合物的纯度为98.05%。
实施例4式I化合物用作检测盐酸哌罗匹隆质量的对照品
将实施例1制得的式I化合物用作检测盐酸哌罗匹隆质量的对照品。
(1)色谱条件
仪器:高效液相色谱仪Agilent 1260
检测器:紫外检测器
色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶(Waters Symmetry C18,3.9×150mm,5μm)
流动相A:0.1%三乙胺水溶液,用磷酸调PH至7.5
流动相B:乙腈
检测波长:230nm
柱温:30℃
流速:0.8mL/min
进样量:10μL
空白溶液:流动相A:流动相B=65:35
梯度洗脱:
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 70 | 30 |
10 | 20 | 80 |
20 | 20 | 80 |
25 | 70 | 30 |
(2)溶液配制
稀释剂:流动相A:流动相B=65:35。
对照溶液:精密称取实施例1制得的式I化合物适量,用稀释剂溶解并稀释制成每1mL含有式I化合物10μg的溶液,即得。
供试品溶液:精密称取盐酸哌罗匹隆样品100mg,置10mL容量瓶中,加稀释剂稀释至刻度,摇匀,即得。
(3)测定
精密量取空白溶液,对照溶液,供试品溶液,按照上述色谱条件进行测定,记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有式I化合物的峰,按面积归一化法计算。
检测结果见图4,式I化合物保留时间5.365min。按面积归一化法计算,盐酸哌罗匹隆样品含有式I化合物的量为3.6716%。
实施例5盐酸哌罗匹隆的制备
盐酸哌罗匹隆的制备包括下述步骤:
1)将23mL N,N-二甲基甲酰胺加入至50mL反应瓶中,依次加入2.45g碳酸钾、2.60g顺-六氢邻苯二甲酰亚胺和5.73g 8-(苯并异噻唑-3-基)-5,8-二氮杂螺[4.5]癸5-溴化铵,升温至100±5℃,搅拌,反应至完全,过滤。向反应液中加入23mL浓度为0.035mmol/mL的氢氧化钠水溶液,于20±5℃下反应3h,过滤,滤饼用纯化水洗涤;将滤饼于40±5℃条件下减压干燥4h±10min,得哌罗匹隆5.70g。
2)将制得的哌罗匹隆加入28.5mL异丙醇中,搅拌下,室温滴加浓盐酸,至pH1~2,有大量固体生成,室温搅拌1h,过滤,收集滤饼,得盐酸哌罗匹隆粗品。
3)盐酸哌罗匹隆粗品用80%异丙醇重结晶,过滤,收集滤饼,洗涤,干燥,得到盐酸哌罗匹隆5.90g。
经检测,盐酸哌罗匹隆纯度为99.97%,式I化合物未检出。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于,所述质量分数为95%-98.3%的硫酸与哌罗匹隆的体积质量比为3-10:1,优选为5-8:1。
4.如权利要求2-3任一项所述的方法,其特征在于,所述混合酸溶液与哌罗匹隆的体积质量比为1-5:1,优选为2-3:1。
5.如权利要求2-4任一项所述的方法,其特征在于,所述混合酸溶液由质量分数为95%-98.3%的硫酸与质量分数为65%-68%的硝酸按照体积比为1:0.8-1.5组成。
6.如权利要求2-5任一项所述的方法,其特征在于,所述后处理包括下述步骤:
a)将制得的氧化反应液倒入冰水混合物中,调节pH7.5-8,过滤,滤饼用有机溶剂洗涤,分别收集洗涤液和滤液,其中,所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯中的任一种或其组合;
b)步骤a)制得滤液用有机溶剂萃取2-3次,合并萃取有机相,其中,所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯中的任一种或其组合,滤液与有机溶剂的体积比为2-7:1;
c)合并步骤a)收集的洗涤液和步骤b)合并的萃取有机相,经无水硫酸盐干燥后,分离,收集分离液置于45±5℃减压浓缩至原体积的10%-30%后,冷却析晶,分离,滤饼洗涤后,干燥,即得。
7.如权利要求2-6任一项所述的方法,其特征在于,制得的式I化合物的纯度≥97%,优选≥98%。
8.一种高纯度的盐酸哌罗匹隆药物组合物,所述药物组合物中如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受盐或如权利要求2-7任一项所述的方法制备得到的式I化合物或其药学上可接受盐的含量≤0.1%。
9.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求2-7任一项所述的方法制备得到的式I化合物或其药学上可接受盐用作检测哌罗匹隆或其药学上可接受的盐或其制剂质量的标准品或者对照品。
10.一种高效分离并检测盐酸哌罗匹隆中如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求2-7任一项所述的方法制备得到的式I化合物或其药学上可接受盐的高效液相色谱法,所述色谱柱固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,流动相由流动相A和流动相B组成,梯度洗脱,其中,流动相A为0.05-0.3%的三乙胺水溶液,流动相B为乙腈,流动相中流动相A:流动相B的体积比为70:30-20:80,检测波长为210-240nm,流速为0.7-0.9mL/min,柱温为28-32℃,进样量为10-20μL。
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