CN115872946A - 一种新的式iii化合物及其制备方法和其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供一种式Ⅲ化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和其用途，包括如下步骤：将式Ⅱ化合物和式I化合物置于溶剂中，在碱存在条件下，往反应体系中通入二氧化碳加压，搅拌条件下反应，将制得的反应液过滤，滤液减压浓缩，制得的式Ⅲ化合物粗品；Ⅲ化合物粗品经硅胶柱层析纯化，即得。制备所得的式III化合物纯度高，可用作检测式I化合物或其药学上可接受的盐纯度的标准品或者对照品，利于提高药品质量并实现药品质量可控，保障临床用药的有效性和安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新的式III化合物及其制备方法和其用途。
背景技术
盐酸哌罗匹隆(N-{4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪]丁基}环己-1,2-二甲酰亚胺盐酸盐二水合物)为非典型抗精神病药，通过影响多巴胺代谢途径和阻断多巴胺-2、5-HT2受体而发挥作用，临床用于治疗精神分裂症。与氟哌啶醇相比，盐酸哌罗匹隆对纹状体部位选择性较强，较少引起锥体外系反应，具有更好地选择性和临床用药安全性。
盐酸哌罗匹隆
8-(3-苯并[d]异噻唑基)-5,8-二氮杂螺[4.5]癸-5-鎓溴化物(结构如式Ⅰ所示)是制备盐酸哌罗匹隆的重要中间体，但在式Ⅰ化合物的制备中易产生含量高达5％的未知化合物，严重影响式Ⅰ化合物的质量和收率，从而影响盐酸哌罗匹隆的质量和用药安全性。因此研究该未知化合物的结构、制备方法及其检测方法具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式Ⅲ化合物或其药学上可接受的盐，
本发明优选的技术方案，所述药学上可接受的盐为其酸加成盐。
本发明优选的技术方案，所述酸为有机酸或无机酸的任一种。
本发明优选的技术方案，所述有机酸选自甲酸、乙酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述式Ⅲ化合物纯度≥97％，优选≥98％。
本发明的另一目的在于提供式Ⅲ化合物或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：将式Ⅱ化合物和式I化合物置于溶剂中，在碱存在条件下，往反应体系中通入二氧化碳加压，搅拌条件下反应，将制得的反应液过滤，滤液减压浓缩，制得式Ⅲ化合物粗品，
本发明优选的技术方案，所述溶剂选自乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，反应体系中，溶剂与式Ⅱ化合物的体积质量比为1.5～20:1mL/g，优选为3～10:1mL/g。
本发明优选的技术方案，反应体系中，式Ⅱ化合物与式I化合物的摩尔比为1:1～3，优选为1:1.2～2。
本发明优选的技术方案，所述碱为无机碱。
本发明优选的技术方案，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，所述式Ⅱ化合物与碱的摩尔比为1:0.5～5，优选为1:1～3。
本发明优选的技术方案，反应体系中还包括相转移催化剂。
本发明优选的技术方案，所述相转移催化剂选自四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，所述式Ⅱ化合物与相转移催化剂的摩尔比为1:0.01～0.2，优选为1:0.05～0.15。
本发明优选的技术方案，反应体系压力为0.1～10MPa，优选为2～5MPa。
本发明优选的技术方案，反应体系的反应温度为20～120℃，优选为50～100℃。
本发明优选的技术方案，反应体系的反应时间为1～24h，优选为5-10h。
本发明优选的技术方案，制得的式Ⅲ化合物粗品经硅胶柱层析纯化。
本发明优选的技术方案，所述硅胶柱层析的洗脱剂为卤代烷烃类溶剂和醇类溶剂组成的混合溶剂。
本发明优选的技术方案，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，所述卤代烷烃类溶剂与醇类溶剂的体积比为10～30:1，优选为20～25:1。
本发明优选的技术方案，制得的式Ⅲ化合物纯度≥97％，优选纯度≥98％。
本发明的目的在于提供一种高纯度式I化合物的制备和纯化方法，包括以下步骤：
1)将所需量的式II化合物与1,4-二溴丁烷置于溶剂a中，在搅拌和碱存在条件下发生反应，将制得的反应液过滤，收集滤液并将其减压浓缩至原体积的25％～50％，析晶，过滤，干燥，制得式I化合物粗品；
2)将制得的式I化合物粗品加入溶剂b中，搅拌，过滤，滤饼洗涤后，干燥，即得式I化合物纯化品。
本发明优选的技术方案中，步骤1)中，所述溶剂a选自含水极性溶液或不含水的极性溶剂。
本发明优选的技术方案中，所述极性溶液中含水量为0.5～15％(体积比)。
本发明优选的技术方案中，所述极性溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丁二醇中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，步骤1)中，所述溶剂a与式II化合物的体积质量比为2～10:1mL/g，优选为3～8:1mL/g。
本发明优选的技术方案中，步骤1)中，所述式II化合物与1,4-二溴丁烷的摩尔比为1:1～1.5，优选为1:1～1.05。
本发明优选的技术方案，步骤1)中，所述碱为无机碱和/或有机碱。
本发明优选的技术方案，所述无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，所述有机碱选自三乙胺、吡啶中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，步骤1)中，式II化合物与碱的摩尔比为1:1～6，优选为1:1～3。
本发明优选的技术方案，步骤1)中，所述反应温度为15～80℃。
本发明优选的技术方案，步骤1)中，所述析晶温度为0～10℃。
本发明优选的技术方案，步骤1)中，所述析晶时间为0.5～1h。
本发明优选的技术方案，步骤2)中，所述溶剂b为烷烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，所述烷烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，步骤2)中，所述溶剂b与式I化合物粗品的体积质量比为1～10:1mL/g，优选为2～7:1mL/g。
本发明优选的技术方案，步骤2)中，所述搅拌温度为0～60℃，优选为10～55℃。
本发明优选的技术方案，步骤2)中，所述搅拌时间为0.5～3h，优选为1～2h。
本发明优选的技术方案，步骤2)中，所述洗涤溶剂选自烷烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，所述洗涤溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，步骤1)和步骤2)中，所述干燥选自减压干燥、真空干燥、喷雾干燥的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述干燥温度为25～80℃，优选为30～50℃。
本发明优选的技术方案中，所述式I化合物纯化品纯度≥99％，优选≥99.9％。
本发明优选的技术方案中，所述式I化合物纯化品中的式III化合物含量≤0.1％，其他未知杂质≤0.1％，
本发明优选的技术方案中，所述式I化合物纯化品中的式III化合物含量≤0.05％。
本发明优选的技术方案中，所述式I化合物纯化品中的1,4-二溴丁烷含量≤15ppm，优选为≤10ppm，更优选为≤5ppm。
本发明的另一目的在于提供一种高纯度的式I化合物，所述式I化合物的纯度≥99％，优选为≥99.9％。
本发明优选的技术方案中，所述式I化合物中的式III化合物含量≤0.1％，其他未知杂质≤0.1％，
本发明优选的技术方案中，所述式I化合物中的式III化合物含量≤0.05％。
本发明优选的技术方案中，所述式I化合物中的1,4-二溴丁烷含量≤15ppm，优选为≤10ppm，更优选为≤5ppm。
本发明的另一目的在于提供一种高纯度盐酸哌罗匹隆的制备方法，包括下述步骤：将本发明制得的式I化合物与顺-六氢邻苯二甲酰亚胺反应，制得哌罗匹隆，再将制得的哌罗匹隆与盐酸成盐，再将制得的盐酸哌罗匹隆经重结晶纯化，分离、洗涤，干燥，即得，
本发明优选的技术方案中，所述式I化合物与顺-六氢邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1:1.0～1.2。
本发明优选的技术方案中，式I化合物与顺-六氢邻苯二甲酰亚胺的反应温度为90～150℃，优选为100～145℃。
本发明优选的技术方案中，式I化合物与顺-六氢邻苯二甲酰亚胺的反应时间为1～5h，优选为1.5～3h。
本发明优选的技术方案中，所述重结晶溶剂为含水量为5～25％的甲醇溶液、乙醇溶液、异丙醇溶液的任一种或其组合，优选重结晶溶剂的含水量为10～20％。
本发明优选的技术方案中，所述分离选自离心、过滤、膜分离的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述洗涤溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述干燥选自减压干燥、真空干燥、喷雾干燥的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述干燥温度为25～80℃，优选为30～50℃。
本发明的另一目的在于提供式Ⅲ化合物或其药学上可接受盐用作检测式I化合物或其药学上可接受的盐纯度的标准品或者对照品的应用。
本发明的目的在于提供一种检测式I化合物纯度的高效液相色谱法，所述色谱柱固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为缓冲盐溶液与乙腈的混合溶液，其中，流动相中缓冲盐溶液与乙腈的体积比为70:30～20:80进行梯度洗脱，检测波长为210～240nm，流速为0.7～0.9mL/min，柱温为28～32℃，进样量为10～20μL。
本发明优选的技术方案，式I化合物中式III化合物的含量≤0.1％，优选≤0.05％。
本发明优选的技术方案，检测器选自二极管阵列检测器或紫外检测器。
本发明优选的技术方案，所述缓冲盐溶液为磷酸盐溶液。
本发明优选的技术方案，所述磷酸盐选自磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，所述磷酸盐溶液的浓度为0.5～3mg/mL，优选为1～2.5mg/mL。
本发明优选的技术方案，所述缓冲盐溶液中任选地含有离子对试剂。
本发明优选的技术方案，所述离子对试剂选自庚烷磺酸钠、戊烷磺酸钠、己烷磺酸钠、辛烷磺酸钠、癸烷磺酸钠中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，所述缓冲盐溶液中离子对试剂的浓度为0.5～3mg/mL，优选为1～2.5mg/mL。
本发明优选的技术方案，所述缓冲盐溶液中任选地含有pH调节剂。
本发明优选的技术方案，所述pH调节剂为盐酸、三氟乙酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，所述缓冲盐溶液pH2～5，优选为pH3～4。
本发明优选的技术方案，稀释溶剂用于配置、溶解、稀释供试品溶液、对照品溶液。
本发明优选的技术方案，所述稀释溶剂选自水、甲醇、乙腈、流动相的任一种。
本发明优选的技术方案，所述色谱柱的直径为3～5mm，色谱柱长度为100～300mm，色谱柱中的填料粒径为3～5μm。
本发明优选的技术方案，所述色谱柱选自Waters Symmetry C18，3.9×150mm，5μm。
本发明优选的技术方案，所述色谱柱选自十八烷基键合硅胶反相柱，流动相中缓冲盐溶液与乙腈的体积比为85:15～20:80。
本发明优选的技术方案，所述流动相由流动相A和流动相B组成，其中，流动相由含有0.1％磷酸二氢钾和0.1％庚烷磺酸钠的缓冲液与乙腈按体积比90:10配置而成，流动相B由含0.1％磷酸二氢钾和0.1％庚烷磺酸钠的缓冲液与乙腈按体积比20:80配置而成。
本发明优选的技术方案，柱温为30℃，流速为0.8mL/min，进样量为10μL。
本发明优选的技术方案，所述梯度程序为：
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 85 | 15 |
| 10 | 70 | 30 |
| 40 | 20 | 80 |
| 45 | 20 | 80 |
| 50 | 85 | 15 |
除非另有说明，本发明采用气相色谱法检测式I化合物中的1,4-二溴丁烷残留量。
主要试剂：甲醇(色谱纯)、1，4-二溴丁烷(分析纯)。
主要仪器：气相色谱仪、电子天平(0.01mg)。
(1)色谱条件
色谱柱：DB-17，固定液为50％苯基-50％二甲基聚硅氧烷，30m×0.32mm，0.25μm石英毛细管柱；
柱温：起始温度为60℃，以每分钟10℃的速率升温至270℃，维持10分钟；
载气：氮气；
载气流速：2.0mL/min；
进样口温度：250℃；
进样体积：1.0μL；分流比：2：1；
检测器：氢火焰离子检测器(FID)；
检测器温度：300℃；
氢气流速：40mL/min；
空气流速：400mL/min。
(2)溶液配制
空白溶液：甲醇。
1,4-二溴丁烷对照贮备溶液：称取1,4-二溴丁烷(分析纯)30mg，置20mL容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；精密量取该溶液1.0mL，置100mL容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
1,4-二溴丁烷对照溶液：精密量取1,4-二溴丁烷对照贮备溶液置10mL容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得，临用新配。
供试品溶液：精密称取式I化合物1.0g，置10mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。同法制备两份。临用新配。
(3)测定
取空白溶液、1,4-二溴丁烷对照溶液、供试品溶液分别进样，记录色谱图。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
1、本发明首次实现了对式III化合物的分离鉴定以及合成制备，所得的式III化合物纯化品纯度高，可用作检测式I化合物或其药学上可接受的盐纯度的标准品或者对照品，利于提高药品质量并实现药品质量可控，保障临床用药的有效性和安全性。
2、本发明提供的式I化合物的制备和纯化方法具有操作简便，收率高(收率≥80％)、经济安全环保，适合工业化生产等优点，所得的式I化合物具有高纯度(纯度≥99％，所含式III化合物的量≤0.1％和其他未知杂质≤0.1％)和致突变物1,4-二溴丁烷的残留少(≤15ppm)，利于提高药品质量并实现药品质量可控，保障临床用药的有效性和安全性。
3、本发明研究筛选了检测式I化合物的高效液相色谱法的色谱条件及洗脱条件，获得的高效液相色谱法具有专属性好、分离度高、灵敏度优异等优点，便于实现药品质量控制，保障临床用药的有效性和安全性。
附图说明
图1实施例1制得的式Ⅲ化合物的LC-MS谱图；
图2实施例1制得的式Ⅲ化合物的核磁共振氢谱图；
图3实施例1制得的式Ⅲ化合物的核磁共振氢谱放大图；
图4实施例1制得的式Ⅲ化合物的核磁共振碳谱图；
图5实施例4制得的式I化合物纯化品的高效液相色谱检测结果。
具体实施方式
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。
实施例1式Ⅲ化合物的制备和纯化
式Ⅲ化合物的制备和纯化包括下述步骤：
1)向高压反应釜中加入5.0g式Ⅱ化合物、9.7g式I化合物、734mg四丁基溴化铵、6.3g碳酸钾和50mL N,N-二甲基甲酰胺，通入二氧化碳置换釜内空气2～3次，继续通入二氧化碳至釜内压力达2MPa后，在搅拌条件下加热至80℃，反应5h。将反应体系冷却至20±5℃，缓慢释放未反应的二氧化碳，将反应液过滤，滤液于45±5℃减压浓缩至干，得式Ⅲ化合物粗品；
2)在制得的式Ⅲ化合物粗品中加入25mL二氯甲烷溶解，经柱层析(300-400目硅胶装柱，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝25:1)分离纯化，得到式Ⅲ化合物7.9g。HPLC检测，纯度为97.88％。
利用离子色谱-质谱联用系统(LC-MS)检测实施例1制得的式Ⅲ化合物(见图1)，得到准分子离子峰m/z：537(M+H)+。
式Ⅲ化合物的核磁共振氢谱(见图2、图3)和碳谱(见图4)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ＝7.917～7.880(t，2H)，7.834～7.793(t，2H)，7.504～7.439(m，2H)，7.397～7.329(m，2H)，4.192～4.160(t，2H)，3.730～3.705(t，4H)，3.588～3.503(m，8H)，2.699～2.675(t，4H)，2.500～2.463(t，2H)，1.773～1.613(m，4H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)，δ＝163.933～163.655，155.610，152.834～152.746，128.042～127.539，124.125～123.651，120.675～120.580，65.543，58.304，53.071，50.072，43.658，27.095，23.413。
实施例2式Ⅲ化合物的制备和纯化
式Ⅲ化合物的制备和纯化包括下述步骤：
1)向高压反应釜中加入5.0g式II化合物、12.1g式I化合物、421mg四丁基碘化铵、7.4g碳酸铯和15mL N,N-二甲基甲酰胺，通入二氧化碳置换釜内空气2～3次，继续通入二氧化碳至釜内压力达4MPa后，在搅拌条件下加热至80℃，反应5h。将反应体系冷却至20±5℃，缓慢释放未反应的二氧化碳，，将反应液过滤，滤液于45±5℃减压浓缩至干，得式III化合物粗品；
2)在制得的式Ⅲ化合物粗品中加入30mL二氯甲烷溶解，经柱层析(300-400目硅胶装柱，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝25:1)分离纯化，得到式Ⅲ化合物7.4g。HPLC检测，纯度为97.52％。
实施例3式Ⅲ化合物的制备和纯化
式Ⅲ化合物的制备和纯化包括下述步骤：
1)向高压反应釜中加入5.0g式II化合物、16.2g式I化合物、950mg四丁基氯化铵、14.5g磷酸钾和30mL N,N-二甲基甲酰胺，通入二氧化碳置换釜内空气2～3次，继续通入二氧化碳至釜内压力达5MPa。在搅拌条件下加热至80℃，反应6h。将反应体系冷却至20±5℃，缓慢释放未反应的二氧化碳，将反应液过滤，滤液于45±5℃减压浓缩至干，得式III化合物粗品；
2)在制得的式Ⅲ化合物粗品中加入35mL二氯甲烷溶解，经柱层析(300-400目硅胶装柱，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝25:1)分离纯化，得到式Ⅲ化合物7.6g，HPLC检测，纯度为98.06％。
实施例4式I化合物的制备和纯化
式I化合物的制备和纯化包括下述步骤：
1)将50.0g式II化合物、51.5g 1,4-二溴丁烷、75.5g碳酸钾和200mL 95％乙醇加入到500mL反应瓶中，在搅拌条件下升温至80℃，至反应完全。将反应液趁热过滤，收集滤液并将其浓缩至原体积的50％。搅拌降温至5±5℃，搅拌析晶1h。过滤，滤饼用25mL无水乙醇洗涤，将滤饼于40±5℃下减压干燥4h±10min，制得式I化合物粗品74.0g；
2)将制得的式I化合物粗品加入300mL二氯甲烷中，20±5℃搅拌2h。过滤，滤饼用100mL的二氯甲烷洗涤后，将滤饼于40±5℃下减压干燥4h±10min，得式I化合物纯化品69.0g。
实施例5式I化合物的纯度检测
采用高效液相色谱法(HPLC)检测实施例4制得的式I化合物纯度。
(1)色谱条件
色谱柱：固定相为十八烷基硅烷键合硅胶(Waters Symmetry C18 3.9*150mm 5μm)；
检测波长：230nm；
进样体积：10μL；
流速：0.8mL/min；
柱温：30℃。
流动相A：缓冲液(含0.1％磷酸二氢钾和0.1％庚烷磺酸钠，用磷酸调节pH3.0)-乙腈＝(90:10，v/v)
流动相B：缓冲液(含0.1％磷酸二氢钾和0.1％庚烷磺酸钠，用磷酸调节pH3.0)-乙腈＝(20:80，v/v)
检测波长：230nm
柱温：30℃
流速：0.8mL/min
进样量：10μL
空白溶液：流动相A-流动相B(65:35，v/v)
梯度程序：
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 85 | 15 |
| 10 | 70 | 30 |
| 40 | 20 | 80 |
| 45 | 20 | 80 |
| 50 | 85 | 15 |
(2)溶液配制
稀释剂：流动相A-流动相B(65:35，v/v)。
缓冲液：磷酸二氢钾1.0g与庚烷磺酸钠1.0g溶于1000mL水中，用磷酸调节PH3.0，即得。
式III化合物的贮备溶液：精密称取实施例1制得的式III化合物5mg，置100mL容量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
分离度溶液：精密称取式I化合物对照品50mg，置100mL容量瓶中，加入精密量取的式III化合物的贮备溶液1.0mL，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液：精密称取实施例4制得的式I化合物纯化品50mg，置100mL容量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
(3)测定
精密量取空白溶液，分离度溶液及供试品溶液，按照上述色谱条件进行测定，记录色谱图(见图5)。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按面积归一化法计算。
采用本发明所述的方法检测，式I化合物的纯度为99.9604％，所含式Ⅲ化合物的含量为0.0237％，1,4-二溴丁烷为未检出。
实施例6式I化合物的制备和纯化
式I化合物的制备和纯化包括下述步骤：
1)将50.0g式II化合物、49.2g 1,4-二溴丁烷、94.5g碳酸钾和200mL异丙醇加入到500mL反应瓶中，在搅拌条件下升温至82℃，至反应完全。将反应液趁热过滤，收集滤液并将其浓缩至原体积的50％。搅拌降温至5±5℃，搅拌析晶1h。过滤，滤饼用25mL无水乙醇洗涤，将滤饼于40±5℃下减压干燥4h±10min，制得式I化合物粗品73.8g；
2)将制得的式I化合物粗品加入150mL 1,2-二氯乙烷中，15±5℃搅拌2h。过滤，滤饼用100mL的1,2-二氯乙烷洗涤后，将滤饼于40±5℃下减压干燥4h±10min，得式I化合物纯化品67.5g。
采用本发明所述的方法检测，式I化合物的纯度为99.9245％，所含式Ⅲ化合物的含量为0.0334％，1,4-二溴丁烷为4ppm。
实施例7式I化合物的制备和纯化
式I化合物的制备和纯化包括下述步骤：
1)将50.0g式II化合物、51.5g 1,4-二溴丁烷、60.4g碳酸钠和400mL甲醇加入到1000mL反应瓶中，在搅拌条件下升温至65℃，至反应完全。将反应液趁热过滤，收集滤液并将其浓缩至原体积的50％。搅拌降温至5±5℃，搅拌析晶1h。过滤，滤饼用25mL无水乙醇洗涤，将滤饼于40±5℃下减压干燥4h±10min，制得式I化合物粗品73.0g；
2)将制得的式I化合物粗品加入360mL氯仿中，20±5℃搅拌2h。过滤，滤饼用100mL的氯仿洗涤后，将滤饼于40±5℃下减压干燥4h±10min，得式I化合物纯化品67.0g。
采用本发明所述的方法检测，式I化合物的纯度为99.9349％，所含式Ⅲ化合物的含量为0.0148％，1,4-二溴丁烷为3ppm。
实施例8式I化合物的制备和纯化
式I化合物的制备和纯化包括下述步骤：
1)将50.0g式II化合物、51.5g 1,4-二溴丁烷、111.4g碳酸铯和150mL 95％乙醇加入到500mL反应瓶中，在搅拌条件下升温至80℃，至反应完全。将反应液趁热过滤，收集滤液并将其浓缩至原体积的50％。搅拌降温至5±5℃，搅拌析晶1h。过滤，滤饼用25mL无水乙醇洗涤，将滤饼于40±5℃下减压干燥4h±10min，制得式I化合物粗品72.5g；
2)将制得的式I化合物粗品加入500mL乙酸乙酯中，45±5℃搅拌4h。过滤，滤饼用200mL的乙酸乙酯洗涤后，将滤饼于40±5℃下减压干燥4h±10min，得式I化合物纯化品65.0g。
采用本发明所述的方法检测，式I化合物的纯度为99.9041％，所含式Ⅲ化合物的含量为0.0543％，1,4-二溴丁烷为1ppm。
实施例9式I化合物的制备和纯化
式I化合物的制备和纯化包括下述步骤：
1)将50.0g式II化合物、51.5g 1,4-二溴丁烷、111.4g碳酸铯和200mL 95％乙醇加入到500mL反应瓶中，在搅拌条件下升温至80℃，至反应完全。将反应液趁热过滤，收集滤液并将其浓缩至原体积的50％。搅拌降温至5±5℃，搅拌析晶1h。过滤，滤饼用25mL无水乙醇洗涤，将滤饼于40±5℃下减压干燥4h±10min，制得式I化合物粗品72.9g；
2)将制得的式I化合物粗品加入510mL四氢呋喃中，40±5℃搅拌3h。过滤，滤饼用200mL的四氢呋喃洗涤后，将滤饼于40±5℃下减压干燥4h±10min，得式I化合物纯化品66.5g。
采用本发明所述的方法检测，式I化合物的纯度为99.9148％，所含式Ⅲ化合物的含量为0.0642％，1,4-二溴丁烷为3ppm。
实施例10式I化合物的制备和纯化
式I化合物的制备和纯化包括下述步骤：
1)将50.0g式II化合物、51.5g 1,4-二溴丁烷、75.5g碳酸钾和200mL 95％乙醇加入到500mL反应瓶中，在搅拌条件下升温至80℃，至反应完全。将反应液趁热过滤，收集滤液并将其浓缩至原体积的50％。搅拌降温至-5℃，搅拌析晶2h。过滤，滤饼用25mL无水乙醇洗涤，将滤饼于40±5℃下减压干燥4h±10min得式I化合物粗品75.8g；
2)将制得的式I化合物粗品加入300mL甲苯中，40±5℃搅拌2h。过滤，滤饼用100mL的甲苯洗涤后，将滤饼于40±5℃下减压干燥4h±10min，制得式I化合物纯化品72.5g。
采用本发明所述的方法检测，式I化合物的纯度为97.3702％，所含式Ⅲ化合物的含量为2.5245％，1,4-二溴丁烷为5ppm。
实施例11式I化合物的制备及纯化
式I化合物的制备和纯化包括下述步骤：
1)将50.0g式II化合物、51.5g 1,4-二溴丁烷、75.5g碳酸钾和200mL 95％乙醇加入到500mL反应瓶中，在搅拌条件下升温至80℃，至反应完全。将反应液趁热过滤，收集滤液并将其浓缩至原体积的50％。搅拌降温至5±5℃，搅拌析晶3h。过滤，滤饼用25mL无水乙醇洗涤，将滤饼于40±5℃下减压干燥4h±10min，制得式I化合物粗品75.0g；
2)将制得的式I化合物粗品加入300mL乙腈中，20±5℃搅拌2h。过滤，滤饼用100mL的乙腈洗涤后，将滤饼于40±5℃下减压干燥4h±10min，制得式I化合物纯化品62.6g。
采用本发明所述的方法检测，式I化合物的纯度为98.3421％，所含式Ⅲ化合物的含量为1.5414％，1,4-二溴丁烷残留量为5ppm。
实施例12式I化合物的制备和纯化
式I化合物的制备和纯化包括下述步骤：
1)将50.0g式II化合物、51.5g 1,4-二溴丁烷、75.5g碳酸钾和200mL 95％乙醇加入到500mL反应瓶中，在搅拌条件下升温至80℃，至反应完全。将反应液趁热过滤，收集滤液并将其浓缩至原体积的50％。搅拌降温至5±5℃，搅拌析晶1h。过滤，滤饼用25mL无水乙醇洗涤，将滤饼于40±5℃下减压干燥4h±10min，制得式I化合物粗品73.7g；
2)将制得的式I化合物粗品加入300mL丙酮中，25±5℃搅拌2h。过滤，滤饼用100mL的丙酮洗涤后，将滤饼于40±5℃下减压干燥4h±10min，得式I化合物纯化品70.4g。
采用本发明所述的方法检测，式I化合物的纯度为98.8708％，所含式Ⅲ化合物的含量为0.8948％，1,4-二溴丁烷为6ppm。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种式Ⅲ化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的式Ⅲ化合物或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：将式Ⅱ化合物和式I化合物置于溶剂中，在碱存在条件下，往反应体系中通入二氧化碳加压，搅拌条件下反应，将制得的反应液过滤，滤液减压浓缩，制得式Ⅲ化合物粗品，
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的任一种或其组合。
4.如权利要求2-3任一项所述的方法，其特征在于，反应体系中，溶剂与式II化合物的体积质量比为1.5～20:1mL/g，优选为3～10:1mL/g，反应体系中，式II化合物与式I化合物的摩尔比为1:1～3，优选为1:1.2～2。
5.如权利要求2-4任一项所述的方法，其特征在于，所述碱为无机碱，优选所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾中的任一种或其组合，所述式II化合物与碱的摩尔比为1:0.5～5，优选为1:1～3。
6.如权利要求2-5任一项所述的方法，其特征在于，反应体系中还包括相转移催化剂，优选所述相转移催化剂选自四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵中的任一种或其组合。
7.如权利要求2-6任一项所述的方法，其特征在于，制得的式Ⅲ化合物纯度≥97％，优选纯度≥98％。
8.如权利要求1所述的式Ⅲ化合物或其药学上可接受盐用作检测式I化合物或其药学上可接受的盐纯度的标准品或者对照品的应用。
9.一种检测式I化合物纯度的高效液相色谱法，所述色谱柱固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为缓冲盐溶液与乙腈的混合溶液，其中，流动相中缓冲盐溶液与乙腈的体积比为70:30～20:80进行梯度洗脱，检测波长为210～240nm，流速为0.7～0.9mL/min，柱温为28～32℃，进样量为10～20μL。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，式III化合物在式I化合物中的含量≤0.1％，优选≤0.05％。
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