JP2008529522A - 免疫学的及び抗腫瘍活性を有するチミジル酸シンターゼ由来のポリエピトープペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
これに対して、腫瘍細胞において、TSは恒常的に発現し、発現のその強さは増殖の指標である。これらの考察に基づいて、抗代謝産物を含む非常に活性のある抗腫瘍薬のいくつかは、この酵素を阻害することによって直接的及び/または間接的に作用する[5]。
Van der Wilt CL, Peters GJ. Pharm World Sci 1994; 84-103 Chu E, Allegra CJ. Bioassay 1996; 18: 191-198 Parsel LA, Chu E. Cancer J Sci Am 1998; 4: 287-295
a)被験者からPBMCを採取し、それらをin vitroにおいて培養する工程;
b)前記PBMCに、あらかじめ有効な濃度の本発明に係るペプチドに適切な時間暴露させた照射自己由来の樹状細胞を暴露することによって、それらを刺激する工程;
を含む、TSに対して活性化された細胞毒性T-リンパ細胞(CTL)をin vitroにおいて獲得するための方法である。
図1A−TSのそれぞれ個々のエピトープペプチド(TS-1、TS-2、及びTS-3)を用いることによって作製されたCTL株は、当該TS/PPペプチドに暴露させたCIR-A2標的細胞を溶解し得る。これらの結果は、TS/PPが標的細胞によって前記個々のペプチドエピトープの形態にプロセシングされることを示唆している。これらのCTLの溶解活性を、TS/PP 25μg/mLに4時間暴露させたCIR-A2細胞に対する細胞毒性の試験(51Crの放出により)で検討している。ポジティブコントロールは同じ細胞からなり、TS酵素の過剰発現を誘導する、TS遺伝子を含むプラスミド(pcTS)をトランスフェクションされた株を作製するために特異的に用いられる、個々のペプチド(TS/1、TS/2、またはTS/3)それぞれ25μg/mLでパルス標識される。ネガティブコントロールは、同じCIR-A2細胞からなり、いずれの試薬にも暴露させず、当該プラスミドバックボーン(pcDNA3)をトランスフェクションされ(図中にデータは示さず)、またはこれらの細胞中で発現せず、且つTSに無関係の抗原由来の既知のエピトープペプチド(PTR-4、副甲状腺ホルモン関連タンパク質)でパルス標識される。当該結果は、異なるエフェクター/標的(E/T)の比率における特異的溶解のパーセンテージ(3つの別々の実験の平均値及び標準偏差)として表される。記号は:未処理の標的CIR-A2細胞[破線/白い丸];pcTSをトランスフェクションされたCIR-A2細胞[実線/白い丸];TS/PPペプチドに前暴露させたCIR-A2細胞[実線/黒い四角];当該株を作製するために用いたTSの特異的ペプチドエピトープでパルス標識されたCIR-A2細胞[実線/白い三角];コントロールペプチド(PTR-4)でパルス標識されたCIR-A2細胞[破線/白い四角];を表す。
当該細胞毒性実験が抗HLA- (*) 02.01抗体(A2.69及びW6.32)の存在下で実施される場合、特異的TS/PPリンパ細胞の溶解活性は除去されるため、それはクラスI HLA分子に制限される(データは示さず)。その代わりに、当該溶解は、標的細胞と反応しないネガティブコントロールとして用いられるUPC-10抗体によって変化しなかった(図中にデータは示さず)。
当該結果は、異なるエフェクター/標的(E/T)の比率における特異的溶解のパーセンテージとして表される。
図は、25/1と12.5/1のエフェクター/標的比率を測定し、且つCTL(51Crを供給された)の標的細胞としてTS/PPでパルス標識されたCIR-A2細胞、及び段階的な(scalar)標識された標的/非放射性競合物(L/C)比率で非放射性競合物として用いられる、(HLA-A (*) 02.01遺伝子をトランスフェクションされた、または5-FUで前処理され、次いでHLA-A (*) 02.01遺伝子をトランスフェクションされた)HT-29細胞を用いることによって、非放射性競合アッセイを用いて検討された、TS/PPペプチドを用いることによって作製された2つのリンパ細胞株のペプチド特異性を示す。
A:コントロールペプチド(流行性耳下腺炎)をワクチン接種されたマウス
B:コントロールペプチドをワクチン接種され、且つ5-FUで処理されたマウス
C:TSペプチドエピトープの混合物をワクチン接種されたマウス
D:TSペプチドエピトープの混合物をワクチン接種され、且つ5-FUで処理されたマウス
E:TS/PPペプチドをワクチン接種されたマウス
F:TS/PPペプチドをワクチン接種され、且つ5-FUで処理されたマウス
A:コントロールペプチド(流行性耳下腺炎)をワクチン接種されたマウス。IS:TS発現に対して極めて陽性の腫瘍細胞の存在。HES:いくつかのアポトーシス小体を有する腫瘍細胞の層。
B:コントロールペプチドをワクチン接種され、且つ5-FUで処理されたマウス。IS:TS発現に対して陽性の腫瘍細胞数の増大。HES:腫瘍細胞における変性変化、及び細胞間スペースの存在。
C:TSペプチドエピトープの混合物をワクチン接種されたマウス。IS:まばらなTS発現に対して陽性の腫瘍細胞、及びTS陰性領域を取り囲む小さなリンパ細胞の塊。HES:多数のアポトーシス小体、細胞間スペース、及び間質反応(desmoplastic reaction)の存在。
D:TSペプチドエピトープの混合物をワクチン接種され、且つ5-FUで処理されたマウス。IS:まばらなTS陽性腫瘍細胞、及びTS陰性領域における小さなリンパ細胞の凝集物。HES:顕著な変性変化を有する領域における仮性嚢胞性空間(pseudocystic space)。
E:TS/PPペプチドをワクチン接種されたマウス。まばらなTS陽性細胞、及びTS陰性領域を取り囲み、残りの腫瘍細胞間のスペースに浸潤する小さなリンパ細胞の凝集物。HES:腫瘍組織全体にわたる散在した仮性嚢胞性領域。
F:TS/PPペプチドをワクチン接種され、且つ5-FUで処理されたマウス。TS陽性細胞がほとんどなし。TS陰性領域を取り囲む小さなリンパ細胞の多数の凝集物。HES:当該細胞間の小さなリンパ細胞の凝集物、腫瘍組織全体にわたる大きな分散した仮性嚢胞性領域。
[細胞培養]
MDA-MB-231乳癌細胞株、並びにHY-29及びSW-1463大腸癌細胞株をATCCから購入した。CIR-A2リンパ芽球細胞株[12]は、Dr. Jeffrey Schlom(EOS, LTIB, NCI, NIH, Bethesda, MD, USA)により供与された。全ての腫瘍細胞株を、以前に記載したように[12]、培養物中で維持した。
TS由来のペプチドであるTS-1(TLGDAHIYL)(配列番号2のアミノ酸19-27、TSのアミノ酸245-253に相当)、TS-2(YMIAHITGL)(配列番号2のアミノ酸1-9、TSのアミノ酸229-237に相当)、及びTS-3(FLDSLGFST)(配列番号2のアミノ酸10-18、TSのアミノ酸111-119に相当)、並びにTS/PP(YMIAHITGLFLDSLGFSTTLGDAHIYL)(配列番号2)を化学的に合成し、以前に記載したように[14]特徴づけした。
前記TS-1、TS-2、及びTS-3ペプチドを、Parker et al.[15]により提案されたアルゴリズムを用いて算出されるような、HLA-A (*) 02.01とのそれらの密な結合に基づいて選択した。
分離バフィーコート・フィコール−ハイパーク(Ficoll-Hypaque)濃度勾配を用いて、HLA-A (*) 02.01ハプロタイプを有する健常ドナー及び大腸癌に罹患した患者から採取した血液サンプルから、PBMCを得た。In vitroにおいてTリンパ細胞を刺激するために用いられた樹状細胞は、以前に記載したように[16]、GM-CSF及びインターロイキン4の存在下で増殖させた自己由来のPBMCから産生させた。
放射性クロム(51Cr)の放出を、以前の研究で記載したように[18]、アッセイした。
遺伝子トランスフェクションによって、実験ごとの前にHT-29標的細胞の膜上にHLA-A (*) 02.01発現を誘導した。特異的溶解を、以下のように算出した。
各染色の細胞蛍光測定分析のための手順は、以前記載している[19]。
二量体細胞蛍光測定(dimer cytofluorimetry)アッセイキット及び関連する試薬は、Pharmigen BD社から提供され、メーカによって記載されたように[20]、当該試験を実施した。
Stat View統計ソフトウエア(Abacus Concepts社, Berkeley, CA, USA)を用いて、差を統計的に分析した。当該結果は、3つの異なる実験において実施された4つの測定の平均値±SD、及び両側スチューデントt検定または対のサンプルを用いて分析された差として表される。0.05未満のP値を、統計的に有意であると見なした。
[ポリエピトープペプチドの免疫学的特徴づけ]
著者らは、HLA-A (*) 02.01分子に対する特異的結合モチーフを有する、TS-1、TS-2、及びTS-3として知られるTSの3つのペプチドエピトープ[21]のアミノ酸配列を連続して含む、新規なポリエピトープペプチドコンストラクト(TS/PP)の免疫学的活性を特徴づけした。以前の研究において、著者らは、T2細胞上のHLA分子と結合するペプチドを間接的に評価でき、これらの分子の細胞膜発現の増加として現れる、細胞蛍光測定技術T2試験を用いることによって、これらのペプチドがHLA-A (*) 02.01分子に結合し得ることを証明した。それによって、前記3つのペプチドエピトープ(TS-1、TS-2、及びTS-3)のそれぞれを用いて、乳癌及び大腸癌細胞に対する中程度の抗腫瘍活性を有するTS特異的CTL株をin vitroにおいて作製することができた。
b:H. G. Rammenseeのアルゴリズム(H. G. Rammensee, J. Bachmann, and S. Stevanovic, 「MHC Ligands and Peptide Motifs」の本中の)によって予測される。
当該TS/PPペプチドの免疫学的活性を評価するために、種々のCTL株を作製した。
以前の研究において、著者らは、前立腺特異的抗原(PSA)に対する複数エピトープを含む別のtrentamericペプチドが、樹状細胞及び標的細胞の膜上でプロセシングされ、別々のエピトープペプチドを形成することを証明した。このオリゴペプチドであるPSAを用いて、in vitroのヒトモデルにおいて抗腫瘍活性を示す複数エピトープPSA特異的リンパ細胞株を作製することができ、次いでそれを用いて、HLA-A (*) 02.01分子を発現するトランスジェニックマウスにおいてPSA特異的リンパ細胞応答を起こすことができる[22]。しかし、これらの結果が他のシステムに推測され得るかどうかは明らかでなかった。
TS/PPを用いることによって作製されたCTL株の溶解活性を、抗HLA-A (*) 02.01+乳癌及び大腸癌細胞に対して検討した。
乳癌及び大腸癌腫瘍細胞に対する、TS/PPを用いることによって作製されたリンパ細胞の溶解活性が、TS及びHLA-A (*) 02.01分子間の特異的な現象であることを証明することを意図して、著者らは、TS/PP(51Crで標識した)に暴露させたCIR-A2細胞をCTLエフェクターの標的として用い、且つHLA-A (*) 02.01をトランスフェクションした、またはトランスフェクションし、次いで亜致死量の5-FUに暴露させたHT-29大腸癌細胞を非放射性(標識されていない)競合物として用いる細胞毒性試験を行うことによって、非放射性抗原競合アッセイを実施した。細胞毒性試験において、前記標的細胞及び前記非放射性競合物を異なるL/C比率で用いた。
著者らは、ヒトHLA-A (*) 02.01分子を発現するように遺伝子操作されたトランスジェニック(HHD)マウスにおける、TS/PPの免疫学的、中毒学的、及び抗腫瘍活性を検討した。
Claims (15)
- 医学的使用のための、配列YMIAHITGLFLDSLGFSTTLGDAHIYL(配列番号2)中に含まれるペプチド。
- 配列番号2のアミノ酸19-27の配列TLGDAHIYLを有する、請求項1に記載のペプチド。
- 配列番号2のアミノ酸1-9の配列YMIAHITGLを有する、請求項1に記載のペプチド。
- 配列番号2のアミノ酸10-18の配列FLDSLGFSTを有する、請求項1に記載のペプチド。
- 配列YMIAHITGLFLDSLGFSTTLGDAHIYL(配列番号2)を有する、請求項1に記載のペプチド。
- 配列YMIAHITGLFLDSLGFSTTLGDAHIYL(配列番号2)を有するペプチド。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載のペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、且つ真核細胞において効果的に発現させ得るベクター。
- 前記ヌクレオチド配列が、TACATGATTGCGCACATCACGGGCCTGTTTTTGGACAGCCTGGGATTCTCCACCACTTTGGGAGATGCACATATTTACCTG(配列番号1)である、請求項7に記載のベクター。
- 製薬上有効な量の請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチド、並びに適切な付形剤及び/または希釈液及び/または可溶化剤を含む、予防的抗腫瘍活性を有する製薬組成物。
- 製薬上有効な量の請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチド、並びに適切な付形剤及び/または希釈液及び/または可溶化剤を含む、化学療法的活性を有する製薬組成物。
- さらなる抗腫瘍活性剤を含む、請求項9または10に記載の製薬組成物。
- 前記さらなる抗腫瘍活性成分が5-フルオロウラシルである、請求項11に記載の製薬組成物。
- a)被験者から末梢血単核細胞(PBMC)を採取し、それらをin vitroにおいて培養する工程;
b)前記PBMCに、あらかじめ有効な濃度の請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチドに適切な時間暴露させた照射自己由来の樹状細胞を暴露することによって、それらを刺激する工程;
を含む、TSに対して活性化された細胞毒性T-リンパ細胞(CTL)をin vitroにおいて獲得するための方法。 - 請求項13に記載の方法によって獲得し得る、TSに対して活性化された細胞毒性Tリンパ細胞。
- 免疫療法のための、請求項14に記載のTSに対して活性化された細胞毒性Tリンパ細胞の使用。
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