JP2008522980A - 小血管の構造および機能を改善するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2004年12月6日に出願された、USSN60/634,318号に対する優先権を主張する。USSN60/634,318号は、全ての目的のために、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本研究は米国国立衛生研究所のNational Heart Blood Lung Instituteの認可番号HL30568により部分的に支援されている。アメリカ合衆国政府は本発明における特定の権利を有してよい。
本発明は血管医学の分野に関する。特に本発明は小血管の構造及び機能を改善させ、そしてそれにより循環障害に関連する病的状態を緩解する新しい方法を提供する。
本明細書に記載する小動脈は200μM未満の直径(灌流固定化後、又はインビボ)を有する動脈循環(静脈循環に対する)における血管である。高血圧、加齢、くも膜下出血、多発性梗塞痴呆、アルツハイマー病及び慢性腎臓病並びに他の状態に関連する小動脈の変化に関して広範な文献が存在する。種々の病理学的状態は正常な血管反応性の損失を伴うこれらの小動脈の肥厚化をもたらす場合がある。
Schonbeck et al.(2004)Circulation 109(21Suppl1):II18−26
定義
「単離された」、「精製された」又は「生物学的に純粋な」という用語は、単離されたポリペプチドに言及している場合は、そのネイティブの状態において存在する場合に通常それに付随している成分を実質的又は本質的に含有しない物質を指す。核酸及び/又はポリペプチドに関しては、用語は、天然においてそれに典型的にフランキングしている配列にもはやフランキングされていない核酸又はポリペプチドを指す。化学的に合成されたポリペプチドは、それがネイティブの状態で(例えば血液、血清中において)存在しないため「単離された」ものである。特定の実施形態においては、「単離された」という用語はポリペプチドが天然に存在しない場合を指す。
I.活性剤
広範な種類の活性剤が上記した適応症の1つ以上の治療の為に適している。これらの薬剤の例は限定しないが、クラスAの両親媒性ヘリカルペプチド、非極性面に芳香族又は脂肪族の残基を有するアポA−IのクラスAの両親媒性ヘリカルペプチド模倣物、小型ペプチド、例えばペンタペプチド、テトラペプチド、トリペプチド、ジペプチド及びアミノ酸の対、Apo−J(G*ペプチド)及びペプチド模倣物、例えば上記したものを包含する。
A)クラスA両親媒性ヘリカルペプチド
特定の実施形態においては、本発明の方法において使用するための活性剤はクラスAの両親媒性ヘリカルペプチド、例えば米国特許6,664,230及びPCT公開WO02/15923及びWO2004/034977に記載されているものを包含する。クラスAの両親媒性へリックス(「クラスAペプチド」)を含むペプチドは、アテローム性動脈硬化症の症状1つ以上を緩解することができることに加えて、本明細書に記載する他の適応症の1つ以上の治療においても有用であることがわかった。
B)非極性面に芳香族又は脂肪族の残基を有するアポA−Iの他のクラスA両親媒性ヘリカルペプチド模倣物
特定の実施形態においては、本発明はまた修飾されたクラスAの両親媒性ヘリックスペプチドを提供する。特定の好ましいペプチドは非極性面、例えば3FCπ(4Fに存在)の中心に芳香族残基1つ以上を取り込んでいるか、又は、非極性面、例えば3FIπに脂肪族残基1つ以上を有し、例えば表2を参照できる。特定の理論に制約されないが、本発明者等はペプチドの非極性面3FCπ上の中心の芳香族残基は、非極性面の中心のπ電子の存在の為に、水分子をペプチド−脂質複合体の疎水性脂質のアルキル鎖の近傍まで浸透させ、次にこれがそれらを細胞表面から遮蔽している反応性酸素物質種(例えば脂質のヒドロパーオキシド)の進入を可能にすると考える。同様に本発明者等はまた、非極性面、例えば3FIπの中心に脂肪族残基を有するペプチドは同様に機能するが、3FCπほど有効ではないと考える。
好ましくは(必須ではない)アミノ酸のD型立体異性体であるアミノ酸1つ以上を有し、そして、脂質蛋白相互作用を可能にする疎水性ドメイン及びある程度の水溶性を可能にする親水性ドメインを保有している最低3アミノ酸よりなる特定の小型ペプチドもまた顕著な抗炎症特性を有し、そして本明細書に記載した病的状態1つ以上の治療において有用であることもまた意外な発見であった。「小型ペプチド」は典型的には2アミノ酸〜約15アミノ酸、より好ましくは約3アミノ酸〜約10又は11アミノ酸、そして最も好ましくは約4〜約8又は10アミノ酸の長さの範囲にある。種々の実施形態において、ペプチドは典型的には疎水性の末端アミノ酸、又は、疎水性の「保護基」1つ以上の結合により疎水性とされた末端アミノ酸を有することを特徴とする。種々の「小型ペプチド」が同時係争中の2003年8月26日出願の米国出願USSN10/649,378及び2004年8月6日出願のUSSN10/913,800及びPCT出願PCT/US2004/026288に記載されている。
1)活性小型ペプチドの機能的特性
本発明の小型ペプチド(例えば10アミノ酸未満、好ましくは8アミノ酸未満、より好ましくは約3〜約5又は6アミノ酸)がHDLをより抗炎症性にし、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症及び/又は炎症応答を特徴とする他の病的状態を緩解する能力を多くの物理的特性が予測していることは本発明の意外な発見であった。物理的特性は酢酸エチル中の高い溶解度(例えば約4mg/ml超)及びpH7.0の水性緩衝液中の溶解性を包含する。1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DMPC)のようなリン脂質を水性環境中で接触させると、特に有効な小型ペプチドは約7.5mm(±0.1mm)の直径を有する粒子の形成を誘導するかそれに関与し、及び/又は、約2nmの積層物中の二層間の間隔を有する3.4〜4.1nmのオーダーの二層寸法を有する積層二層の形成を誘導するかそれに関与し、及び/又は、約38nmの嚢胞構造の形成を誘導するかそれに関与する。特定の好ましい実施形態においては、小型ペプチドは約900Da未満の分子量を有する。
2)トリペプチド
本明細書に記載した望ましい特性(例えば前炎症性HDLを抗炎症性HDLに変換する能力、動脈壁細胞により発生されたLDL誘導単球化学走性活性を低減する能力、前ベータHDLを増大させる能力等)を示す特定のトリペプチド(3アミノ酸ペプチド)を合成できることがわかった。特定の実施形態においては、ペプチドは下記式II:
3)中央の酸性及び塩基性のアミノ酸を有する小型ペプチド
特定の実施形態においては、本発明のペプチドは4アミノ酸〜約10アミノ酸の範囲である。末端アミノ酸は疎水性側鎖のため、又は、末端アミノ酸が1つ以上の疎水性保護基を担持しているために典型的には疎水性であり、末端アミノ酸(X1及びX4)は、疎水性側鎖により、又は、側鎖又はC及び/又はN末端が疎水性の保護基1つ以上によりブロックされている(例えばN−末端はBoc−、Fmoc−、ニコチニル等によりブロックされており、そしてC末端は(tBu)−OtBu等によりブロックされている)ため疎水性である。典型的には、ペプチドの中央部分は塩基性アミノ酸及び酸性アミノ酸(例えば4量体として)又は塩基性のドメイン及び/又は酸性ドメインをより長い分子中に含む。
4)中央の脂肪族アミノ酸と共に中央部に酸性又は塩基性のアミノ酸の何れかを有する小型ペプチド
特定の実施形態においては、本発明のペプチドは4アミノ酸〜約10アミノ酸の範囲である。末端アミノ酸は疎水性側鎖のため、又は、末端アミノ酸が1つ以上の疎水性保護基を担持しているために典型的には疎水性であり、末端アミノ酸(X1及びX4)は、疎水性側鎖により、又は、側鎖又はC及び/又はN末端が疎水性の保護基1つ以上によりブロックされている(例えばN−末端はBoc−、Fmoc−、ニコチニル等によりブロックされており、そしてC末端は(tBu)−OtBu等によりブロックされている)ため疎水性である。典型的には、ペプチドの中央部分は塩基性又は酸性のアミノ酸及び脂肪族アミノ酸(例えば4量体として)又は塩基性のドメイン又は酸性ドメイン及び脂肪族ドメインをより長い分子中に含む。
5)中央の芳香族アミノ酸と共に中央部に酸性又は塩基性のアミノ酸の何れかを有する小型ペプチド
特定の実施形態においては、本発明の「小型」ペプチドは4アミノ酸〜約10アミノ酸の範囲である。末端アミノ酸は疎水性側鎖のため、又は、末端アミノ酸が1つ以上の疎水性保護基を担持しているために典型的には疎水性であり、末端アミノ酸(X1及びX4)は、疎水性側鎖により、又は、側鎖又はC及び/又はN末端が疎水性の保護基1つ以上によりブロックされている(例えばN−末端はBoc−、Fmoc−、ニコチニル等によりブロックされており、そしてC末端は(tBu)−OtBu等によりブロックされている)ため疎水性である。典型的には、ペプチドの中央部分は塩基性又は酸性のアミノ酸及び芳香族アミノ酸(例えば4量体として)又は塩基性のドメイン又は酸性ドメイン及び芳香族ドメインをより長い分子中に含む。
6)中心に芳香族アミノ酸又はヒスチジンにより分離された芳香族アミノ酸を有する小型ペプチド
特定の実施形態においては、本発明のペプチドは分子の中心に露出したπ電子を特徴とし、これは粒子の水和を可能にし、そしてペプチド粒子が前炎症性の酸化された脂質、例えば脂肪酸のヒドロペルオキシド及びsn−2位にアラキドン酸の酸化生成物を含有するリン脂質を捕獲することができるようにする。
7)トリペプチド及びテトラペプチドの総括
明確化のために、本発明の多くのトリペプチド及びテトラペプチドを下記の表8において全般的に総括する。
8)対のアミノ酸及びジペプチド
特定の実施形態においては、本発明は特定の対のアミノ酸が、相互に組み合わせて投与された場合、又は、連結してジペプチドを形成した場合に、本明細書に記載した特性1つ以上を有するという発見に関する。即ち、特定の理論に制約されないが、アミノ酸の対を本明細書に記載する通り相互に組み合わせて投与した場合に、それらはインビボのミセル形成に関与するか、それを誘導すると考えられる。
1.それらは前炎症性HDLを抗炎症性HDLに変換するか、抗炎症性HDLをより抗炎症性とし;
2.それらは動脈壁細胞により発生されたLDL誘導単球化学走性活性を低減し;
3.それらは前βHDLの形成及びサイクリングを刺激し;
4.それらはHDLコレステロールを上昇させ;そして/又は、
5.それらはHDLパラオキソナーゼ活性を増大させる。
アミノ酸の適当な対は、保護されたアミノ酸の対及び/又はジペプチドを準備し、次に本明細書に記載した物理的及び/又は生理学的特性の1つ以上についてアミノ酸対/ジペプチドをスクリーニングすることにより容易に発見することができる。特定の実施形態においては、本発明はアスパラギン酸及びフェニルアラニンを含むアミノ酸対及び/又はジペプチドを除外する。特定の実施形態においては、本発明は一方のアミノ酸が(−)−N−[(トランス−4−イソプロピルシクロヘキサン)カルボニル]−D−フェニルアラニン(ナテグリニド)であるアミノ酸対及び/又はジペプチドを除外する。
D)アポ−J(G*ペプチド)
特定の実施形態において、アポJの両親媒性ヘリカルドメインを模倣しているペプチドがアテローム性動脈硬化症及び/又は本明細書に記載した他の病的状態の症状1つ以上を緩解することができることは本発明の発見であった。アポリポ蛋白Jは球状蛋白様、又は、G*両親媒性ヘリカルドメインと称される広範な非極性の面を有する。クラスGの両親媒性ヘリックスは球状蛋白において存在し、そしてこのためグラスGと命名されている。両親媒性ヘリックスのこのクラスは極性面上の正荷電及び負荷電の残基のランダムな分布と狭小な非極性の面を特徴としている。狭小な非極性の面の為に、このクラスはリン脂質とは容易に会合しない。両親媒性ヘリックスのG*はG両親媒性ヘリックスと同様であるが同一ではない特性を有している。クラスGの両親媒性ヘリックスと同様、クラスG*のペプチドは極性面上の正荷電及び負荷電の残基のランダムな分布を有している。しかしながら、狭小な非極性の面を有するクラスGの両親媒性ヘリックスとは対照的に、このクラスはこのクラスをリン脂質に容易に結合可能とする広範な非極性の面を有し、そしてクラスは両親媒性ヘリックスのクラスGと区別するためにG*と称されている。
E)ブロッキング基及びD残基
本明細書に記載した種々のペプチド及び/又はアミノ酸対は保護基を有さないものを示したが、特定の実施形態においては(例えば経口投与用)、それらは1、2、3、4又はそれ以上の保護基を担持することができる。保護基はペプチドのC及び/又はN末端に、及び/又は、ペプチドを含む内部の残基1つ以上にカップリングすることができる(例えば構成アミノ酸のR基の1つ以上をブロックすることができる)。即ち、例えば、特定の実施形態においては、本明細書に記載したペプチドの何れも、例えばアミノ末端を保護するアセチル基及び/又はカルボキシル末端を保護するアミド基を担持することができる。そのような二重保護ペプチドの一例はAc−L−L−E−Q−L−N−E−Q−F−N−W−V−S−R−L−A−N−L−T−Q−G−E−NH2(ブロッキング基を有する配列番号444)であり、これらの保護基の何れか又は両方は排除及び/又は本明細書に記載する他の保護基で置換されていることができる。
F)ペプチド模倣物
本明細書に記載したペプチドに加えて、ペプチド模倣物もまた意図している。ペプチド類縁体は鋳型ペプチドと類似した特性を有する非ペプチド薬剤として製薬業において一般的に使用されている。これらの型の非ペプチド化合物は「ペプチド模倣物」称されており(Fauchere(1986)Adv.Drug Res.15:29;Veber and Freidinger(1985)TINS p.392;及びEvans et al.,(1987)J.Med.Chem.30:1229)と称され、コンピューター処理による分子モデリングを用いて通常は開発されている。治療上有用なペプチドと構造的に同様のペプチド模倣物を用いて同等の治療又は予防効果をもたらしてよい。
G)小型有機分子
特定の実施形態においては、本発明の活性剤は小型有機分子、例えば2004年8月11日に出願の同時係争中の出願USSN60/600,925に記載されているものを包含する。種々の実施形態において、小型有機分子は同時係争中の出願である2003年8月26日出願のUSSN10/649,378及び8月11日出願のUSSN60/494,449に記載されているテトラ及びペンタペプチドと同様であり、そして、特定の場合においては、それらのミメティックである。
II.活性剤の機能試験
本発明の方法で用いるための特定の活性剤は、種々の式(例えば上記式I)により、及び/又は特定の配列により、本明細書において記載している。特定の実施形態においては、本発明の好ましい活性剤は以下の機能的特性の1つ以上により特徴付けられる。
1.それらは前炎症性HDLを抗炎症性HDLに変換するか、抗炎症性HDLをより抗炎症性とし;
2.それらは動脈壁細胞により発生されたLDL誘導単球化学走性活性を低減し;
3.それらは前βHDLの形成及びサイクリングを刺激し;
4.それらはHDLコレステロールを上昇させ;そして/又は、
5.それらはHDLパラオキソナーゼ活性を増大させる。
III.ペプチドの製造
本明細書において使用するペプチドは、標準的な化学ペプチド合成手法を用いながら化学合成することができ、或いは、特にペプチドが「D」型アミノ酸残基を含まない場合は組み換え発現することができる。特定の実施形態においては、「D」アミノ酸残基を含むペプチドであっても組み換え発現される。ポリペプチドを組み換え発現する場合は、アミノ酸の1つ以上がD型でのみ生物に提供される環境において宿主生物(例えば細菌、植物、カビの細胞等)を培養する。このような系において組み換え発現されたペプチドはこのようなD型アミノ酸を取り込むことになる。
IV.医薬品製剤
本発明の方法を実施するために、本発明の薬剤(例えばペプチド、ペプチド模倣物、脂質)1つ以上を例えば小動脈機能障害を有するか、小動脈機能障害の危険性を有する(例えば脳又は腎臓において)と診断された固体に投与する。薬剤(例えばペプチド、ペプチド模倣物、脂質)は「ネイティブ」の形態において、又は、所望により、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体等の形態で投与することができるが、但し、塩、エステル、アミド、プロドラッグ又は誘導体は薬理学的に適当であること、即ち本発明の方法において有効であることが必要である。活性剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグ又は他の誘導体は合成有機化学の当業者の知る、そして例えばMarch(1992)Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure,4th Ed.N.Y.Wiley−Interscienceに記載されている標準的操作法を用いて製造してよい。
V.小動脈の構造及び/又は機能の障害を特徴とする状態の治療のためのキット
別の実施形態において、本発明は小動脈の構造及び/又は機能の障害を特徴とする病的状態の症状1つ以上の緩解のため、又は、そのような状態の危険性のある対象(ヒト又は動物)の予防的処置のためのキットを提供する。キットは好ましくは本明細書に記載した活性剤1つ以上を含有する容器を含む。活性剤は単位剤型(例えば坐剤、錠剤、カプレット、パッチ等)において提供することができ、及び/又は場合により製薬上許容しうる賦形剤1つ以上と組み合わせてよい。
実施例1
図1A、1B及び1Cに示す通り、野生型マウス(WT)と比較した場合にLDL受容体を有さないマウス(LDLR−/−)は肥厚した脳小動脈を有している。低脂肪飼料食餌で飼育した場合LDL受容体ヌルマウスは野生型マウスの血漿中LDLの二倍を示している。しかしながら、飼料飼育の場合はアテローム性動脈硬化症は殆ど観察されないが、後に示す図からわかる通りアテローム性動脈硬化症は最小限であったとしても脳の小動脈は顕著に肥厚化している。やはり後に示す図からわかる通り高脂肪高コレステロール(Western)食餌で飼育した場合、これらのマウスはその脳小動脈に追加的な肥厚化を生じさせている。Western食餌で飼育した場合、これらのマウスはまた広範なアテローム性動脈硬化症を発症している。
実施例2
Western食餌で飼育したLDL受容体ヌルマウスにおいてアポA−IミメティックペプチドD−4Fは脳小動脈壁厚を低減し、そして空間記憶を改善する。
要旨
直径10〜100μmの脳小動脈の壁厚を飼料又はWestern食餌の単独又はD−4F又はスクランブルドD−4F添加で飼育した野生型及びLDL受容体ヌルC57BL/6マウスにおいて測定した。空間記憶はT迷路連続交替作業を用いて測定した。飼料の場合は、LDL受容体ヌルマウスの脳小動脈壁厚は野生型と比較して増大し、そしてWestern食餌の場合は更に増大した(p<0.001)。増大した脳小動脈壁厚は平滑筋αアクチン含有量の増大に部分的には起因しており、そしてD−4F投与により低減したがスクランブルドD−4Fではそうではなかった。Western食餌を添加することによりT迷路における遂行能力は有意に悪化(p<0.05)し、スクランブルドD−4Fと比較してD−4Fを用いた場合に改善した(p<0.05)。遂行能力及び小動脈壁厚における変化は血漿中脂質及び小動脈管腔直径とは無関係であった。
Western食餌で飼育したLDL受容体ヌルマウスへのD−4Fの投与は血漿中脂質及び小動脈管腔直径とは無関係に脳小動脈壁厚を低減し、そして空間記憶を改善した。
材料及び方法
材料
D−4F及びスクランブルドD−4F(D−4Fと同じD型アミノ酸を有するが、脂質結合の為に必要なヘリカルコンホーメーションをペプチドが達成できないように配列において操作されたペプチド)は前述の通り合成した(Navab et al.(2002)Circulation,105:290−292;Navab et al.(2004)Circulation,109:r120−r125)。全ての他の試薬は以前に報告されている入手元から得た(Navab et al.(2005)Arterioscler Thromb Vasc Biol.,25:1−7)。
マウス及び組織学的検討
雌性の野生型及びLDL受容体ヌルC57BL/6マウスをJackson Laboratories(Bar Harbour,ME)から入手した。マウスは飼料食餌(Ralston Purina)で飼育した後にWestern食餌(Taklad/Harlan,Madison WI,食餌No.88137;42%脂肪、0.15%コレステロール、w/w)を投与した。脳小動脈の検討の為に、マウスを筋肉内ケタミン(100mg/kg)及びアセプロマジン(2.5mg/kg)で麻酔し、Fernagut等 (Fernagut et al.(2002)Neuroscience,114:1005−1017;Fernagut et al.(2004)Exp.Neurol.,185:47−62) の記載に従ってヘパリン(10U/ml)を含有するリン酸塩緩衝食塩水(PBS)25ml、次いでPBSpH7.4中の4%パラホルムアルデヒド100mlで左心室から心臓を灌流した。脳を迅速に取り出し、4℃で4%PFA中24時間保存した後、PBS(pH7.4)中10%スクロースに移し、溶液の底部に沈降するまで放置した。脳の右半分をOCT(Tissue−Tek;Miles Laboratories Ltd.Elkhart IN)中に包埋し、−40℃でイソペンタン中凍結し、−20℃の低温恒温槽内の切片化に付すまでは−80℃で保存した。凍結した脳は伏在する白質が含まれるように冠状切断して8μm切片とし、ヘマトキシリン−エオシン(H&E)染色して平滑筋αアクチンを調べた(Serotec,Raleigh,NC)。各脳の左半分はパラフィン包埋し、冠状切断して6μm厚の切片とし、H&E染色した。UCLAのAnimal Research Committeeは全試験を認可した。
形態学的検討及び関連する統計学的方法
形態学的検討を行うことにより拡張して垂直に切断した全ての小動脈の血管壁厚を測定した。40xの顕微鏡対物レンズを用いながら、切片化した血管をSPOTイメージソフトウエアを用いて撮影し、内径及び外径の3測定を各々につき行い、平均した。血管サイズの範囲は10〜160μmであり、壁と管腔の比の比較は、10〜20μm、21〜25μm、51〜100μm及び>100μmの内径を有する動脈について別個に行った。各直径群から最低10動脈を各脳の皮質領域及び深部白質領域において調べ、壁厚及び壁と管腔の比を測定した。各血管の免疫反応性中膜と内径の比は平滑筋αアクチンについて免疫染色した切片において評価した。全ての測定は1人の検査者により40xレンズを装着したOlympus BH−2顕微鏡を用いて単一の焦点面において実施し、投与に関して盲検とした2観察者により反復した。観察者間の変動は、3検査者に壁厚及び管腔直径について同じ20小動脈を測定させ、そして壁と管腔の比を計算させることにより調べた。変動係数は14±1%であることがわかった。全てのデータはInStat及びPrismソフトウエア(Graphpad,San Diego,CA,USA)を用いて計算した。異なる群の平均間の差の統計学的有意性は対応のないスチューデントのt検定又は一元配置ANOVAを用いて実施した。種々の群の複数の比較はTukey−Kramerの多重比較試験を用いて実施した。5%の確率水準(p<0.05)を有意とみなした。
挙動試験及び関連する統計学的方法
T迷路連続交替作業(T−CAT)試験は午前9時〜午後4時に毎日実施し、投与群を知らない1人の検査者により実施した。マウスは挙動試験の2時間前に試験室に送ることにより、部屋の迷路外の視覚的手がかりに慣れさせた。本発明者等の試験において使用したT迷路の装置はGerlai等の記載(Gerlai(1998)Behavioural Brain Research,95:91−101)のものと同一とし、黒色アクリル底部を有する透明アクリル壁部より構成されるものとした。スタート及びゴールのアームの寸法は長さ75cm、幅12cm及び高さ20cmとした。迷路にはマニュアル遠隔制御により操作できる3つの取り外し可能なギロチンドアを装着した。試験室は天井及び床のライトにより照明し、ファンにより一定のバックグラウンドノイズを与えた。T迷路は黒色カーテンにより検査者から分離し、迷路内のマウスの運動はTVモニターにより観察し、ビデオ録画した。各個体マウス後にT迷路はWindexスプレーで慎重に清浄化し、ペーパータオルで乾燥した。T迷路連続交替作業(T−CAT)はマウスの取り扱いを制限し、その探索挙動が未撹乱で実施できるようにする。本試験で使用した操作法はGerlai等の記載(Gerlai et al.(前出))したものと同一であり、1強制及び14自由選択の試行よりなるものとした。マウスにより行われた連続選択を測定し、14自由選択試行の間の交替率を計算した(0%−交替無し、100%−各試行ごとに交替、50%−無作為選択)。15試行を完了するために必要な時間(秒)を記録して分析した。T−CAT試験はビデオトラッキングシステム(SD Instruments Inc.,San Diego,CA)により連続的に登録し、コンピューターに格納した。統計学的作業はStatViewソフトウエア(SAS Institute,Cary,NC)を用いて実施した。
その他の操作法
血漿中リポ蛋白及び脂質の濃度は前述の通り測定した(Navab et al.(2004)Circulation,109:r120−r125;Navab et al.(2005)Arterioscler Thromb Vasc Biol.,25:1−7)。
結果
脳小動脈壁厚はLDL受容体ヌルマウスで増大し、Western食餌の添加により更に増大する
図6に示す通り、飼料食餌で飼育した場合には小動脈壁厚は野生型マウスと比較してLDL受容体ヌルマウスで高値であり、そして6週間のWestern食餌後には小動脈壁厚はLDL受容体ヌルマウスで更に増大した。
脳小動脈壁厚はD−4F投与により低減したがスクランブルドD−4Fでは低減しなかった
図7A〜7Cは6週間Western食餌で飼育したLDL受容体ヌルマウスの飲料水にD−4Fを300μg/mL添加することにより、飲料水にスクランブルドD−4Fの同じ濃度を添加した場合と比較して、低減した脳小動脈壁厚となったことを示している。図7DはD−4F又はスクランブルドD−4Fを投与したマウスの間で脳小動脈管腔直径には差が無いことを示している。一部の検査者は小動脈壁厚の最も信頼性の高い測定は各小動脈の壁厚をその小動脈の管腔直径で割ることにより得られることを論じている(Mulvany(1999)Cardiovascular Research,41:9−13)。図7E〜7Gは壁と管腔直径の比はスクランブルドD−4Fと比較してD−4Fを投与したマウスにおいて有意に低値であったことを示している。血漿中総コレステロール、LDL−コレステロール、HDL−コレステロール又はトリグリセリドの濃度においては、スクランブルドD−4Fと比較してD−4Fをマウスに投与した場合に有意差は無かった。総コレステロール濃度はD−4F投与マウスで1,076±75(平均±SEM)であったのに対しスクランブルドD−4F投与マウスでは970±61mg/dLであった。LDL及びHDLコレステロールの濃度はD−4F投与マウスでそれぞれ924±76及び86±6mg/dLであったのに対しスクランブルドD−4F投与マウスではそれぞれ834±63及び79±5mg/dLであった。トリグリセリドはD−4F及びスクランブルドD−4F投与マウスではそれぞれ330±25及び288±25mg/dLであった。
脳小動脈壁の肥厚化は部分的には平滑筋αアクチン含有量の増大に起因する
図8Aに示す通りLDL受容体ヌルマウスへのWestern食餌の投与は、Western食餌を与えたLDL受容体ヌルマウスへの脳小動脈の壁における平滑筋αアクチンの量の有意な増大をもたらした。図8BはD−4F又はスクランブルドD−4Fを投与したマウスに由来する平滑筋細胞αアクチンについて染色した代表的な脳小動脈を示す。図8C〜8EはD−4Fのマウスへの投与がスクランブルドD−4Fを投与したマウスと比較して脳小動脈壁平滑筋細胞αアクチンを有意に低減したことを定量的に示している。
LDL受容体ヌルマウスへのWestern食餌の供給は空間記憶の障害をもたらし、これはD−4Fの投与により有意に改善されたがスクランブルドD−4Fでは異なる結果であった
図9A〜9Dは図3Aに記載したLDL受容体ヌルマウスをWestern食餌で飼育した場合、T−CATで測定したところ、それらは空間記憶障害を有していたことを示している。図9E〜9Gは図7及び8B〜8Eに記載のマウスの経口D−4F投与がT−CATで測定した場合に遂行能力の顕著な改善をもたらしたことを示している(スクランブルドD−4Fでは異なる結果)。スクランブルドD−4F投与マウスは15試行を完了するまでD−4F投与マウスより長時間を要した(それぞれ579±23秒と548±37秒)が、この差は統計学的有意差には至らなかった。しかしなお、図9E〜9Gに示すデータはD−4F投与による改善を明らかに示している。
考察
本実施例に示したデータ及び以前に公開されたもの8,10はLDLの濃度がマウスの動脈ツリーの全ての分枝部に影響することを示唆している。飼料食餌ではLDL受容体ヌルマウスは管腔直径15〜40μmの脳小動脈において顕著に増大した小動脈壁厚を有していた(図6A)。僅か6週間のWestern食餌の後には、野生型マウスと比較してこれらのLDL受容体ヌルマウスにおいて脳小動脈の壁厚の顕著な増大が観察された(図6A〜6C)。
Claims (23)
- 小動脈の構造及び/又は機能を改善させる方法であって、該方法が下記工程:
小動脈の構造又は機能を改善させるために十分な用量において1つ以上の表1〜14に記載の活性剤及び/又は本明細書に記載した小有機分子をそれを必要とする哺乳動物に投与すること、
を含む、方法。 - 前記小動脈が腎臓における小動脈である、請求項1記載の方法。
- 前記小動脈が脳における小動脈である、請求項1記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1記載の方法。
- 前記哺乳動物が記憶力損失又は学習力障害を有すると診断されたヒトである、請求項1記載の方法。
- 前記哺乳動物が腎機能障害を有すると診断されたヒトである、請求項1記載の方法。
- 前記哺乳動物が肺胞機能障害を有すると診断されたヒトである、請求項1記載の方法。
- 前記哺乳動物がアテローム性動脈硬化症を有するかその危険性があると診断されていないヒトである、請求項1記載の方法。
- 前記ペプチド及び/又はペプチド模倣物及び/又は脂質が単位用量製剤中にある、請求項1記載の方法。
- 活性剤が経口投与、経鼻投与、直腸投与、腹腔内注射及び血管内注射、皮下注射、経皮投与及び筋肉内注射よりなる群から選択される経路による投与の為に製剤される、請求項1記載の方法。
- 前記投与が経口投与、経鼻投与、直腸投与、腹腔内注射及び血管内注射、皮下注射、経皮投与及び筋肉内注射よりなる群から選択される経路による、請求項1記載の方法。
- 前記活性剤がD4F、L4F、リバースD4F、リバースL4F及びDMPCよりなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記活性剤が製薬上許容しうる賦形剤と組み合わせて提供される、請求項1記載の方法。
- 前記活性剤が単位用量製剤において提供される、請求項1記載の方法。
- 構造又は機能の障害を有する小動脈の予防又は治療において使用するための表1〜14に記載の活性剤及び/又は本明細書に記載の小有機分子。
- 構造又は機能の障害を有する小動脈の予防又は治療のための医薬の製造のための、表1〜14に記載の活性剤及び/又は本明細書に記載の小有機分子の使用。
- 異常な小動脈の構造及び/又は機能を特徴とする状態の治療のためのキットであって、該キットが下記成分:
表1〜14に記載の活性剤及び/又は本明細書に記載の小有機分子1つ以上を含有する容器;及び、
異常な小動脈の構造及び/又は機能を特徴とする状態の治療における活性剤の使用を教示する説明書;
を含む、キット。 - 前記ペプチド及び/又はペプチド模倣物及び/又は脂質が単位用量製剤中にある、請求項17記載のキット。
- 活性剤が経口投与、経鼻投与、直腸投与、腹腔内注射及び血管内注射、皮下注射、経皮投与及び筋肉内注射よりなる群から選択される経路による投与の為に製剤される、請求項17記載のキット。
- 前記投与が経口投与、経鼻投与、直腸投与、腹腔内注射及び血管内注射、皮下注射、経皮投与及び筋肉内注射よりなる群から選択される経路による、請求項17記載のキット。
- 前記活性剤がD4F、L4F、リバースD4F、リバースL4F及びDMPCよりなる群から選択される、請求項17記載のキット。
- 前記活性剤が製薬上許容しうる賦形剤と組み合わせて提供される、請求項17記載のキット。
- 前記活性剤が単位用量製剤において提供される、請求項17記載のキット。
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