JP2008509901A - p38MAPキナーゼインヒビターとしてのトリアゾロピリジニルスルファニル誘導体 - Google Patents
p38MAPキナーゼインヒビターとしてのトリアゾロピリジニルスルファニル誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008509901A JP2008509901A JP2007525382A JP2007525382A JP2008509901A JP 2008509901 A JP2008509901 A JP 2008509901A JP 2007525382 A JP2007525382 A JP 2007525382A JP 2007525382 A JP2007525382 A JP 2007525382A JP 2008509901 A JP2008509901 A JP 2008509901A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- alkyl
- substituted
- triazolo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- QXLPWHRWIXBEED-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1NC(NCc(cccc2)c2Sc2c[n]3c(-c(cccc4)c4F)nnc3cc2)=O)n[n]1-c1cccc(OCCO)c1 Chemical compound CC(C)(C)c(cc1NC(NCc(cccc2)c2Sc2c[n]3c(-c(cccc4)c4F)nnc3cc2)=O)n[n]1-c1cccc(OCCO)c1 QXLPWHRWIXBEED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAVOCESRNCODHQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1NC(NCc(cccc2)c2Sc2c[n]3c(-c(cccc4)c4O)nnc3cc2)=O)n[n]1-c1ccc(C)cc1 Chemical compound CC(C)(C)c(cc1NC(NCc(cccc2)c2Sc2c[n]3c(-c(cccc4)c4O)nnc3cc2)=O)n[n]1-c1ccc(C)cc1 AAVOCESRNCODHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDHSQULLTAETFO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1NC(NCc2ccccc2Sc2c[n]3c(-c(cccc4)c4O)nnc3cc2)=O)n[n]1C(C=CC1)=CC1OC Chemical compound CC(C)(C)c(cc1NC(NCc2ccccc2Sc2c[n]3c(-c(cccc4)c4O)nnc3cc2)=O)n[n]1C(C=CC1)=CC1OC VDHSQULLTAETFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFTVIOWEJKNHR-UHFFFAOYSA-N CC(C)(c(cc1NC(NCc2ccccc2Sc2c[n]3c(-c4ccccc4O)nnc3cc2)=O)n[n]1-c1cc(C)cc(C)c1)SC Chemical compound CC(C)(c(cc1NC(NCc2ccccc2Sc2c[n]3c(-c4ccccc4O)nnc3cc2)=O)n[n]1-c1cc(C)cc(C)c1)SC WZFTVIOWEJKNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTKMJVHKTPJQIM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(c(cc1NC(NCc2ccccc2Sc2c[n]3c(-c4ccccc4O)nnc3cc2)=O)n[n]1-c1cc(F)ccc1)SC Chemical compound CC(C)(c(cc1NC(NCc2ccccc2Sc2c[n]3c(-c4ccccc4O)nnc3cc2)=O)n[n]1-c1cc(F)ccc1)SC XTKMJVHKTPJQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSIMRKCPQFQV-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1nnc(cc2)[n]1cc2Sc1c(CNC(Nc2cc(C(C)(C)C)n[n]2-c2ccc(CO)cc2)=O)cccc1 Chemical compound CC(C)c1nnc(cc2)[n]1cc2Sc1c(CNC(Nc2cc(C(C)(C)C)n[n]2-c2ccc(CO)cc2)=O)cccc1 SFLSIMRKCPQFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
Abstract
【化1】
Description
式中:
R1は、CH3、S(O)pCH3、S(O)pCH2CH3、CH2CH3、HまたはCH2S(O)pCH3であり;
R1aは、CH3またはCH2CH3であり、その際、CH3およびCH2CH3はそれぞれ1個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく;
R2は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、またはカルボサイクリルであり;
R3は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、カルボサイクリルまたはR7であり;
R7は、(C1-C6)アルキル(独立してOH、ハロ、NR5R6、(C1-C6)アルコキシ、-S(O)p(C1-C6)アルキル、CO2H、CONR5R6、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、カルボサイクリル、アリールオキシ、カルボサイクリルオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロサイクリルオキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)であり;
pは、0、1または2であり;
R5およびR6は、それぞれ独立してHおよび(C1-C4)アルキルから選択され、この(C1-C4)アルキルは、独立してOHおよびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、あるいはR5とR6はそれらが結合している窒素と一緒にピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル基を形成し(これらのピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルはそれぞれ、1個以上のOHで置換されていてもよい);
各”アリール”は、独立してフェニルまたはナフチルを意味し、これらのフェニルまたはナフチルは、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、CONR5R6、NR5R6、R8およびR9から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、好ましくはこれらのフェニルまたはナフチルは、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、CONR5R6、R8およびR9から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく
;
各R8は、独立して(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-CO2(C1-C6)アルキル、-S(O)p(C1-C6)アルキル、-CO(C1-C6)アルキルおよび(C3-C7)シクロアルキルから選択され;
各R8は、独立して下記のものから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく:
(C1-C6)アルコキシ(独立してOH、ハロ、CO2H、CONR5R6およびNR5R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
-S(O)p(C1-C6)アルキル(独立してOH、ハロ、CO2H、CONR5R6およびNR5R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
OH、
ハロ、
NR5R6、
CO2H、
CONR5R6、および
R9;
各R9は、ヘテロアリール2、ヘテロサイクリル2、アリール2、カルボサイクリル2、アリール2オキシ、カルボサイクリル2オキシ、ヘテロアリール2オキシまたはヘテロサイクリル2オキシであり;
”アリール2”は、フェニルまたはナフチルを意味し、これらのフェニルまたはナフチルは、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、NR5R6、およびCONR5R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、好ましくはこれらのフェニルまたはナフチルは、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、およびCONR5R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
”カルボサイクリル”は、3〜10個の環炭素原子を含む単環式または二環式の飽和または部分不飽和環系を意味し、これらは、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、NR5R6、CONR5R6、R8およびR9から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、CONR5R6、R8およびR9から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
”カルボサイクリル2”は、3〜10個の環炭素原子を含む単環式または二環式の飽和または部分不飽和環系を意味し、これらは、独立してハロ、-CN、-CO2H、NR5R6、OHおよびCONR5R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、独立してハロ、-CN、-CO2H、OHおよびCONR5R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
”カルボサイクリル”および”カルボサイクリル2”の例は、インダニル、インデニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびテトラヒドロナフチルなどの基であり;
各”ヘテロサイクリル”および”ヘテロサイクリル2”は、独立して3〜10員の飽和または部分不飽和、単環式または二環式基を意味し、これらは、独立してN、OおよびSから選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含み、”ヘテロサイクリル”および”ヘテロサイクリル2”の例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、1,4-オキサチアニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、ピペラジニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、2H-ピラニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、ジヒドロインドリルおよびジヒドロベンゾフラニルなどの基であり;
各”ヘテロアリール”および各”ヘテロアリール2”は、独立して5〜10員の単環式または二環式芳香族基を意味し、これらは、独立してN、OおよびSから選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含み(その際、環S原子の総数は1を超えず、環O原子の総数は1を超えない)、下記の基を含み:ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1-オキサ-2,3-ジアゾリル、1-オキサ-2,4-ジアゾリル、1-オキサ-2,5-ジアゾリル、1-オキサ-3,4-ジアゾリル、1-チア-2,3-ジアゾリル、1-チア-2,4-ジアゾリル、1-チア-2,5-ジアゾリル、1-チア-3,4-ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-d]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、イソインドリル、プリニル、インドリニニル、イミダゾール[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピロロ[1-2,b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジニル、1,5-ナフチリジニル、2,6-ナフチリジニル、2,7-ナフチリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[4,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、ピリド[3,4-b]ピラジニル、ピリミド[5,4-d]ピリミジニル、ピラジノ[2,3-b]ピラジニル、ピリミド[4,5-d]ピリミジニル;
各”ヘテロサイクリル”および各”ヘテロアリール”基は独立して、1個以上の環炭素原子において、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、NR5R6、CONR5R6、R8およびR9から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、1個以上の環炭素原子において、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、CONR5R6、R8およびR9から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、1個以上の環窒素原子において、独立してHおよび(C1-C6)アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各”ヘテロサイクリル2”および各”ヘテロアリール2”基は独立して、1個以上の環炭素原子において、独立してハロ、-CN、-CO2H、NR5R6、OHおよびCONR5R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、1個以上の環炭素原子において、独立してハロ、-CN、-CO2H、OHおよびCONR5R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、1個以上の環窒素原子において、独立してHおよび(C1-C6)アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
”アルキル”および”アルコキシ”基(それらの部分が含まれる基を含む)は、炭素原子数が許す場合は直鎖または分枝鎖であってよい。”(C1-C4)アルキル”または”(C1-C6)アルキル”は、それぞれ1〜4または1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖基を表わす。これは、それらが置換基をもつ場合、または他の基の置換基として現れる場合、たとえば(C1-C6)アルコキシ基、-CO2(C1-C6)アルキル基、-CO(C1-C6)アルキル基、または-S(O)p(C1-C6)アルキル基にも適用される。適切な(C1-C4)アルキルまたは(C1-C6)アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。適切な(C1-C6)アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、イソ-プロピルオキシ、n-ブチルオキシ、イソ-ブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、t-ブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシである。
R1は、CH3、SCH3、SCH2CH3、CH2CH3、HまたはCH2SCH3であり;
R1aは、CH3またはCH2CH3であり;
ここで、
R2、R3、R7、p、R5、R6、”アリール”、R8、R9、”アリール2”、”カルボサイクリル”、”カルボサイクリル2”、”ヘテロサイクリル”、”ヘテロサイクリル2”、”ヘテロアリール”および”ヘテロアリール2”は、すべて前記に定めたものである。
好ましくは、R2はピリジル、テトラヒドロナフチルまたはアリールであり、これらのピリジル、テトラヒドロナフチルまたはアリールはそれぞれ、独立して下記よりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい:
ハロ、
-CN、
-CO2H、
OH、
CONR5R6、
(C1-C6)アルキル(この(C1-C6)アルキルは、独立してOH、NR5R6、アリール2およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
-S(O)p(C1-C6)アルキル(この-S(O)p(C1-C6)アルキルは、独立してOH、アリール2およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
(C1-C6)アルコキシ(この(C1-C6)アルコキシは、独立してOH、アリール2およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
-CO2(C1-C6)アルキル(この-CO2(C1-C6)アルキルは、独立してOH、アリール2およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
(C3-C7)シクロアルキル(この(C3-C7)シクロアルキルは、独立してOHおよびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
ピリジル、および
アリール2。
3-ピリジル(独立してOH、-S(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、CF3およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
または
フェニル(独立して(C1-C6)アルキル、OH、-S(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、CN、CF3およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されてもよい)。
ハロ、
-CN、
-CO2H、
OH、
CONR5R6、
(C1-C6)アルキル(この(C1-C6)アルキルは、独立してOH、NR5R6およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
(C1-C6)アルコキシ(この(C1-C6)アルコキシは、独立してOH、CO2H、アリール2およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)。
3-ピリジル(独立してOH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシおよびCF3から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
または
フェニル(独立して(C1-C6)アルキル、OH、-S(C1-C6)アルキル(この-S(C1-C6)アルキルはOHで置換されていてもよい)、(C1-C6)アルコキシ(この(C1-C6)アルコキシはOHで置換されていてもよい)、CN、CF3およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)。
ハロ、
-CN、
-CO2H、
OH、
CONR5R6、
(C1-C6)アルキル(この(C1-C6)アルキルは、独立してOH、NR5R6、アリール2およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
-S(O)p(C1-C6)アルキル(この-S(O)p(C1-C6)アルキルは、独立してOH、アリール2およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
(C1-C6)アルコキシ(この(C1-C6)アルコキシは、独立してOH、アリール2およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
-CO2(C1-C6)アルキル(この-CO2(C1-C6)アルキルは、独立してOH、アリール2およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
(C3-C7)シクロアルキル(この(C3-C7)シクロアルキルは、独立してOHおよびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
ピリジル、および
アリール2;
あるいは、R3は好ましくは(C1-C6)アルキルであり、独立してOH、ハロおよび(C1-C6)アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
ハロ、
OH、
(C1-C6)アルキル(この(C1-C6)アルキルは、独立してOHおよびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
(C1-C6)アルコキシ(この(C1-C6)アルコキシは、独立してOHおよびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい);
あるいは、R3は(C1-C6)アルキルである。
あるいは、R3はイソプロピルである。
ハロ、
-CN、
-CO2H、
OH、
CONR5R6、
(C1-C6)アルキル(この(C1-C6)アルキルは、独立してOH、NR5R6、アリール2およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
-S(O)p(C1-C6)アルキル(この-S(O)p(C1-C6)アルキルは、独立してOH、アリール2およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
(C1-C6)アルコキシ(この(C1-C6)アルコキシは、独立してOH、アリール2およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
-CO2(C1-C6)アルキル(この-CO2(C1-C6)アルキルは、独立してOH、アリール2およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
(C3-C7)シクロアルキル(この(C3-C7)シクロアルキルは、独立してOHおよびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
あるいは、R3は好ましくは(C1-C6)アルキルであり、独立してOH、ハロおよび(C1-C6)アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
ハロ、
OH、
CN、
(C1-C6)アルキル(この(C1-C6)アルキルは、独立してOHおよびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
(C1-C6)アルコキシ(この(C1-C6)アルコキシは、独立してOHおよびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
-S-(C1-C6)アルキル(この-S-(C1-C6)アルキルは、独立してOHおよびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい);
あるいはR3は(C1-C8)アルキルである。
2-ヒドロキシおよび5-クロロ、
2-ヒドロキシおよび3-クロロ、
3-ヒドロキシおよび2-クロロ、
5-ヒドロキシおよび2-クロロ、
3-シアノおよび4-ヒドロキシ、
2-ヒドロキシ、または
2-OCH2CH2OH
で置換されたフェニルである。
好ましくは、”アリール”および”アリール2”はフェニル(独立して、ハロ、-CN、OH、およびR8から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)である。
好ましくは、R9はヘテロアリール2、ヘテロサイクリル2、アリール2、アリール2オキシまたはヘテロアリール2オキシである。
さらに好ましくは、R9はピリジルまたはフェニル(これらのピリジルまたはフェニルは、1個以上のOHまたはハロで置換されていてもよい)である。
本発明の特に好ましい他の態様は、本明細書のいずれかの態様または好ましい態様による式(I)の化合物であり、その際、R2およびR3のうち少なくとも一方は置換フェニルであり、置換フェニルは少なくとも1個のヒドロキシ置換基または少なくとも1個のヒドロキシエトキシ置換基、より好ましくは少なくとも1個のヒドロキシ置換基で置換されている。
R1は、CH3、SCH3、CH2CH3またはCH2SCH3であり;
R1aは、CH3であり;
R2は、ピリジル、イソキノリニルまたはフェニルであり、このフェニルは、独立してSCH3、Cl、F、Br、エチル、メチル、メトキシ、OH、ベンジルオキシ、CF3、CO2H、CO2Et、CN、-OCO2H、ヒドロキシエトキシ、および-C(O)NHCH3から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R3は、イソプロピルまたはフェニルであり、このフェニルは独立してCl、OH、F、ベンジルオキシ、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、イソプロピル、メチル、エチル、SCH3、CO2H、ヒドロキシエチルチオおよびCNから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
R1は、CH3、SCH3、またはCH2SCH3であり;
R1aは、CH3であり;
R2は、フェニルであり、このフェニルは独立してSCH3、Cl、OH、CNおよびヒドロキシエトキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R3は、イソプロピルまたはフェニルであり、このフェニルは独立してCl、OH、ヒドロキシエトキシ、SCH3、ヒドロキシエチルチオおよびCNから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
好ましくは、式(I)の化合物は後記の実施例に具体的に示された化合物から選択される。
好ましくは、式(I)の化合物は下記のリスト1から選択される:
リスト1
N-{3-t-ブチル-1-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[3-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
4-(3-t-ブチル-5-{[({2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}アミノ)カルボニル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸エチル、
3-(3-t-ブチル-5-{[({2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}アミノ)カルボニル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸エチル、
N-[3-t-ブチル-1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-(3-t-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-{1-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-クロロフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-[2-({3-[2-(ベンジルオキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-[2-({3-[2-(ベンジルオキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-{1-(4-クロロフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-[2-({3-[2-(ベンジルオキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-{1-(4-クロロフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
3-(3-t-ブチル-5-{3-[2-(3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルスルファニル)-ベンジル]-ウレイド}-ピラゾール-1-イル)-安息香酸、
4-(3-t-ブチル-5-{[({2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}アミノ)カルボニル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸、
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-(3-t-ブチル-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-[3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-クロロフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3-エチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-{1-(4-シクロプロピルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-シクロプロピルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-シクロプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-シクロプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-シクロプロピルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3-シクロプロピルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-シクロプロピルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シクロプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シクロプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3-シクロプロピルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3,5-ジメチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3,5-ジメチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3,5-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3,5-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3,5-ジメチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-エチル-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-エチル-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-エチル-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-エチル-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{3-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルスルフィニル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-[1,1-ジメチル-2-(メチルスルフィニル)エチル]-1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、および
N-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
ならびにその塩および/または溶媒和物。
適切な塩類に関する概説については、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use ,Stahl and Wermuth著(Wiley-VCH, ドイツ、ワインハイム, 2002)を参照。
(i)式(I)の化合物と目的の酸または塩基を反応させる;
(ii)式(I)の化合物の適切な前駆物質から酸不安定または塩基不安定保護基を除去するか、あるいは適切な環状前駆物質、たとえばラクトンまたはラクタムを目的の酸または塩基により開環する;あるいは
(iii)式(I)の化合物のある塩を、適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムにより、他の塩に変換する。
(i)式Iの化合物がカルボン酸官能基(-COOH)を含む場合、そのエステル、たとえば式(I)の化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1-C8)アルキルで交換された化合物;
(ii)式(I)の化合物がアルコール官能基(-OH)を含む場合、そのエーテル、たとえば式(I)の化合物のアルコール官能基の水素が(C1-C6)アルキルで交換された化合物;
(iii)式(I)の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(-NH2または-NHR、ここでRはHではない)を含む場合、そのアミド、たとえばその場合に応じて式(I)の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が(C1-C10)アルキルで交換された化合物。
(i)式(I)の化合物が(C1-C6)アルキル基を含む場合、そのヒドロキシ(C1-C6)アルキル誘導体。たとえば式(I)の化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体(-CH3→ -CH2OH);
(ii)式(I)の化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体(-OR → -OH);
(iii)式(I)の化合物が第三級アミノ基を含む場合、その第二級アミノ誘導体(-NR5R6→ -NHR5または-NHR6);
(iv)式(I)の化合物が第二級アミノ基を含む場合、その第一級アミノ誘導体(-NHR5→ -NH2);
(v)式(I)の化合物がフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体(-Ph → -PhOH);
(vi)式(I)の化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体(-CONH2 → -COOH);および
(vii)式(I)の化合物がS-(C1-C6)アルキル基を含む場合、そのS(O)(C1-C6)アルキル誘導体。たとえば式(I)の化合物がS-メチル基を含む場合はそのS(O)メチル誘導体、式(I)の化合物がアルキル-S-アルキル基を含む場合はそのアルキル-S(O)-アルキル誘導体。
図2:実施例26 図5:実施例63
図3:実施例93 図6:実施例60
X線回折データは、室温で、自動試料交換装置、θ-θ測角計、自動ビーム拡散スリット、二次モノクロメーターおよびシンチレーション計数計を備えたBruker AXS D4粉末X線回折計(Cu Kα線)を用いて収集された。化合物を内標準としての15重量%含量のシリコン粉末と混合することにより、試料を分析用に調製した。これらの粉末を直径12mmのシリコンウェーハ製検体ホルダーに載せた。40kV/40mAで作動するX線管により銅Kα1 X線(波長 = 1.5406Å)で照射しながら、試料を回転させた。0.02°のステップ当たり5秒間の計数に設定した連続モードで作動する測角計により、2〜55°の2θ範囲にわたって分析を実施した。得られたピークをシリコン標準に対比して並べた(ICDD参照番号001-0791)。
表2に、36.5%より大きい相対強度をもつ実施例26のピークを挙げる;
表3に、15.5%より大きい相対強度をもつ実施例93のピークを挙げる;
表4に、34.0%より大きい相対強度をもつ実施例73のピークを挙げる;
表5に、35.7%より大きい相対強度をもつ実施例63のピークを挙げる;
表6に、36.4%より大きい相対強度をもつ実施例60のピークを挙げる。
”PdCl2(dppf).CH2Cl2”は1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドの1:1ジクロロメタン錯体である;
”DBU”は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンである;
”BOC”はt-ブトキシカルボニルを意味する;
”CBz”はベンジルオキシカルボニルを意味する;
”Et”はエチルを意味する;
”Me”はメチルを意味する;
”Pd”はパラジウムを意味する;
”eq”はモル当量を意味する;
”iPr”はイソプロピルを意味する。
一般式(I)の化合物は、式(IV)および(V)の化合物から、工程iiの方法で製造できる−化合物(IV)を、適切なカルボニル源、たとえばN,N'-カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸フェニルまたは炭酸ビス(トリクロロメチル)、および適切な塩基、たとえばヒューニッヒ塩基またはピリジンの存在下に、適切な溶媒、たとえばジクロロメタンまたは1,4-ジオキサン中において、周囲条件下で48時間反応させ、続いて化合物(V)を添加することにより、尿素化合物の形成が達成される。一般的な条件は、下記のいずれかよりなる:
a)1.0当量の化合物(IV)および5.0〜6.0当量のN,N'-カルボニルジイミダゾール、ジクロロメタン中で周囲条件下に24時間、
b)0.25〜0.80当量の化合物(V)、0.25〜1.25当量のヒューニッヒ塩基、ジクロロメタンまたは1,4-ジオキサン中で周囲条件下に24時間、あるいは
c)1当量の化合物(IV)および1当量のクロロギ酸フェニル、THF/ピリジン中、続いて0.8当量の化合物(V)、DMSO中。
R2がフェノール類であるか、またはフェノール類を含む場合、保護基、一般にベンジルオキシまたはメチルオキシを用いる必要がありうることは、当業者に自明であろう。
一般式(II)の化合物は、一般式(VI)の化合物から、工程(iii)および(iv)により一般式(VII)の化合物を経て製造できる。
a)1.0当量の化合物(VI)、1.1当量のマグネシウム削片およびヨウ素結晶1個、テトラヒドロフラン中において室温で18時間、続いてジアゾカルボン酸ジ-t-ブチルを添加して-78℃で30分間、
b)イソプロピルアルコール中で塩化水素ガスを周囲条件下に0.5〜1.0時間飽和。
R1 = -(CH2)nSRbの場合、式(III)の化合物は反応経路3.1に示すように製造できる。
nは、0または1を表わす。
R'はC1-C4アルキル、好ましくはC1-C2アルキルを表わす。
n=1の場合、式(IXA)の化合物は式(VIII)の化合物から、工程v−求核置換により製造できる。この反応は、化合物(VIII)と塩化/無水メシルまたは塩化トシルを、適切な塩基、たとえばヒューニッヒ塩基、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下に、適切な溶媒、たとえばジクロロメタンまたはジエチルエーテル中において、低温で1〜2時間反応させることにより、適切な脱離基LG'、たとえばメシラートまたはトシラートを含む中間体の形成を経て進行する。真空濃縮に続いて1,4-ジオキサンまたはトルエンおよびメタンチオールナトリウム塩溶液を添加し、24時間、加熱還流する。一般的な条件は、下記よりなる:
a)1.0当量の化合物(VIII)、1.0〜1.2当量のヒューニッヒ塩基および1.1当量の塩化メタンスルホニル、ジクロロメタン中において0℃で1〜2時間、
b)1.1当量のメタンチオールナトリウム塩、1,4-ジオキサン中で24時間の加熱還流。
化合物(III)は、式(IXA)の化合物から、工程vi−アセトニトリル(X)との反応により製造できる。(X)を、適切な塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドで処理し、続いてこの中間体アニオンを化合物(IXA)により、適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中において、高められた温度で3時間クエンチすると、式(III)の化合物が得られる。一般的な条件は、1.3当量のアセトニトリル、1.3当量の水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液)および1.0当量の化合物(IXA)、テトラヒドロフラン中において3時間の加熱還流からなる。
R'はC1-C4アルキル、好ましくはC1-C2アルキルを表わす。
式(IXB)の化合物は市販されているか、あるいはJulia et. al. Bull. Soc. Chim. Fr. 1996; 133(1); 15-24、またはChuit et. al. Tetrahedron 1980; 36(16), 2305-10の方法と同様にして製造できる。
式(XII)の化合物は、式(XI)の化合物から、工程viiにより製造できる−ヒドラジン1水和物との反応、所望により適切な溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール中において、高められた温度で18〜72時間。一般的な条件は、1.0当量の化合物(XI)および過剰のヒドラジン1水和物、70℃に72時間の加熱からなる。
式(XIX)の化合物は市販されているか、あるいは反応経路6に示すように製造できる。
式(XXV)の化合物は、式(XXIV)の化合物から、工程xvにより製造できる−適切な還元剤、たとえば水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムによる還元、適切な溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはメタノール中において、高められた温度で6〜18時間。一般的な条件は、1.0当量の化合物(XXIV)および1.2当量の水素化アルミニウムリチウム、テトラヒドロフラン中において6時間の還流からなる。
a)1.0当量の化合物(XXVI)、1.0〜2.0当量の水素化ジイソプロピルアルミニウム、テトラヒドロフラン中において-78℃で1時間、
b)過剰の塩酸および水、0℃。
i:式(II)の化合物と(III)の化合物を環化縮合させて式(IV)の化合物を製造する:
ii:式(IV)の化合物と式(V)の化合物を適切なカルボニル源の存在下で反応させることにより尿素化合物を形成する。
xi:式(XVII)の化合物と適切な塩基を反応させ、続いて適切なアジドと反応させて式(XVIII)の化合物を形成することにより、アジドを形成する:
xii:式(XVIII)の化合物を還元して式(V)の化合物を形成する。
本発明の他の態様においては、式(IV)、(V)、(XVII)または(XVIII)の化合物(置換基は本明細書に記載したものである)の製造方法が提供される:
本発明の他の態様においては、本明細書に記載する新規な中間化合物が提供される。
1.あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである喘息:アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害により起きる内因性喘息、環境要因により起きる外因性喘息、原因未知または不明の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルスの感染により起きる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴性乳児症候群、および細気管支炎、
2.慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、細気道閉塞、および気腫、
3.あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患:慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎を含むCOPD、COPD関連または非関連の肺気腫または呼吸困難、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、他の薬物療法の結果としての気道反応性亢進の増悪、および肺高血圧症関連の気道疾患、
4.あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである気管支炎:急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン気管支炎(arachidic bronchitis)、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎、および小胞性気管支炎、
5.急性肺傷害、
ならびに
6.あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症:円柱状(cylindric)気管支拡張症、嚢状(sacculated)気管支拡張症、紡錘状(fusiform)気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞状(cystic)気管支拡張症、乾性気管支拡張症、および濾胞性(follicular)気管支拡張症。
(a)炎症;
(b)関節炎、たとえば慢性関節リウマチ、脊椎関節障害、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス性関節炎、若年性関節炎、骨関節炎、および痛風性関節炎;
(c)神経炎;
(d)痛み(すなわち鎮痛薬としての本発明の化合物の使用)、たとえば神経障害痛;
(e)発熱(すなわち解熱薬としての本発明の化合物の使用);
(f)肺サルコイドーシス、および珪肺症;
(g)心血管疾患、たとえばアテローム硬化症、心筋梗塞(たとえば心筋梗塞後適応症)、血栓症、うっ血性心不全、心臓再潅流傷害、ならびに高血圧症および/または心不全関連の合併症、たとえば血管損傷;
(h)心筋障害;
(i)卒中、たとえば虚血性および出血性卒中;
(j)虚血、たとえば脳虚血、および心臓/冠動脈バイパスにより起きる虚血;
(k)再潅流傷害;
(l)腎再潅流傷害;
(m)脳水腫;
(n)神経外傷および脳外傷、たとえば非開放性頭部損傷;
(o)神経変性性障害;
(p)中枢神経系障害(これには、たとえば炎症性またはアポトーシス性要素をもつ障害が含まれる)、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、および末梢神経障害;
(q)肝疾患および腎炎;
(r)消化器症状、たとえば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、および潰瘍性結腸炎;
(s)潰瘍性疾患、たとえば胃潰瘍;
(t)眼疾患、たとえば網膜炎、網膜障害(たとえば糖尿病性網膜障害)、ブドウ膜炎、まぶしがり症、非緑内障性視神経萎縮症、および加齢性黄斑変性症(ARMD)(たとえばARMD萎縮形態);
(u)眼科症状、たとえば角膜移植片拒絶反応、眼血管新生、網膜血管新生(たとえば傷害または感染症に伴う血管新生)、および後水晶体線維形成症;
(v)緑内障、たとえば開放隅角緑内障(POAG)、若年発症型原発性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、偽剥脱性緑内障、前部乏血性視神経症(AION)、高眼圧症、ライガー(Reiger)症候群、正常圧緑内障、血管新生緑内障、眼炎症、およびコルチコステロイド誘発性緑内障;
(w)眼組織に対する急性傷害および眼外傷、たとえば外傷後緑内障、外傷性視神経症、および網膜中心動脈閉塞症(CRAO);
(x)糖尿病;
(y)糖尿病性腎障害;
(z)皮膚関連症状、たとえば乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、および血管形成障害;
(aa)ウイルス感染症および細菌感染症、たとえば敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、日和見感染、感染症または悪性疾患に伴うカヘキシー、後天性免疫不全症候群(エイズ)に伴うカヘキシー、エイズ、ARC(エイズ関連合併症)、肺炎、ライノウイルス感染症、およびヘルペスウイルス感染症;
(bb)感染症による筋痛;
(cc)インフルエンザ;
(dd)内毒素性ショック;
(ee)中毒性ショック症候群;
(ff)自己免疫疾患、たとえば移植片対宿主反応および同種移植片拒絶反応;
(gg)骨再吸収疾患、たとえば骨粗鬆症;
(hh)多発硬化症;
(ii)雌性生殖系の障害、たとえば子宮内膜症;
(jj)病的(ただし悪性ではない)症状、たとえば血管腫(たとえば幼児性血管腫)、鼻咽頭血管線維腫、および無血管性骨壊死;
(kk)良性および悪性腫瘍/新生物:癌、たとえば結腸直腸癌、脳癌、骨癌、上皮細胞由来の新生物(上皮癌)、たとえば基底細胞癌、腺癌、消化器癌、たとえば口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、胸部癌、皮膚癌、たとえば扁平上皮細胞癌および基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに全身の上皮細胞に罹患する他の既知の癌を含む;
(ll)白血病;
(mm)リンパ腫、たとえばB細胞性リンパ腫;
(nn)全身性エリテマトーデス(SLE);
(oo)血管新生:新生物を含む;
(pp)転移;
(qq)線維性疾患;
(rr)出血;
(ss)凝固;
(tt)急性期反応、たとえば感染症および敗血症に伴って、ならびにショック(たとえば(uu)敗血症性ショック、血液動態性ショックなど)に際してみられるもの;
(vv)食欲不振症;
(ww)マイコバクテリウム感染症;
(xx)偽性狂犬病;
(yy)鼻気管炎;
(zz)HIV;
(aaa)インフルエンザウイルス;
(bbb)ヘルペスウイルス:単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)、単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)を含む;
(ccc)サイトメガロウイルス(CMV);
(ddd)水痘-帯状疱疹ウイルス(VZV);
(eee)エプスタイン-バーウイルス;
(fff)ヒトヘルペスウイルス-6(HHV-6);
(ggg)ヒトヘルペスウイルス-7(HHV-7)、ヒトヘルペスウイルス-8(HHV-8)。
a.式(I)の化合物あるいはその塩および/または溶媒和物、
b.閉塞性または炎症性気道疾患を処置するための指示、
ならびに
c.aおよびbを収容するためのパッケージ
を含む、キットが提供される。
他の態様において、bにおける指示は喘息を処置するためのものである。
・本発明の化合物(1種類以上)と療法薬(1種類以上)のそのような組合わせを、処置を必要とする患者に同時に投与する:この場合、それらの成分は一緒に単一剤形中へ配合され、これはそれらの成分を実質的に同時に患者に放出する;
・本発明の化合物(1種類以上)と療法薬(1種類以上)のそのような組合わせを、処置を必要とする患者に実質的に同時に投与する:この場合、それらの成分は互いに分離して別個の剤形中へ配合され、これらは実質的に同時に患者により摂取され、その際それらの成分は実質的に同時に患者に放出される;
・本発明の化合物(1種類以上)と療法薬(1種類以上)のそのような組合わせを、処置を必要とする患者に逐次投与する:この場合、それらの成分は互いに分離して別個の剤形中へ配合され、これらは各投与間に有意の時間間隔をおいて連続して患者により摂取され、その際それらの成分は実質的に異なる時点で患者に放出される;および
・本発明の化合物(1種類以上)と療法薬(1種類以上)のそのような組合わせを、処置を必要とする患者に逐次投与する:この場合、それらの成分は一緒に単一剤形中へ配合され、これはそれらの成分を制御された様式で放出し、その際それらは同時に、連続して、および/またはオーバーラップして、同時および/または異なる時点で患者に投与され、その際、各部分を同一または異なる経路で投与できる。
(a)5-リポキシゲナーゼ(5-LO)インヒビターまたは5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、
(b)ロイコトリエンアンタゴニスト(LTRA):LTB4、LTC4、LTD4、およびLTE4を含む、
(c)ヒスタミン受容体アンタゴニスト:H1およびH3アンタゴニストを含む、
(d)うっ血除去薬として使用するためのα1-およびα2-アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮性交感神経様作動薬、
(e)ムスカリン性M3受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬、
(f)PDEインヒビター、たとえばPDE3、PDE4およびPDE5インヒビター、
(g)テオフィリン、
(h)クロモグリク酸ナトリウム(sodium cromoglycate)、
(i)COXインヒビター:非選択的および選択的COX-1またはCOX-2インヒビター(NSAID)、
(j)経口用および吸入用グルココルチコステロイド、たとえばDAGR(コルチコイド受容体の解離型アゴニスト)、
(k)内因性炎症性物質に対するモノクローナル抗体活性物質、
(l)β2アゴニスト:長時間作用型β2アゴニストを含む、
(m)接着分子インヒビター:VLA-4アンタゴニストを含む、
(n)キニン-B1-およびB2-受容体アンタゴニスト、
(o)免疫抑制薬、
(p)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)のインヒビター、
(q)タキキニンNK1、NK2およびNK3受容体アンタゴニスト、
(r)エラスターゼインヒビター、
(s)アデノシンA2a受容体アゴニスト、
(t)ウロキナーゼのインヒビター、
(u)ドーパミン受容体に作用する化合物、たとえばD2アゴニスト、
(v)NFκB経路の調節薬、たとえばIKKインヒビター、
(w)サイトカインシグナル伝達経路、たとえばsykキナーゼの調節薬、またはJAKキナーゼインヒビター、
(x)粘液溶解薬または鎮咳薬として分類できる薬剤、ならびに
(y)抗生物質。
-H3アンタゴニスト、
-ムスカリン性M3受容体アンタゴニスト、
-PDE4インヒビター、
-グルココルチコステロイド、
-アデノシンA2a受容体アゴニスト、
-β2アゴニスト、
-サイトカインシグナル伝達経路、たとえばsykキナーゼの調節薬、または
-ロイコトリエンアンタゴニスト(LTRA):LTB4、LTC4、LTD4およびLTE4のアンタゴニストを含む。
-グルココルチコステロイド、特に全身性副作用の少ない吸入型グルココルチコステロイド:プレドニソン(prednisone)、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド(budesonide)、プロピオン酸フルチカゾン(fluticasone propionate)、シクレソニド(ciclesonide)、ならびにフロ酸モメタゾン(mometasone furoate)およびフロ酸モメタゾン1水和物を含む、
-ムスカリン性M3受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬:特にイプラトロピウム塩、すなわちイプラトロピウムブロミド、チオトロピウム(tiotropium)塩、すなわちチオトロピウムブロミド、オキシトロピウム(oxitropium)塩、すなわちオキシトロピウムブロミド、ペレンゼピン(perenzepine)およびテレンゼピン(telenzepine)を含む、
または
-β2アゴニスト、特に長時間作用型β2アゴニスト:サルメテロール(salmeterol)、フォルモテロール、QAB-149およびCHF-4226を含む。
本発明の化合物の抗炎症特性は、それらがヒト末梢血単核細胞からのTNFα放出を阻害する能力により証明される。健康なボランティアから静脈血を採集し、Histopaque (Ficoll)クッションを通した遠心分離によって単核細胞を精製する。これらの細胞からのTNFα産生をリポ多糖類の添加によって刺激する。リポ多糖類の存在下で18時間のインキュベーション後、細胞上清を分離し、上清中のTNFαの濃度をELISAにより測定する。本発明の化合物の添加により、TNFαの産生量は減少する。IC50を判定する。これは、リポ多糖類で刺激した対照ウェルと比較してTNFα産生を50%阻害する化合物濃度である。
ヒトp38aのクローニング:
ヒトp38a cDNAのコード領域を、ヒト単球系列THP.1より単離したRNAからPCR増幅によって得た。第1鎖CDNAを全RNAから下記に従って合成した:2μgのRNAを100 ngのランダムヘキサマープライマーに、10μlの反応において70℃で1分間の加熱によりアニールし、続いて氷上に2分間おいた。次いで1μlのRNAsin (Promega, ウィスコンシン州マディソン)、2μlの50 mM dNTP類、4μlの5×緩衝液、2μlの100 mM DTT、および1μl (200 U)のSuperscript II(商標)AMV逆転写酵素の添加により、cDNAを合成した。ランダムプライマー、dNTP類およびSuperscript II(商標)試薬はすべて、Life-Technologies(マサチュセッツ州ガイザースバーグ)から購入された。反応物を42℃で1時間インキュベートした。5μlの逆転写酵素反応物を、下記を含有する100μlのPCR反応物に分注することにより、p38 cDNAの増幅を実施した:80μlの dH2O、2.μlの50 mM dNTP類、各1μlのフォワードおよびリバースプライマー(50 pmol/μl)、10μlの10×緩衝液、および1μlのExpand(商標)ポリメラーゼ(Boehringer Mannheim)。これらのPCRプライマーは、増幅フラグメントの5'および3'末端にBam HI部位を組み込んだものであり、Genosysから購入された。フォワードおよびリバースプライマーは、それぞれ下記のものであった:
5'-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3'および5'GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3'。PCR増幅は、DNA Thermal Cycler (Perkin Elmer)において、94℃で1分間、60℃で1分間、および68℃で2分間を、30サイクル反復することにより実施された。増幅後、過剰のプライマーおよび取り込まれなかったdNTP類を増幅フラグメントからWizard(商標)PCR prep (Promega)により除去し、Bam HI (New England Biolabs)による消化を行った。このBam HI消化フラグメントをBamHI消化pGEX 2TプラスミドDNA (PharmaciaBiotech)内へ、T-4 DNAリガーゼ(New England Biolabs)によりT. Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第2版(1989)の記載に従って連結させた。この連結反応物を、化学的コンピテント大腸菌(E. coli)DH10B細胞(Life-Technologiesから購入)に、製造業者の指示に従って形質転換した。得られた細菌コロニーから、Promega Wizard(商標)miniprep kitによりプラスミドDNAを単離した。適切なBam HIフラグメントを含むプラスミドを、Prism(商標)(Applied Biosystems Inc.)を備えたDNA Thermal Cycler (Perkin Elmer)により配列決定した。両方のヒトp38aイソ型(Lee et al. Nature 372, 739)をコードするcDNAクローンを同定した。p38a-2に対するcDNA (CSB-2)がGSTコード領域の3'側にあるPGEX 2Tのクローニング部位に挿入されたものを含む1クローンを、pMON 35802と表示した。このクローンについて得られた配列は、Leeらが報告したcDNAクローンと正確に一致する。この発現プラスミドはGST-p38a融合タンパク質を産生できる。
GST/p38a融合タンパク質を、大腸菌DH10B株(Life Technologies, Gibco-BRL)においてプラスミドpMON 35802から発現させた。100 mg/mlのアンピシリンを含有するLuria Broth (LB)中で、一夜培養物を増殖させた。翌日、500 mlの新鮮なLBに10 mlの一夜培養物を接種し、2リットルのフラスコ内において37℃で定常振とうしながら、培養物が600 nmで0.8の吸光度に達するまで増殖させた。イソプロピルb-D-チオガラクトシダーゼ(IPTG)を最終濃度0.05 mMになるように添加することにより、融合タンパク質の発現を誘導した。培養物を室温で3時間振とうし、遠心分離により細胞を収穫した。細胞ペレットをタンパク質精製まで凍結保存した。
明記しない限りすべての化学薬品がSigma Chemical Co.からのものであった。5個の1 L振とうフラスコ発酵物から採集した大腸菌細胞ペレット20 gを、200 mlになる容量のPBS (140 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 10 mM Na2HPO4, 1.8 mM KH2PO4, pH 7.3)に再懸濁した。この細胞懸濁液を2 M DTTで5 mM DTTに調整し、次いで5個の50 ml Falconコニカル試験管に均等に分注した。細胞を氷上で1 cmの探針により1分間ずつ3回(パルス)、音波処理した(Ultrasonics W375型)。溶解した細胞材料を遠心分離(12,000×g, 15分間)により除去し、澄明な上清をグルタチオン-セファロース樹脂(Pharmacia)に付与した。
20 mlの50%グルタチオン-セファロース-PBS懸濁液を200 mlの澄明な上清に添加し、室温においてバッチ式で30分間インキュベートした。樹脂を遠心分離(600×g, 5分間)により採集し、150 mlのPBS/1% Triton X-100で2回、続いて40 mlのPBSで4回、洗浄した。p38キナーゼをGST-p38融合タンパク質から開裂させるために、250単位のトロンビンプロテアーゼ(Pharmacia, 比活性>7500単位/mg)を含有するPBS 6 mlに、このグルタチオン-セファロース樹脂を再懸濁し、室温で4時間、穏やかに混合した。グルタチオン-セファロース樹脂を遠心分離(600×g, 5分間)により分離し、6 mlのPBSで2回洗浄した。p38キナーゼを含有するPBS洗浄画分および消化上清をプールし、0.3 mM PMSFに調整した。
トロンビン開裂したp38キナーゼを、FPLC-アニオン交換クロマトグラフィーによりさらに精製した。トロンビン開裂試料を緩衝液A (25 mM HEPES, pH 7.5, 25 mM ベータ-グリセロリン酸, 2 mM DTT, 5% グリセロール)で2倍希釈し、緩衝液Aで平衡化したMono Q HR 10/10 (Pharmacia)アニオン交換カラムに注入した。カラムを160 mlの0.1 M−0.6 M NaCl/緩衝液Aの勾配(2 ml/分の流速)で溶離した。200 mMのNaClで溶出するp38キナーゼピークを採集し、Filtron 10 濃縮装置(Filtron Corp.)で3〜4 mlに濃縮した。
濃縮したMono Q-p38キナーゼ精製試料をゲル濾過クロマトグラフィー(Pharmacia HiPrep 26/60 Sephacryl S100カラム;緩衝液B (50 mM HEPES, pH 7.5, 50 mM NaCl, 2 mM DTT, 5%グリセロール)で平衡化)により精製した。タンパク質を流速0.5 ml/分の緩衝液Bでカラムから溶離し、タンパク質を280 nmにおける吸光度により検出した。p38キナーゼ含有画分(SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動により検出)をプールし、-80℃で凍結させた。5 Lの大腸菌振とうフラスコ発酵物からの一般的な精製タンパク質収量は、35 mgのp38キナーゼであった。
結合動態:
SKF-86002 (Calbiochemから; KDは約200nM)は、p38aに結合すると蛍光を増強させる(340nmでの励起および420nmでの発光によりモニター)。SKF-86002 (1〜2uM)をp38a (20〜60nM)と共に室温で5〜10分間、20mMのBis-Tris、2mMのEDTA、500mMのNaCl、0.01%のNaN3、0.15%のNOGおよび5%のDMSOからなる緩衝液中においてプレインキュベートした。次いで試料化合物(20〜100nM)を添加し、蛍光の変化をモニターした。SKFがp38a上のそれの結合部位から解離するのに伴って、SKFは試料化合物で置換され、化合物の結合速度に比例した時間尺度で蛍光の低下がみられた。SKF-86002の既知の結合動態を利用して、化合物の結合速度を測定した。
試料化合物(50または100nM)をp38a (37nMまたは21nMのタンパク質;活性部位力価測定により判定)と共に室温で一夜、20mMのBis-Tris、2mMのEDTA、0.01%のNaN3、0.15%のNOG、500mMのNaClおよび5%のDMSOからなる緩衝液中においてプレインキュベートした。翌日、SKF 86002を最終濃度50uMになるように添加した。SKF 86002がp38aに結合した際にみられる蛍光増強を、340nmでの励起および420nmでの発光によりモニターし、解離速度を測定した。
本明細書に開示するTNFスクリーニングにより下記のデータが得られた。
核磁気共鳴(NMR)データは、Varian Unity Inova-400、Varian Unity Inova-300またはBruker AC300分光計を用いて得られ、テトラメチルシランからのppmで表わされる。質量スペクトル(MS)データは、Finnigan Mat. TSQ 7000またはFisons Instruments Trio 1000により得られた。示した計算イオンおよび実測イオンは、最低質量の同位体組成を表わす。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーには、明記しない限りKieselgel 60、230〜400メッシュ(E. Merckから;ダルムシュタット)を用いた。TLCにはKieselgel 60 F254プレート(E. Merckから)を用い、化合物を紫外線、5%過マンガン酸カリウム水溶液またはドラゲンドルフ試薬(亜硝酸ナトリウム水溶液を上に吹き付けた)で視覚化した。含水率は三菱CA100(比色カールフィッシャー滴定装置)で測定された。他の測定は標準装置を用いて行われた。PdCl2(dppf).CH2Cl2は、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドの1:1ジクロロメタン錯体である。DBUは、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンである。
2,2-ジメチル-3-メチルスルファニル-プロピオン酸メチルエステル
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(15.5g, 0.12mol)を、2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピオン酸メチル(13.2g, 0.1mol)の、ジクロロメタン(150mL)中における溶液に添加し、溶液を0℃に冷却した。次いでメタンスルホニルクロリド(12.6g, 0.11mol)を滴加し、混合物を0℃で90分間撹拌した。次いで反応混合物を0.5M塩酸(100mL)で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン(2回,50mL)で抽出し、有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。メタンチオールナトリウム塩(7.7g, 0.11mol)を、ジオキサン(100mL)中の残留物溶液に添加し、混合物を24時間、加熱還流した。次いで混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲル上、ジクロロメタン:ペンタン50:50−100:0で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た:24%の収率、3.85g。
4,4-ジメチル-5-メチルスルファニル-3-オキソ-ペンタンニトリル
水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液, 1.20g, 30mmol)の、テトラヒドロフラン(20mL)中における懸濁液を、還流させた。製造例1の生成物(3.84g, 23.7mmol)の、アセトニトリル(1.56mL, 30mmol)中における溶液を添加し、混合物を3時間、加熱還流した。次いで冷却した反応混合物を水で希釈し、2M塩酸(30mL)で酸性にし、ジクロロメタン(3回,50mL)で抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た:67%の収率、2.70g.
4-メチル-4-メチルスルファニル-3-オキソ-ペンタンニトリル
2-メチル-2-(メチルチオ)プロピオン酸エチルおよびアセトニトリルから、製造例2の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を無色の油として製造した:81%の収率。
(3-メチルスルファニル-フェニル)-ヒドラジン
マグネシウム削片(0.79g, 33mmol)およびヨウ素結晶1個を、3-ブロモチオアニソール(6.11g, 30mmol)の、テトラヒドロフラン(50mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を-78℃に冷却し、ジアゾカルボン酸ジ-t-ブチル(6.91g, 30mmol)を添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで1Mクエン酸(40mL)の添加により反応停止した。反応混合物を室温に上昇させ、酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機溶液をブラインおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をイソプロピルアルコール(200mL)に再溶解し、この溶液に塩化水素ガスを飽和した。次いで混合物を室温にまで放冷し、真空濃縮した。残留物を水に装入し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタン:メタノール90:10 (4回,50mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン:メタノール100:0−70:30で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を濃橙色液体として得た:36%の収率。
1-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ジ-t-ブチル
nブチルリチウム(ヘキサン中2.5M, 23.9mL, 59.75mmol)を、4-ブロモ-2-メチルアニソール(10g, 49.74mmol)の、テトラヒドロフラン(150mL)中における溶液に添加し、-78℃に冷却し、混合物をこの温度で1時間撹拌した。次いで、ジアゾカルボン酸ジ-t-ブチル(13.74g, 59.68mmol)の、テトラヒドロフラン(50mL)中における溶液を滴加し、混合物を-78℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌した。水(25mL)で反応をを停止し、真空濃縮して低容量にし、ジエチルエーテル(300mL)とブライン(300mL)の間で分配した。水層を分離し、ジエチルエーテル(2回,100mL)で再抽出し、有機溶液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ヘプタン:酢酸エチル75:25で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た:62%の収率、10.93g。
(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩
1,4-ジオキサン中の4M塩酸(37.5mL, 150mmol)を、製造例5の生成物(10.75g, 30.50mmol)の、1,4-ジオキサン(12.5mL)中における溶液に滴加し、混合物を室温で48時間撹拌した。次いで混合物を真空濃縮し、残留物をジエチルエーテル中、0℃で30分間撹拌した。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで十分に洗浄し、固体を40℃で6時間、真空乾燥して、表題化合物を得た:94%の収率、5.43g。
3-t-ブチル-1-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-アミン
濃塩酸(1mL)を、4-メチルチオフェニルヒドラジン(2g, 10.5mmol)および4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(1.44g, 11.5mmol)の、エタノール(30mL)中における混合物に滴加し、混合物を18時間、加熱還流した。次いで冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン:メタノール100:0−97:3で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の油として得た。これを放置すると結晶化した(2.59g, 95%の収率)。
下記に示す一般式の下記化合物を、製造例7について記載したものと同様な方法で、適切なヒドラジン出発物質およびニトリル出発物質を用いて製造した。反応をtlc分析によりモニターし、3〜24時間、加熱還流した。
5-t-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イルアミン
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.7mL, 7.99mmol)を、フェニルヒドラジン塩酸塩(1.5g, 10.39mmol)および4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(1.0g, 7.99mmol)の、エタノール(15mL)中における混合物に添加し、混合物を18時間、加熱還流した。次いで冷却した混合物を濃縮して低容量にし、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ヘプタン:酢酸エチル75:25で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡橙色の油として得た。これを放置すると結晶化した(1.21g, 70%の収率)。
下記に示す一般式の下記化合物を、製造例20について記載したものと同様な方法で、適切なヒドラジン出発物質およびニトリル出発物質を用いて製造した。反応をtlc分析によりモニターし、3〜24時間、加熱還流した。
(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ヒドラジン
2-クロロ-5-ブロモピリジン(64g, 333mmol)をヒドラジン1水和物(250mL)に懸濁し、混合物を70℃に72時間加熱した。次いで反応混合物を水(750mL)で希釈し、生成した沈殿を濾別し、まずトルエン(2回)、次いでジクロロメタン(2回)と共沸させて、表題化合物を淡褐色固体として得た:83%の収率、52g。
4-クロロ-3-ヒドロキシメチル-フェノール
水素化アルミニウムリチウム(ジエチルエーテル中1M, 25mL, 25mmol)を、2-クロロ-5-ヒドロキシ-安息香酸(4g, 23.2mmol)の、テトラヒドロフラン(200mL)中における氷冷溶液に添加し、混合物を6時間、加熱還流した。次いで混合物を水/テトラヒドロフラン混合物で希釈し、1M塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を得た:定量的収量4.3g。
2-クロロ-5-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド
二酸化マンガン(11g, 125mmol)を、製造例26の生成物(4g, 25.2mmol)の、アセトン(25mL)中における懸濁液に添加し、混合物を3時間、加熱還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残留物をジクロロメタン:メタノール95:5に希釈し、シリカパッドに通し、真空濃縮して、表題化合物を固体として得た:81%の収率、3.17g。
2-クロロ-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド
水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1M, 240mL, 240mmol)を、2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(15g, 97.7mmol)の、テトラヒドロフラン(200mL)中における溶液に添加し、-78℃に冷却し、混合物をこの温度で1時間、次いで室温で18時間、撹拌した。次いで混合物を0℃に冷却し、1M塩酸(80mL)を滴加した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、濾過し、酢酸エチル(2回)で十分に洗浄した。濾液の層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をジクロロメタンで摩砕処理して、表題化合物を固体として得た:84%の収率、12.92g。
イソ酪酸N'-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ヒドラジド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(137g, 1.06mol)を、製造例25の生成物(40g, 213mmol)の、ジクロロメタン(100mL)中における懸濁液に添加し、溶液を0℃に冷却した。次いで塩化イソブチリル(22.7g, 213mmol)を滴加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、生成した固体を濾別し、空気中で48時間乾燥させた。次いでこの固体をメタノール//N,N-ジイソプロピルエチルアミン25:75から再結晶して、表題化合物を白色結晶質固体として得た:85%の収率、1.16g。
2-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(5-ブロモピリジン-2-イル)ヒドラゾン
2-ベンジルオキシベンズアルデヒドおよび製造例25の生成物(10g, 53.2mmol)の、エタノール(350mL)中における混合物を、80℃に15分間加熱した。生成した沈殿を濾別し、エタノールで十分に洗浄し、18時間真空濃縮して、表題化合物を白色固体として得た:94%の収率。
6-ブロモ-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例29の生成物(16g, 62mmol)の、オキシ塩化リン(320mL)中における懸濁液を、75℃に18時間加熱した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物を水に溶解し、2M水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル/メタノール98:2中で摩砕処理して、表題化合物を得た:75%の収率、11.23g。
3-(6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-4-クロロ-フェノール
製造例27の生成物(3.1g, 19.7mmol)および生成物25の生成物(3.7g, 19.7mmol)の、エタノール(75mL)中における混合物を、1時間、加熱還流した。次いで混合物を室温に冷却し、エタノール(75mL)で希釈し、ヨードベンゼンジアセタート(6.30g, 19.7mmol)を滴加した。次いで反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルとメタノールの混合物で摩砕処理し、濾別した。残留物をさらにシリカゲル上、ジクロロメタン:メタノール90:10で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た:15%の収率、0.95g。
4-(6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-3-クロロ-フェノール
製造例28および25の生成物から、製造例32の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を固体として製造した:78%の収率。
3-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例30の生成物から、製造例33と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。表題化合物をさらにシリカゲル上、酢酸エチル:ジクロロメタン50:50で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてジエチルエーテル/酢酸エチルで摩砕処理して、表題化合物を固体として得た:88%の収率。
[2-(3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルスルファニル)-フェニル]-メタノール
2-メルカプトベンジルアルコール(12.8g, 91mmol)を、製造例31の生成物(19.8g, 70mmol)、炭酸セシウム(31.9g, 98mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(5.7g, 7.0mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(175mL)中における混合物に添加し、反応混合物を90℃に21時間加熱した。次いで混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、酢酸エチル:メタノール98:2、およびトリエチルアミン(100mLの有機溶液当たり1滴)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た:33%の収率、7g。
4-クロロ-3-(6-{[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]チオ}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)フェノール
製造例32の生成物および2-メルカプトベンジルアルコールから、製造例35の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を淡褐色固体として製造した:62%の収率。
3-クロロ-4-(6-{[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]チオ}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)フェノール
製造例33の生成物および2-メルカプトベンジルアルコールから、製造例35の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を淡褐色泡状物として製造した:41%の収率。
[2-({3-[2-(ベンジルオキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)フェニル]メタノール
製造例34の生成物および2-メルカプトベンジルアルコールから、製造例35の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を褐色固体として製造した:57%の収率。
6-(2-アジドメチル-フェニルスルファニル)-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(6.4g, 42.1mmol)を、製造例35の生成物(10.5g, 35.1mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(11.6g, 42.1mmol)の、トルエン(60mL)中における氷冷懸濁液に添加し、混合物を0℃で3時間、室温で18時間撹拌した。次いで炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲル上、酢酸エチル:メタノール98:2、およびトリエチルアミン(100mLの有機溶液当たり1滴)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色の油として得た:79%の収率、9g。
3-(6-{[2-(アジドメチル)フェニル]チオ}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-4-クロロフェニル ジフェニルホスフェート
製造例36の生成物から、製造例39の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した:84%の収率。
4-(6-{[2-(アジドメチル)フェニル]チオ}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-3-クロロフェノール
製造例37の生成物から、製造例39の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を淡褐色泡状物として製造した:58%の収率。
6-{[2-(アジドメチル)フェニル]チオ}-3-[2-(ベンジルオキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例38の生成物から、製造例39の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を液体として製造した:45%の収率。
{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}アミン塩酸塩
トリフェニルホスフィン(10.6g, 40.3mmol)および水(0.73mL, 40.3mmol)を、製造例39の生成物(10.8g, 33.6 mmol)の、テトラヒドロフラン(114mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で40時間撹拌し、次いで40℃に5時間加温した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、氷浴中で冷却した。ジエチルエーテル中の1M塩酸(35mL)を滴加し、混合物を室温で18時間撹拌した。生成した沈殿を濾別し、五酸化リンで乾燥させて、表題化合物を灰色固体として得た:65%の収率、7.24g。
3-(6-{[2-(アミノメチル)フェニル]チオ}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-4-クロロフェノール塩酸塩
製造例40の生成物から、製造例43の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。粗生成物をメタノールに再溶解し、ジエチルエーテル中の1M塩酸を飽和して、目的生成物を定量的収率で得た。
4-(6-{[2-(アミノメチル)フェニル]チオ}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-3-クロロフェノール塩酸塩
製造例41の生成物から、製造例43の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。粗生成物をメタノールに再溶解し、ジエチルエーテル中の1M塩酸を飽和して、目的生成物を得た:60%の収率。
[2-({3-[2-(ベンジルオキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]アミン塩酸塩
製造例42の生成物から、製造例43の方法と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。粗生成物をメタノールに再溶解し、ジエチルエーテル中の1M塩酸を飽和して、目的生成物を白色固体として得た:78%の収率。
4,4-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液, 3.18g, 79.4mmol)の、テトラヒドロフラン(60mL)中における懸濁液を、60℃に1時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロフラン(100mL)中のアセトニトリル(4.2mL, 79.4mmol)および2,2-ジメチル-酪酸エチルエステル[(7.95g, 61mmol), J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 2964]を添加し、混合物を25℃で4時間撹拌した。次いで混合物を1M塩酸(100mL)で希釈し、水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をヘプタンで摩砕処理して、表題化合物を淡褐色固体として得た:27%の収率、2.3g。
1-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-5-メチルベンゼン
3-ブロモ-5-メチルフェノール[(40.7g, 218mmol) J. Amer. Chem. Soc., 2003, 125, 7792)]、臭化ベンジル(28.6mL, 239mmol)および炭酸カリウム(90.2g, 653mmol)の、アセトン(1L)中における混合物を、2時間、加熱還流した。次いで冷却した反応混合物を2M塩酸で酸性にし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブライン(3回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を赤色の油として定量的収率で得た。
5-(ベンジルオキシ)-2-クロロ安息香酸ベンジル
2-クロロ-5-ヒドロキシ安息香酸(US 2002/0037905, p15)から、製造例48について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を油として定量的収率で製造した。
4-(ベンジルオキシ)-2-クロロベンゾニトリル
炭酸カリウム(66.3g, 480mmol)を、2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(25g, 160mmol)および臭化ベンジル(19.3mL, 161mmol)の、アセトニトリル(300mL)中における混合物に添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をヘプタンで摩砕処理して、表題化合物を灰白色固体として得た:99%の収率、38.65g。
4-(ベンジルオキシ)-2-クロロベンズアルデヒド
製造例50の生成物から、製造例28について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した:97%の収率。
4-ブロモ-1-エチル-2-メトキシベンゼン
ヨウ化メチル(3mL, 47.3mmol)を、4-ブロモ-2-ヒドロキシアセトフェノン(9.25g, 43mmol)および炭酸カリウム(6.54g, 47.3mmol)の、アセトン(20mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して低容量にし、水で希釈した。水性混合物をジクロロメタン(3回,50mL)で抽出し、有機溶液を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を1,2-エタンジオール(10mL)に溶解し、ヒドラジン(19.47mL, 400mmol)および水酸化カリウム(7.86g, 140mmol)を添加し、反応混合物を150℃に60分間加熱した。次いで反応混合物を1M塩酸で反応停止し、酢酸エチル(3回,20mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をKugel Rohr分別蒸留(150℃/0.05 mbar)により精製して、表題化合物を黄色の油として得た(128mg)。
N-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-N'-(2,2-ジメチルプロパノイル)-2,2-ジメチルプロパノヒドラジド
4-ブロモ-2-クロロ-1-メトキシ-ベンゼン(J. Org. Chem. 1982, 47, 5270)およびジアゾカルボン酸ジ-t-ブチルから、製造例5の方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色粉末として製造した:43%の収率。
1-[3-(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル]ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ジ-t-ブチル
製造例48の生成物およびジアゾカルボン酸ジ-t-ブチルから、製造例5について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を黄色液体として製造した:84%の収率。
1-(3-エチル-4-メトキシフェニル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ジ-t-ブチル
4-ブロモ-2-エチル-1-メトキシ-ベンゼンおよびジアゾカルボン酸ジ-t-ブチルから、製造例53について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を固体として製造した:53%の収率。
1-(4-エチル-3-メトキシフェニル)ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ジ-t-ブチル
製造例52の生成物およびジアゾカルボン酸ジ-t-ブチルから、製造例53について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を淡黄色の油として製造した:40%の収率。
(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ヒドラジン塩酸塩
製造例53の生成物から、製造例6について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を灰白色粉末として製造した:93%の収率。
[3-(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル]ヒドラジン塩酸塩
製造例54の生成物から、製造例6について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を固体として製造した:59%の収率。
(3-エチル-4-メトキシフェニル)ヒドラジン塩酸塩
製造例55の生成物から、製造例6について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を固体として定量的収率で製造した。
(4-エチル-3-メトキシフェニル)ヒドラジン塩酸塩
製造例56の生成物から、製造例6について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を灰白色固体として製造した:85%の収率。
下記に示す一般式の下記化合物を、製造例7について記載したものと同様な方法で、適切な市販のヒドラジン出発物質および市販のニトリル出発物質を用いて製造した。出発物質が市販されていない場合、それらの合成は本明細書に開示されている。反応をtlc分析によりモニターし、3〜24時間、加熱還流した。
(4-クロロ-3-メトキシフェニル)ヒドラジン
濃塩酸(12mL)、および水(8mL)中の水亜硝酸ナトリウム(1.7g, 24.4mmol)溶液を、4-クロロ-3-メトキシアニリン(3.86g, 24.4mmol)の、水(8mL)中における溶液に、-10℃で添加した。混合物を30分間撹拌し、次いで塩化スズ(14.89g, 66mmol)の、濃塩酸(24mL)および水(24mL)中における溶液に添加し、0℃に冷却した。反応混合物を18時間撹拌し、温度を25℃にまで上昇させた。生成した沈殿を濾別し、固体をヘキサン/酢酸エチル(33:66)から再結晶して、表題化合物を白色固体として得た:72%の収率、3g。
3-t-ブチル-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-アミン
4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリルおよび3-ピリジノヒドラジン(US 2002/ 0143176, p22)から、製造例7について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を橙色の油として製造した:50%の収率。
3-t-ブチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-アミン
4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリルおよび2-ヒドラジノピリジンから、製造例7について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を固体として製造した:99%の収率。
1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-アミン
濃塩酸(2mL)を、[4-(ベンジルオキシ)フェニル]ヒドラジン塩酸塩(3.19g, 12.74mmol)および製造例3の生成物(2g, 12.74mmol)の、エタノール(50mL)中における懸濁液に滴加し、混合物を2時間、加熱還流した。次いで水(5mL)を添加し、反応混合物を16時間、加熱還流した。冷却した混合物を次いで酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン:酢酸エチル100:0−85:15で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色の油として得た。これを放置すると結晶化した(2.79g, 62%の収率)。
下記に示す一般式の下記化合物を、製造例20について記載したものと同様な方法で、適切な市販のヒドラジン出発物質および市販のニトリル出発物質を用いて製造した。出発物質が市販されていない場合、それらの合成は本明細書に開示されている。反応をtlc分析によりモニターし、3〜24時間、加熱還流した。
[4-(5-アミノ-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]メタノール
水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中1M, 1.83mL, 1.83mmol)を、4-[5-アミノ-3-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-1-イル]-安息香酸メチルエステル[(0.25g, 0.92mmol), WO 2004060306, p134]の、テトラヒドロフラン(5mL)中における氷冷溶液に添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで水(0.35mL)、1M水酸化ナトリウム溶液(0.35mL)、続いてさらに水(1mL)で、反応を停止した。次いで混合物をジエチルエーテル(10mL)で抽出し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を赤色の油として得た:98%の収率、220.1mg。
3-t-ブチル-1-[4-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例98の生成物(0.5g, 2.04mmol)、t-ブチルジメチルシリルクロリド(0.34g, 2.25mmol)およびイミダゾール(0.18g, 2.55mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中における混合物を、室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物をメタノール(1mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。混合物をさらに炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3回,15mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ヘプタン:酢酸エチル85:15、75:25で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た:30%の収率、220.5mg。
3-t-ブチル-1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン
5-[5-アミノ-3-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチル-フェノール塩酸塩(WO 03/005999, p81-p82)およびt-ブチルジメチルシリルクロリドから、製造例99について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を固体として製造した:86%の収率。
3-(5-アミノ-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M, 12mL, 12mmol)を、製造例63の生成物(1.28g, 4mmol)の、ジクロロメタン(50mL)中における氷冷溶液に滴加し、混合物を30分間撹拌し、温度を25℃に上昇させた。次いで反応混合物をメタノール(20mL)および水で希釈し、0.88アンモニアで塩基性にし、ジクロロメタン(3回,50mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン:酢酸エチル100:0−80:20で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色泡状物として得た:89%の収率、825mg。
4-{5-アミノ-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-1-イル}フェノール
製造例76の生成物から、製造例101について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した:40%の収率。
N-{1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル}ベンズアミド
244の生成物およびクロロギ酸フェニルから、製造例116について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を褐色の油として定量的収率で製造した。
1-(4-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例102の生成物およびt-ブチルジメチルシリルクロリドから、製造例99について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を黄色の油として製造した:48%の収率。
1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例110の生成物およびt-ブチルジメチルシリルクロリドから、製造例99について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を赤色の油として製造した:49%の収率。
3-t-ブチル-1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例101の生成物およびt-ブチルジメチルシリルクロリドから、製造例99について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を無色の油として製造した:34%の収率。
3-{5-アミノ-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-1-イル}フェノール
製造例72の生成物から、製造例101について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を黄色固体として製造した:18%の収率。
3-[5-アミノ-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェノール
三臭化ホウ素(1.7mL, 17.9mmol)の、ジクロロメタン(20mL)中における溶液を、製造例70の生成物(1.20g, 3.6mmol)の、ジクロロメタン(15mL)中における氷冷溶液に滴加し、混合物を90分間撹拌し、温度を25℃に上昇させた。次いでジメチルアミン(水中40%, 5mL)を滴加し、混合物を室温で1時間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ヘプタン:酢酸エチル100:0−50:50で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色泡状物として得た:49%の収率、390mg。
2-(6-{[2-(アミノメチル)フェニル]チオ}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)フェノール
製造例46の生成物(3.43g, 7.22mmol)を臭化水素酸(氷酢酸中5.7M, 7mL, 40mmol)に懸濁し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(150mL)で希釈し、室温で15分間撹拌し、次いで濾別した。残留物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配し、生成した沈殿を濾別し、ジクロロメタン:メタノール(90:10, 400mL)に再溶解した。濾液の水層を分離し、ジクロロメタン:メタノール(90:10)で3回抽出した。次いで抽出液を溶存残留物の溶液と合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕処理して、表題化合物を固体として得た:96%の収率、2.40g。
3-{5-アミノ-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-1-イル}フェノール
製造例87の生成物から、製造例109について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色泡状物として製造した:44%の収率。
3-t-ブチル-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例101の生成物(750mg, 3.25mmol)、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(1.02g, 4.88mmol)および炭酸カリウム(690mg, 5mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中における混合物を、60℃で4時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(2回)およびブラインで洗浄した。次いで有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン:酢酸エチル100:0−85:15で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の油として得た:71%の収率。
3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例110の生成物および2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピランから、製造例111について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を橙色の油として製造した:94%の収率。
3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例107の生成物および2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピランから、製造例111について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を黄色の油として製造した:71%の収率。
3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例108の生成物および2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピランから、製造例111について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を黄色の油として製造した:71%の収率。
3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-{4-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例102の生成物および2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピランから、製造例111について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を黄色の油として製造した:82%の収率。
(3-t-ブチル-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)カルバミン酸フェニル
クロロギ酸フェニル(1.94g, 12.4mmol)を、製造例111の生成物(4.05g, 11.3mmol)およびピリジン(1.09mL, 13.5mmol)の、テトラヒドロフラン(50mL)中における氷冷溶液に添加し、混合物を0℃で5分間、室温で20分間、撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、5%クエン酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た:86%の収率、5.22g。
(3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)カルバミン酸フェニル
製造例112の生成物およびクロロギ酸フェニルから、製造例116について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を橙色の油として定量的収率で製造した。
{1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル}カルバミン酸フェニル
製造例63の生成物およびクロロギ酸フェニルから、製造例116について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を褐色固体として製造した:94%の収率。
[3-t-ブチル-1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]カルバミン酸フェニル
製造例106の生成物およびクロロギ酸フェニルから、製造例116について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を透明な油として定量的収率で製造した。
{1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}カルバミン酸フェニル
製造例105の生成物およびクロロギ酸フェニルから、製造例116について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を赤色の油として定量的収率で製造した。
N-[2-({3-2-(ベンジルオキシ)フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-[3-t-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素
製造例61の生成物(117mg, 0.50mmol)を、N,N'-カルボニルジイミダゾール(405mg, 2.50mmol)の、ジクロロメタン(20mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタン(3回,20mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。製造例46の生成物(142mg, 0.30mmol)を、残留物およびN-エチルジイソプロピルアミン(129mg, 1mmol)の、ジクロロメタン(10mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0.5M塩酸およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、酢酸エチル:メタノール100:0−90:10で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をガラスとして得た:90%の収率、189mg。
N-[2-({3-2-(ベンジルオキシ)フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-(3-t-ブチル-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)尿素
製造例111の生成物(180mg, 0.50mmol)を、N,N'-カルボニルジイミダゾール(405mg, 2.50mmol)の、ジクロロメタン(20mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(3回,20mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。製造例46の生成物(167mg, 0.35mmol)を、残留物およびN-エチルジイソプロピルアミン(0.17mL, 1mmol)の、ジクロロメタン(10mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0.1Nクエン酸およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、酢酸エチル:メタノール95:5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た:95%の収率、273mg。
下記に示す一般式の下記化合物を、製造例121について記載したものと同様な方法で、適切なアミン、N,N'-カルボニルジイミダゾールおよび適切なアミノピラゾール出発物質を用いて製造した。これらは本明細書に開示した合成により得られるか、または市販されている。反応をtlc分析によりモニターし、室温で20〜72時間撹拌した。
N-[2-({3-2-(ベンジルオキシ)フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-(3-t-ブチル-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素
製造例46および90の生成物から、製造例121について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した:15%の収率。
N-[2-({3-2-(ベンジルオキシ)フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-(3-t-ブチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素
製造例46および91の生成物から、製造例121について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した:63%の収率。
N-[2-({3-2-(ベンジルオキシ)フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-(3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)尿素
ピリジン(64μL, 0.8mmol)およびクロロギ酸フェニル(110mg, 0.70mmol)を順に、製造例113の生成物(250mg, 0.62mmol)の、テトラヒドロフラン(10mL)中における氷冷溶液に添加し、混合物を0℃で10分間、室温で40分間、撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド(5mL)に溶解し、製造例46の生成物(332mg, 0.70mmol)およびN,N-エチルジイソプロピルアミン(0.17mL, 1mmol)を添加し、混合物を50℃で90分間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、0.1Mクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を黄色泡状物として定量的収量で得た:614mg。
N-[2-({3-2-(ベンジルオキシ)フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-(3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)尿素
製造例114および46の生成物から、製造例169について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をシリカゲル上、ジクロロメタン:酢酸エチル100:0−30:70で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を白色泡状物として得た:59%の収率。
N-{1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例63および206の生成物から、製造例169について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。12gのISCOシリカカートリッジを用い、酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより粗製化合物を精製して、目的生成物を得た:43%の収率。
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素
製造例85および109の生成物から、製造例169について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をシリカゲル上、ジクロロメタン:メタノール95:5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た:33%の収率。
N-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}-N'-(3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)尿素
実施例26の生成物(89mg, 0.15mmol)、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(36mg, 0.17mmol)および炭酸カリウム(28mg, 0.2mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中における混合物を、室温で18時間撹拌し、60℃に12時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。次いで有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア100:0:0−94:6:1で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をガラスとして製造した:67%の収率。
N-{1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-{2-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
製造例123の生成物および2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピランから、製造例111について記載した方法と同じ方法を用いて、表題生成物を白色泡状物として製造した:75%の収率。
N-(3-t-ブチル-1-{4-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例257の生成物および2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピランから、製造例111について記載した方法と同じ方法を用いて、表題生成物を黄色泡状物として得た:45%の収率。
[5-(ベンジルオキシ)-2-クロロフェニル]メタノール
製造例49の生成物から、製造例26について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をジエチルエーテルで摩砕処理して、目的生成物を白色固体として得た:91%の収率。
5-(ベンジルオキシ)-2-クロロベンズアルデヒド
製造例176の生成物から、製造例27について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をイソプロピルエーテルから再結晶して、目的生成物を固体として得た:67%の収率。
6-ブロモ-3-(2-エチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
(ジアセトキシヨード)ベンゼン(6.95g, 22mmol)を、製造例178の生成物(5.46g, 18mmol)の、ジクロロメタン(200mL)中における溶液に添加し、室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、酢酸エチル:ジクロロメタン50:50で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として定量的収率で得た。
6-ブロモ-3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例181の生成物から、製造例184について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物を酢酸エチルで摩砕処理することによりさらに精製して、目的生成物を得た:73%の収率。
6-ブロモ-3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
(ジアセトキシヨード)ベンゼン(500mg, 1.55mmol)を、製造例180の生成物(500mg, 1.55mmol)の氷冷溶液に添加し、混合物を6時間撹拌し、温度を25℃に上昇させた。さらに(ジアセトキシヨード)ベンゼン(500mg, 1.55mmol)を添加し、室温で18時間、撹拌を続けた。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た:68%の収率。
6-ブロモ-3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
硝酸アンモニウムセリウム(35g, 63.76mmol)を、製造例179の生成物(9.25g, 31.88mmol)の、エタノール(190mL)およびジクロロメタン(60mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で72時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル(200mL)と水(100mL)の間で分配した。有機溶液を分離し、水(4回,100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、ペンタン:酢酸エチル75:25、続いてジクロロメタン:エタノール50:50で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た:21%の収率、1.94g。
6-ブロモ-3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
2-フルオロベンズアルデヒドおよび製造例25の生成物から、製造例32について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色粉末として製造した:54%の収率。
6-ブロモ-3-(2-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
2-メトキシベンズアルデヒド(10g, 73.4mmol)および製造例25の生成物(13.8g, 73.4mmol)の、ジクロロメタン(10mL)およびエタノール(100mL)中における混合物を、65℃に5分間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、濾別した。残留物をジクロロメタン(50mL)およびエタノール(50mL)に再溶解し、ヨードベンゼンジアセテート(23.66g, 73.4mmol)を添加し、次いで反応混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物をジエチルエーテルで3回、摩砕処理して、表題化合物を白色固体として得た:64%の収率、14.2g。
6-ブロモ-3-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
2-クロロ-3-メトキシベンズアルデヒド[(10g, 58.6mmol), WO 2005/007165, p47]および製造例25の生成物(11.13g, 58.6mmol)の、エタノール(70mL)中における混合物を、70℃に2.5時間加熱した。ヨードベンゼンジアセテート(24.5g, 76mmol)を添加し、反応混合物をエタノール(40mL)で希釈し、室温で18時間撹拌した。生成した沈殿を濾別し、エタノールで十分に洗浄し、真空乾燥して、表題化合物を固体として得た:64%の収率、12.70g。
3-[5-(ベンジルオキシ)-2-クロロフェニル]-6-ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例177の生成物から、製造例190について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を固体として製造した:60%の収率。
3-[4-(ベンジルオキシ)-2-クロロフェニル]-6-ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例182の生成物(53.4g, 128mmol)およびヨードベンゼンジアセテート(41.3g, 128mmol)の、ジクロロメタン(50mL)および酢酸エチル(50mL)中における混合物を、室温で18時間撹拌した。生成した黄色沈殿を濾別すると、第1部分の表題化合物が得られた。次いで濾液をジクロロメタン(50mL)およびジエチルエーテル(100mL)で処理し、生成した黄色沈殿を濾別して、さらに表題化合物を得た:全収量は37.1g(70%)であった。
3-[2-(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル]-6-ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例183の生成物(6.2g, 14.8mmol) の、ジクロロメタン(300mL)およびエタノール(100mL)中における懸濁液を、40℃に加温した。ヨードベンゼンジアセテート(6.39g, 19.24mmol)を添加し、混合物を40℃で10分間撹拌し、次いで3時間かけて室温にまで放冷した。反応混合物をジクロロメタン(400mL)で希釈し、5%硫酸水素ナトリウム溶液(300mL)および水(300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテルで摩砕処理して、表題化合物を白色固体として得た:92%の収率、5.7g。
下記に示す一般式の下記化合物を、製造例35について記載したものと同様な方法で、適切な出発物質および2-メルカプトベンジルアルコールを用いて製造した。
(2-{[3-(2-エチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)アミン塩酸塩
無水メタンスルホン酸(5g, 29mmol)を、製造例194の生成物(3.5g, 9.7mmol)およびN,N-エチルジイソプロピルアミン(6.8mL, 38.8mmol)の、ジクロロメタン(100mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。次いでメタノール性7Mアンモニア(140mL)を添加し、混合物を室温で72時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタン(200mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液(2回,200mL)および2M塩酸(4回,50mL)で洗浄した。酸性の洗液を合わせて2M水酸化ナトリウムでpH 8の塩基性にし、ジクロロメタン(3回,100mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をジクロロメタンに再溶解した。得られた溶液を氷浴で冷却し、次いで塩化水素ガスを飽和するまで吹き込んだ。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をジエチルエーテル、続いてジクロロメタンと共沸させて、表題化合物を橙色泡状物として得た:43%の収率、1.66g。
(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)アミン塩酸塩
無水メタンスルホン酸(4.99g, 28.66mmol) を、製造例199の生成物(5.27g, 14.33mmol)およびN,N-エチルジイソプロピルアミン(7.4mL, 42.99mmol)の、ジクロロメタン(150mL)中における氷冷溶液に添加し、混合物を0℃で10分間、室温で4時間、撹拌した。次いでメタノール性7Mアンモニア(143mL)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタン(150mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液(150mL)および2M塩酸(3回,70mL)で洗浄した。酸性の洗液を合わせて2M水酸化ナトリウム(250mL)で塩基性にし、ジクロロメタン(4回,125mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア95:5:0.5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、橙色泡状物が得られた。次いでこの泡状物をジクロロメタン(15mL)に溶解し、塩酸(ジオキサン中4M, 3.1mL)で酸性にした。混合物をメタノールおよびジクロロメタンと共沸させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕処理して、表題化合物を白色固体として得た:48%の収率、2.82g。
(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)アミン
無水メタンスルホン酸(2.7g, 15.49mmol)を、製造例195の生成物(1.8g, 5.18mmol)およびN,N-エチルジイソプロピルアミン(3.6mL, 20.72mmol)の、ジクロロメタン(50mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いでメタノール性7Mアンモニア(140mL)を添加し、混合物を室温で72時間撹拌した。次いで反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインおよび2M塩酸(3回,100mL)で洗浄した。酸性の洗液を合わせて2M水酸化ナトリウムでpH 8の塩基性にし、ジクロロメタン(5回,150mL)で抽出した。有機溶液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を橙色ガムとして得た:55%の収率、982mg。
[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]アミン
製造例196の生成物から、製造例206について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を淡橙色泡状物として製造した:49%の収率。
[2-({3-[2-(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]アミン
製造例203の生成物から、製造例206について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をシリカゲル上、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア97:3:0.2−95:5:0.5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を淡褐色ガムとして得た:52%の収率。
6-{[2-(アジドメチル)フェニル]チオ}-3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例197の生成物およびジフェニルホスホリルアジドから、製造例39について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した:95%の収率。
6-{[2-(アジドメチル)フェニル]チオ}-3-(2-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例198の生成物およびジフェニルホスホリルアジドから、製造例39について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した:86%の収率。
6-{[2-(アジドメチル)フェニル]チオ}-3-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例200の生成物およびジフェニルホスホリルアジドから、製造例39について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をジクロロメタン/ジエチルエーテルで摩砕処理して、目的生成物を得た:59%の収率。
6-{[2-(アジドメチル)フェニル]チオ}-3-[4-(ベンジルオキシ)-2-クロロフェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例201の生成物およびジフェニルホスホリルアジドから、製造例39について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を褐色泡状物として定量的収率で製造した。
6-{[2-(アジドメチル)フェニル]チオ}-3-[5-(ベンジルオキシ)-2-クロロフェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例202の生成物およびジフェニルホスホリルアジドから、製造例39について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を定量的収率で製造した。
(2-{[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)アミン塩酸塩
トリフェニルホスフィン(8.53g, 32.5mmol)および水(0.58mL, 32.5mmol)を、製造例209の生成物(10.2g, 27.1mmol)の、テトラヒドロフラン(100mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタン(200mL)に溶解した。塩酸(ジオキサン中4M, 8mL)を滴加し、混合物を室温で72時間撹拌した。生成した沈殿を濾別し、ジクロロメタンで摩砕処理して、表題化合物を固体として得た:35%の収率、3.7g。
(2-{[3-(2-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)アミン塩酸塩
製造例210の生成物から、製造例214について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を固体として製造した:52%の収率。
(2-{[3-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)アミン塩酸塩
製造例211の生成物から、製造例214について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を固体として製造した:72%の収率。
[2-({3-[4-(ベンジルオキシ)-2-クロロフェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]アミン塩酸塩
製造例212の生成物から、製造例214について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を固体として製造した:64%の収率。
[2-({3-[5-(ベンジルオキシ)-2-クロロフェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]アミン
製造例213の生成物から、製造例214について記載した方法と同様な方法を用いて、表題化合物を固体として製造した:85%の収率。
N-(3-t-ブチル-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-(2-{[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例214の生成物(360mg, 0.93mmol)、製造例116の生成物(446mg, 0.93mmol)およびN,N-エチルジイソプロピルアミン(0.39mL, 2.23mmol)の、ジメチルスルホキシド(4mL)中における混合物を、室温で72時間、60℃で1時間、撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、0.5M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン:メタノール99:1−93:7で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色の油として得た:33%の収率、223mg。
N-(3-t-ブチル-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例205および116の生成物から、製造例219について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色泡状物として製造した:45%の収率。
N-(3-t-ブチル-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-(2-{[3-(2-イソプロピルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例237および116の生成物から、製造例219について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色泡状物として製造した:37%の収率。
N-(3-t-ブチル-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-(2-{[3-(2-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例215および116の生成物から、製造例219について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色泡状物として製造した:46%の収率。
N-{1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例118および205の生成物から、製造例219について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色泡状物として製造した:59%の収率。
N-{1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-2-(ベンジルオキシ)フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素
製造例118および46の生成物から、製造例219について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した:58%の収率。
N-{1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
製造例120および43の生成物から、製造例219について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色泡状物として製造した:69%の収率。
N-{1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例120および214の生成物から、製造例219について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を灰白色泡状物として製造した:48%の収率。
N-{1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例120および215の生成物から、製造例219について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色泡状物として製造した:53%の収率。
N-{1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-エチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例204および17の生成物から、製造例121について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した:41%の収率。
N-{1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素
製造例207および63の生成物から、製造例121について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した:52%の収率。
N-{1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例92および206の生成物から、製造例121について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した:19%の収率。
N-[2-({3-[4-(ベンジルオキシ)-2-クロロフェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-[3-t-ブチル-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素
製造例95および217の生成物から、製造例121について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を褐色粉末として製造した:59%の収率。
N-[2-({3-[5-(ベンジルオキシ)-2-クロロフェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-[3-t-ブチル-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素
製造例218および95の生成物から、製造例121について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色粉末として製造した:40%の収率。
6-ブロモ-3-(2-イソプロピルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例25の生成物および2-イソプロピルベンズアルデヒドから、製造例189について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をシリカゲル上、ジクロロメタン:メタノール95:5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を黄色液体として得た:35%の収率。
[3-(2-イソプロピルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]メタノール
製造例234の生成物および2-メルカプトベンジルアルコールから、製造例35について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をシリカゲル上、ジクロロメタン:メタノール95:5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を濃褐色の油として得た:45%の収率。
6-{[2-(アジドメチル)フェニル]チオ}-3-(2-イソプロピルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例235の生成物およびジフェニルホスホリルアジドから、製造例39について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を褐色の油として製造した:66%の収率。
(2-{[3-(2-イソプロピルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)アミン塩酸塩
製造例236の生成物から、製造例214について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した:80%の収率。
N-(2-{[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-(3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)尿素
製造例117の生成物(399mg, 0.78mmol)、製造例214の生成物(307mg, 0.78mmol)およびN,N-エチルジイソプロピルアミン(0.30mL, 1.70mmol)の、ジメチルスルホキシド(2mL)中における混合物を、室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、0.5M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン:メタノール100:0−95:5で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色泡状物として得た:40%の収率、266mg。
N-(2-{[3-(2-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-(3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)尿素
製造例117および215の生成物から、製造例238の生成物について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色泡状物として製造した:45%の収率。
1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例47の生成物および3-ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩から、製造例7について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をジエチルエーテルで摩砕処理して、目的生成物を桃色固体として得た:91%の収率。
3-[5-アミノ-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェノール
製造例240の生成物から、実施例99について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を黄色泡状物として製造した:49%の収率。
1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例241の生成物およびt-ブチルジメチルシリルクロリドから、製造例99について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を固体として製造した:69%の収率。
N-[1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素
製造例242および207の生成物から、製造例169について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した:47%の収率。
1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-アミン
4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリルおよび4-ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩から、製造例7について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を淡桃色粉末として定量的収率で製造した。
4-(5-アミノ-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
製造例244の生成物から、実施例99について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を褐色粉末として製造した:72%の収率。
3-t-ブチル-1-(4-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン
製造例245の生成物およびt-ブチルジメチルシリルクロリドから、製造例99について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した:18%の収率。
[3-t-ブチル-1-(4-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]カルバミン酸フェニル
製造例246の生成物およびクロロギ酸フェニルから、製造例116について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を定量的収率で製造した。
N-[3-t-ブチル-1-(4-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例214および247の生成物から、製造例219について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を無色ガラスとして製造した:93%の収率。
4-(メチルチオ)ベンズアルデヒド(5-ブロモピリジン-2-イル)ヒドラゾン
製造例25の生成物および4-(メチルチオ)ベンズアルデヒドから、製造例30について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を淡黄色固体として製造した:92%の収率。
6-ブロモ-3-[4-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
製造例249の生成物から、製造例184について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した:72%の収率。
[2-({3-[4-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)フェニル]メタノール
製造例250の生成物および2-メルカプトベンジルアルコールから、製造例35について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した:58%の収率。
[2-({3-[4-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]アミン臭化水素酸塩
臭化チオニル(235μL, 3.03mmol)を、製造例251の生成物(384mg, 1.01mmol)の、ジクロロメタン(10mL)中における氷冷溶液に添加し、混合物を1時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタンに再溶解した。この溶液を0℃に冷却し、メタノール性7Mアンモニア(15mL)を滴加し、混合物を18時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上、メタノール:酢酸エチル20:80−50:50で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た:40%の収率、154mg。
N-{1-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[4-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素
製造例252および63の生成物から、製造例121について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色固体として製造した:65%の収率。
N-[2-({3-[2-(ベンジルオキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-[3-t-ブチル-1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素
製造例62および46の生成物から、製造例121について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をジエチルエーテルで摩砕処理して、目的生成物を固体として得た:85%の収率。
N-(2-{[3-(2-イソプロピルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-(3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)尿素
製造例237および117の生成物から、製造例219について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を白色泡状物として製造した:48%の収率。
N-{1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例103および205の生成物から、製造例219について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を泡状物として製造した:74%の収率。
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
製造例256の生成物から、製造例101について記載した方法と同じ方法を用いて、表題化合物を製造した。粗製化合物をジエチルエーテルで摩砕処理することによりさらに精製して、目的生成物を白色固体として得た:47%の収率。
N-{3-t-ブチル-1-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.20(d, 6H), 1.40(s, 9H), 2.29(s, 3H), 3.15(m, 1H), 4.50(d, 2H), 6.30(s, 1H), 6.72(d, 1H), 6.80(d, 2H), 7.05(d, 2H), 7.21(m, 5H), 7.48(d, 1H), 7.65(s, 1H), 8.15(s, 1H);LRMS: m/z API-ES 586.7 [MH]+。
下記に示す一般式の下記化合物を、実施例1について記載したものと同様な方法で、製造例43の生成物、N,N'-カルボニルジイミダゾールおよび適切なピラゾール出発物質を用いて製造した。反応をtlc分析によりモニターし、室温で20〜48時間撹拌した。
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.30(s, 9H), 2.40(s, 3H), 4.45(d, 2H), 6.30(s, 1H), 6.85(dd, 1H), 7.00(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.20-7.32(m, 10H), 7.40(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.70(d, 1H);LRMS: m/z API-ES 638.5 [MH]+。
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.25(s, 9H), 2.30(s, 3H), 4.35(d, 2H), 6.20(s, 1H), 6.95-7.10(m, 3H), 7.20-7.40(m, 9H), 7.45(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.99(s, 1H), 8.20(s, 1H);LRMS: m/z API-ES 638.5 [MH]+。
N-{3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.29(s, 6H), 1.34(d, 6H), 1.97(s, 3H), 2.77(s, 2H), 3.55(m, 1H), 4.40(d, 2H), 6.29(s, 1H), 7.02(t, 1H), 7.10(d, 1H), 7.26(m, 4H), 7.38(t, 1H), 7.46(m, 4H), 7.70(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.60(s, 1H);LRMS: m/z APCI 586 [MH]+;微量分析: C33H35N7OS2. 0.2H2O 理論値 (%): C 63.17; H 6.05; N 16.63; 実測値 (%) C 63.03; H 6.00, N 16.42。
下記に示す一般式の下記化合物を、実施例15について記載したものと同様な方法で、製造例43の生成物、N,N'-カルボニルジイミダゾールおよび適切なピラゾール出発物質を用いて製造した。反応をtlc分析によりモニターし、室温で0.5〜18時間撹拌した。
下記に示す一般式の下記化合物を、実施例15について記載したものと同様な方法で、製造例46の生成物、N,N'-カルボニルジイミダゾールおよび適切なピラゾール出発物質を用いて製造した。反応をtlc分析によりモニターし、室温で0.5〜18時間撹拌した。
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.20(s, 9H), 1.40(d, 6H), 3.60(m, 1H), 4.40(d, 2H), 6.20(s, 1H), 6.75(d, 1H), 6.85(m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.30(m, 5H), 7.72(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.70(s, 1H);LRMS: m/z API-ES 556.8 [MH]+。
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.20(s, 9H), 1.35(d, 6H), 2.14(s, 3H), 3.55(m, 1H), 4.60(d, 2H), 6.20(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.95-7.05(m, 2H), 7.10(m, 2H), 7.20-7.34(m, 4H), 7.70(d, 1H), 8.10(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.60(bs, 1H);LRMS: m/z API-ES 570.6 [MH]+。
N-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.34(d, 6H), 1.57(s, 6H), 1.88(s, 3H), 3.56(m, 1H), 4.41(d, 2H), 6.34(s, 1H), 6.79(d, 1H), 6.88(m, 2H), 7.10(m, 2H), 7.23-7.30(m, 5H), 7.70(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.79(s, 1H);LRMS: m/z APCI 588 [MH]+。
下記に示す一般式の下記化合物を、実施例24について記載したものと同様な方法で、適切な尿素出発物質を用いて製造した。反応をtlc分析によりモニターし、室温で0.5〜1.0時間撹拌した。
3-(3-t-ブチル-5-{3-[2-(3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルスルファニル)-ベンジル]-ウレイド}-ピラゾール-1-イル)-安息香酸
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.31(s, 9H), 1.41(d, 6H), 3.48(m, 1H), 4.49(s, 2H), 6.28(s, 1H), 7.19(d, 1H), 7.23-7.31(m, 3H), 7.37(d, 1H), 7.52-7.65(m, 3H), 8.02(d, 1H), 8.11(s, 1H), 8.27(s, 1H);LRMS: m/z APCI 582 [MH]+;微量分析: C31H33N7O3S. 0.55 DCM 理論値 (%): C 60.11; H 5.45; N 15.55; 実測値 (%) C 59.76; H 5.57, N 15.42。
4-(3-t-ブチル-5-{[({2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}アミノ)カルボニル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.31(s, 9H), 1.41(d, 6H), 3.47(m, 1H), 4.50(s, 2H), 6.28(s, 1H), 7.20(d, 1H), 7.24-7.39(m, 4H), 7.53(d, 2H), 7.59(d, 1H), 8.09(d, 2H), 8.27(s, 1H);LRMS: m/z ES 607 [MNa]+。
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.24(s, 9H), 1.35(d, 6H), 3.56(m, 1H), 4.41 (d, 2H), 6.22(s, 1H), 6.85(d, 2H), 7.03(m, 1H), 7.12(dd, 1H), 7.19-7.34(m, 6H), 7.71(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.74(s, 1H);LRMS: m/z API-ES 556.4 [MH]+。
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
1HNMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.25-1.47(m, 15H), 3.15(m, 1H), 3.79(s, 3H), 4.55(d, 2H), 6.30(s, 1H) 6.67(d, 1H), 6.81(m, 2H), 7.07(m, 1H), 7.17-7.31(m, 4H), 7.36(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.94(m, 1H); LCMS m/z 604/606 [M+H]+。
N-(3-t-ブチル-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.32(s, 9H), 1.42(d, 6H), 3.49(m, 1H), 4.50(s, 2H), 6.29(s, 1H), 7.21(d, 1H), 7.26-7.40(m, 4H), 7.54(m, 1H), 7.61(d, 1H), 7.96(d, 1H), 8.31(s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.74(s, 1H);LRMS APCI m/z 541 [M+H]+。
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.29(s, 9H), 2.27(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.51(d, 2H), 5.79(s, 1H), 6.24(s, 1H), 6.58(s, 1H), 6.97(m, 1H), 7.07-7.38(m, 10H), 7.41-7.49(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.70(s, 1H); LCMS m/z 652.6 [M+H]+。
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.29(s, 9H), 2.34(s, 3H), 4.35(d, 2H), 6.21(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.11(m, 1H), 7.20-7.36(m, 11H), 7.88(m, 1H), 8.01(m, 1H), 8.22(m, 1H), 10.67(s, 1H); LCMS m/z 638.6 [M+H]+。
N-{1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.34(d, 6H), 1.57(s, 6H), 1.89(s, 3H), 3.56(m, 1H), 3.71(m, 2H), 4.02(m, 2H), 4.41(d, 2H), 4.88(t, 1H), 6.36(s, 1H), 6.97(d, 1H), 7.03(m, 2H), 7.09(m, 2H), 7.24(m, 2H), 7.29(m, 2H), 7.39(m, 1H), 7.69(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.38(s, 1H);LRMS APCI m/z 632 [M+H]+。
下記に示す一般式の下記化合物を、実施例37について記載したものと同様な方法で、適切な出発物質およびp-トルエンスルホン酸を用いて製造した。
N-{3-t-ブチル-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.24(s, 9H), 3.68(m, 2H), 3.98(m, 2H), 4.37(m, 2H), 4.85(t, 1H), 6.22(s, 1H), 6.92(m, 1H), 7.00-7.11(m, 3H), 7.21-7.44(m, 8H), 7.65(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.87(m, 1H), 8.19(m, 1H), 8.35(s, 1H); LCMS m/z 652.6 [M+H]+。
N-{3-t-ブチル-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-イソプロピルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.07(d, 6H), 1.24(s, 9H), 2.75(m, 1H), 3.68(m, 2H), 4.00(m, 2H), 4.35(m, 2H), 4.86(t, 1H), 6.21(s, 1H), 6.90(m, 1H), 7.01(m, 3H), 7.16-7.36(m, 7H), 7.47(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.86(m, 2H), 8.31(s, 1H); LCMS m/z 676.2 [M+H]+。
N-{3-t-ブチル-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.25(s, 9H), 2.75(m, 1H), 3.68-3.70(m, 5H), 4.01(m, 2H), 4.35(m, 2H), 4.86(t, 1H), 6.22(s, 1H), 6.94(m, 1H), 7.01(m, 3H), 7.13-7.34(m, 8H), 7.57(m, 2H), 7.85(m, 2H), 8.31(s, 1H); LCMS m/z 664.6 [M+H]+。
N-[3-t-ブチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.23(s, 9H), 4.35(d, 2H), 6.23(s, 1H), 6.96(m, 1H), 7.00(t, 1H), 7.05(d, 1H), 7.04-7.55(m, 7H), 7.43(m, 1H), 7.48(dd, 2H), 7.54(dd, 1H), 7.83(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.28(s, 1H), 10.44(s, 1H);LRMS APCI m/z 608 [M+H]+。
下記に示す一般式の下記化合物を、実施例46について記載したものと同様な方法で、適切な出発物質および4〜6当量の三臭化ホウ素を用いて製造した。
N-(3-t-ブチル-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.32(s, 9H), 4.48(s, 2H), 6.30(s, 1H), 7.01(m, 2H), 7.24-7.37(m, 5H), 7.44(m, 1H), 7.54(m, 2H), 7.71(d, 1H), 7.84(s, 1H), 7.97(d, 1H), 8.52(d, 1H), 8.73(s, 1H);LRMS APCI m/z 591 [M+H]+。
N-(3-t-ブチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.25(s, 9H), 4.46(s, 2H), 6.49(s, 1H), 7.00(m, 1H), 7.23-7.30(m, 5H), 7.40-7.45(m, 2H), 7.54(d, 1H), 7.83-7.86(m, 2H), 7.94-8.00(m, 1H), 8.05(m, 1H), 8.11(s, 1H), 8.35(m, 1H), 10.45(s, 1H), 10.99(s, 1H);LRMS APCI m/z 591 [M+H]+。
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.29(s, 9H), 2.34(s, 3H), 4.39(d, 2H), 6.25(s, 1H), 7.02-7.59(m, 14H), 7.81-7.91(m, 1H), 8.08(s, 1H), 8.28(s, 1H), 10.53(s, 1H); LCMS m/z 604.6 [M+H]+。
下記に示す一般式の下記化合物を、実施例72について記載したものと同様な方法で、適切な出発物質および4〜6当量の三臭化ホウ素を用いて製造した。
N-{3-t-ブチル-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.24(s, 9H), 3.70(m, 2H), 4.00(t, 2H), 4.37(d, 2H), 4.86(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.94(dd, 1H), 7.03(m, 5H), 7.19(m, 3H), 7.26(d, 2H), 7.36(t, 1H), 7.54(d, 1H), 7.83(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.32(s, 1H), 10.45(s, 1H);LRMS APCI m/z 650 [M+H]+。
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.23(s, 9H), 3.52(m, 2H), 4.06(t, 2H), 4.36(d, 2H). 4.72(t, 1H), 6.22(s, 1H), 6.76(d, 1H), 6.88(m, 2H), 7.01(t, 1H), 7.14(t, 1H), 7.17-7.28(m, 7H), 7.58(m, 2H), 7.82(d, 1H), 8.12(s, 1H), 8.28(s, 1H), 9.73(s, 1H);LRMS APCI m/z 650 [M+H]+。
N-{1-(4-エチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.19(t, 3H), 1.57(s, 6H), 1.88(s, 3H), 2.64(q, 2H), 4.37(d, 2H), 6.34(s, 1H), 7.03(m, 3H), 7.18-7.37(m, 9H), 7.43(m, 1H), 7.54(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.32(s, 1H), 10.46(s, 1H);LRMS APCI m/z 650 [M+H]+。
N-{1-(3-エチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.17(t, 3H), 1.57(s, 6H), 1.89(s, 3H), 2.64(q, 2H), 4.37(d, 2H), 6.35(s, 1H), 7.01(m, 3H), 7.05(d, 1H), 7.19-7.29(m, 8H), 7.39(m, 1H), 7.44(d, 1H), 7.54(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.33(s, 1H), 10.45(s, 1H);LRMS APCI m/z 650 [M+H]+。
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.56(s, 6H), 1.88(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.32(s, 1H), 6.99-7.06(m, 4H), 7.18-7.26(m, 7H), 7.43(m, 1H), 7.54(d, 1H), 7.83(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.21(s, 1H), 10.45(s, 1H);LRMS APCI m/z 666 [M+H]+。
N-{1-(3-クロロフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.55(s, 6H), 1.88(s, 3H), 4.35(d, 2H), 6.35(s, 1H), 6.87-7.32(m, 8H), 7.34-7.62(m, 6H), 7.82(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.50(s, 1H), 10.50(s, 1H);LRMS APCI m/z 608/610 [M+H]+。
N-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.56(s, 6H), 1.87(s, 3H), 2.34(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.35(s, 1H), 7.02(m, 1H), 7.05(d, 1H), 7.22(m, 8H), 7.36(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.55(s, 1H), 7.83(d, 1H), 8.10(s, 1H), 8.31(s, 1H), 10.75(s, 1H);LRMS APCI m/z 608/610 [M+H]+。
N-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.56(s, 6H), 1.87(s, 3H), 2.34(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.33(s, 1H), 7.01(m, 1H), 7.05(d, 1H), 7.25(m, 9H), 7.47(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.83(d, 1H), 8.11(s, 1H), 8.27(s, 1H), 10.75(s, 1H);LRMS APCI m/z 608/610 [M+H]+。
N-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.26(s, 6H), 1.95(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.77(s, 2H), 4.36(d, 2H), 6.27(s, 1H), 6.98(m, 1H), 7.06(d, 1H), 7.16-7.35(m, 9H), 7.47(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.84(d, 1H), 8.12(s, 1H), 8.27(s, 1H), 10.78(s, 1H);LRMS APCI m/z 684/686 [M+H]+。
N-(2-{[3-(2-エチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.96(t, 3H), 1.59(s, 6H), 1.88(s, 3H), 2.38(q, 2H), 4.43(s, 2H), 6.42-6.45(m, 2H), 6.76(m, 2H), 6.85(m, 1H), 6.95(d, 1H), 7.10-7.37(m, 8H), 7.37(m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.54(s, 1H), 8.28(s, 1H);LRMS APCI m/z 650 [M+H]+。
N-{1-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.61(s, 6H), 1.90(s, 3H), 2.17(s, 3H), 4.45(s, 2H), 6.36(s, 1H), 6.87(d, 2H), 7.19-7.52(m, 11H), 7.66(s, 1H), 7.73(d, 1H);LRMS APCI m/z 636 [M+H]+。
N-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.62(s, 6H), 1.91(s, 3H), 2.15(s, 3H), 4.47(s, 2H), 6.44(m, 1H), 6.48(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.82(d, 1H), 6.93(m, 2H), 7.04(d, 1H), 7.18(m, 1H), 7.24-7.45(m, 9H), 7.58(s, 1H), 7.98(s, 1H);LRMS APCI m/z 636 [M+H]+。
N-{1-(3,5-ジメチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.37(s, 6H), 1.89(s, 3H), 2.30(s, 6H), 4.37(d, 2H), 6.44(s, 1H), 7.02(m, 6H), 7.10(m, 5H), 7.42(m, 1H), 7.54(d, 1H), 7.81(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.30(s, 1H), 10.45(s, 1H);LRMS APCI m/z 650 [M+H]+。
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.22(s, 9H), 2.38(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.21(s, 1H), 6.76(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.87(s, 1H), 7.00(m, 1H), 7.23-7.34(m, 7H), 7.49-7.65(m, 3H), 7.83(s, 1H), 7.88(d, 1H), 9.26(s, 1H), 9.73(s, 1H);LRMS APCI m/z 636 [M+H]+。
N-{1-(4-フルオロフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.57(s, 6H), 1.88(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.34(s, 1H), 7.01(m, 2H), 7.05(d, 1H), 7.17-7.27(m, 5H), 7.32(m, 2H), 7.43(m, 1H), 7.48-7.55(m, 3H), 7.84(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.33(s, 1H), 10.44(s, 1H);LRMS APCI m/z 640 [M+H]+。
N-{1-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.65(s, 6H), 1.94(s, 3H), 4.52(d, 2H), 6.40(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.91(m, 1H), 7.00(s, 1H), 7.12(m, 1H), 7.19(m, 1H), 7.25-7.42(m, 9H), 7.61(m, 2H), 8.71(s, 1H)。
N-{1-(3-フルオロフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.58(s, 6H), 1.89(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.37(s, 1H), 7.00(m, 1H), 7.04(m, 2H), 7.18-7.27(m, 6H), 7.36(m, 2H), 7.43(m, 1H), 7.53(m, 2H), 7.83(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.44(s, 1H), 10.44(s, 1H);LRMS APCI m/z 640 [M+H]+。
N-[3-t-ブチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.24(s, 9H), 3.77(s, 3H), 4.37(d, 2H), 6.21(s, 1H), 6.91-7.04(m, 5H), 7.17-7.41(m, 8H), 7.51(dd, 1H), 7.81(d, 1H), 7.92(s, 1H), 8.03(s, 1H), 10.60(brs, 1H); LCMS APCI m/z 620 [M+H]+。
N-[3-t-ブチル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.25(s, 9H), 3.76(s, 3H), 4.37(d, 2H), 6.24(s, 1H), 6.90-7.06(m, 6H), 7.18-7.25(m, 5H), 7.32-7.45(m, 2H), 7.53(d, 1H), 7.82(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.33(s, 1H), 10.40(brs, 1H); LCMS APCI m/z 620 [M+H]+。
N-[3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 0.73(t, 3H), 1.17 (s, 6H), 1.54(q, 2H), 2.32(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.19(s, 1H), 6.98-7.06(m, 2H), 7.15-7.33(m, 10H), 7.45(m, 1H), 7.55(d, 1H), 7.85(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.24(s, 1H), 10.47(s, 1H);LRMS ESI m/z 618 [M+H]+。
N-{3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 0.76(t, 3H), 1.20(s, 6H), 1.56(q, 2H), 3.70(s, 2H), 4.01(t, 2H), 4.37(d, 2H), 4.86(s, 1H), 6.21(s, 1H), 6.94(m, 1H), 7.05(m, 5H), 7.23(m, 5H), 7.38(m, 2H), 7.53(dd, 1H), 7.82(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.32(s, 1H), 10.43(s, 1H); LCMS m/z 665 [M+H]+。
N-[3-t-ブチル-1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.24(s, 9H), 3.70(m, 2H), 4.01(m, 2H), 4.37(d, 2H), 6.25(s, 1H), 6.68(m, 1H), 6.92(m, 2H), 7.00-7.07(m, 5H), 7.15(m, 1H), 7.20-7.39(m, 4H), 7.53(m, 2H), 7.71(m, 1H), 7.79(s, 1H)。
N-(2-{[3-(2-エチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.01(t, 3H), 1.63(s, 6H), 1.92(s, 3H), 2.44(q, 2H), 3.72(m, 2H), 3.86(m, 2H), 4.46(d, 2H), 6.47(s, 1H), 6.58(d, 1H), 6.90-7.36(m, 13H), 7.41(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.49(t, 1H), 7.64(s, 1H), 8.03(s, 1H);LRMS APCI m/z 695 [M+H]+。
N-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.57(s, 6H), 1.89(s, 3H), 2.34(q, 2H), 3.52(m, 2H), 4.06(m, 2H), 4.36(d. 2H), 4.70(m, 1H), 6.33(s, 1H), 6.99(m, 1H), 7.10-7.34(m, 11H), 7.58(m, 2H), 7.81(d, 1H), 8.10(s, 1H), 8.25(s, 1H);LRMS APCI m/z 681 [M+H]+。
N-{3-t-ブチル-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-エチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.07(t, 3H), 1.31(s, 9H), 2.52(q, 2H), 3.84(t, 2H), 4.01(t, 2H), 4.53(d, 2H), 6.13(brs, 1H), 6.33(s, 1H), 6.75(d, 1H), 7.01(m, 3H), 7.21(m, 3H), 7.26(m, 3H), 7.36(m, 3H), 7.45(d, 1H), 7.52(m, 1H), 7.57(d, 1H), 7.71(s, 1H);LRMS APCI m/z 662 [M+H]+。
N-{3-t-ブチル-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.31(s, 9H), 2.21(s, 3H), 3.83(m, 2H), 3.98(m, 2H), 4.53(d, 2H), 6.18(brs, 1H), 6.33(s, 1H), 6.72(d, 1H), 7.00(m, 3H), 7.09(brs, 1H), 7.20(m, 3H), 7.35(m, 6H), 7.45(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.71(s, 1H);LRMS APCI m/z 648 [M+H]+。
N-{3-t-ブチル-1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
1HNMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.27(s, 9H), 1.29(d, 6H), 3.18(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.46(d, 2H), 4.69(brs, 1H), 6.30(s, 1H), 6.87(d, 1H), 6.95(d, 2H), 7.07-7.25(m, 7H), 7.36(d, 1H), 7.74(s, 1H), 8.04(s, 1H); LCMS m/z 570 [M+H]+。
N-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メトキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.58(s, 6H), 1.89(s, 3H), 3.69(s, 3H), 4.38(d, 2H), 6.32(s, 1H), 6.77(dd, 1H), 6.86(m, 2H), 7.05(m, 1H), 7.22(m, 8H), 7.56(m, 2H), 7.84(m, 2H), 8.32(s, 1H), 9.77(s, 1H); LCMS m/z 652 [M+H]+。
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.24(s, 9H), 1.37(d, 6H), 2.15(s, 3H), 3.38(m, 1H), 4.42(d, 2H), 6.19(s, 1H), 6.74(d, 1H), 6.89(s, 1H), 7.10-7.13(m, 2H), 7.25-7.33(m, 4H), 7.47(m, 1H), 7.88(m, 2H), 8.30(s, 1H), 8.80(s, 1H); LCMS m/z 570.6 [M+H]+。
N-(2-{[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.56(s, 6H), 1.88(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.30(s, 1H), 6.83(d, 2H), 7.00(m, 1H), 7.23(m, 7H), 7.44(m, 2H), 7.66(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.86(d, 1H), 8.16(d, 2H), 9.72(s, 1H); LCMS m/z 640 [M+H]+。
N-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.24(s, 9H), 1.38(d, 6H), 3.58(m, 1H), 4.41(d, 2H), 6.23(s, 1H), 6.74(m, 1H), 6.87(m, 2H), 7.01-7.17(m, 2H), 7.20-7.29(m, 5H), 7.67(m, 1H), 8.28(m, 1H), 8.58(m, 1H), 9.72(s, 1H); LCMS m/z 632.6 [M+H]+。
N-(2-{[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.57(s, 6H), 1.89(s, 3H), 4.38(d, 2H), 6.32(s, 1H), 6.78(dd, 1H), 6.86(m, 2H), 7.05(m, 1H), 7.28(m, 6H), 7.44(m, 2H), 7.67(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.87(d, 1H), 8.20(m, 1H), 8.31(s, 1H), 9.77(s, 1H); LCMS m/z 640 [M+H]+。
N-[3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 0.75(t, 3H), 1.19(s, 6H), 1.57(q, 2H), 2.40(s, 3H), 4.38(d, 2H), 6.20(s, 1H), 6.76(d, 1H), 6.87(m, 2H), 7.03(m, 1H), 7.24-7.37(m, 6H), 7.55(m, 2H), 7.61(m, 1H), 7.85-7.92(m, 2H), 8.30(m, 2H), 9.77(s, 1H); LCMS m/z 650 [M+H]+。
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.23(s, 9H), 4.37(d, 2H), 6.14(s, 1H), 6.85(d, 2H), 7.18-7.30(m, 8H), 7.39-7.49(m, 2H), 7.68(m, 1H), 7.76-7.87(m, 2H), 8.19(s, 1H), 8.38(s, 1H), 9.87(s, 1H); LCMS m/z 608 [M+H]+。
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[4-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.21(s, 9H), 2.53(s, 3H), 4.40(d, 2H), 6.21(s, 1H), 6.75(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.88(s, 1H), 7.02(m, 1H), 7.20(d, 1H), 7.25(m, 2H), 7.31(m, 3H), 7.43(d, 2H), 7.81(d, 2H), 7.83(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.37(s, 1H), 9.73(s, 1H);LRMS APCI m/z 636 [M+H]+。
N-{1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-イソプロピルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素
1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.09(d, 6H), 1.57(s, 6H), 1.89(s, 3H), 2.75(m, 1H), 3.69(s, 2H), 4.40(d, 2H), 4.34(d, 2H), 4.88(brs, 1H), 6.31(s, 1H), 6.93(dd, 1H), 7.03(m, 2H), 7.26(m, 8H), 7.46(d, 1H), 7.56(d, 2H), 7.83(d, 2H), 8.63(s, 1H); LCMS m/z 708 [M+H]+。
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルチオ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[1-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-(1,1-ジメチルプロピル)-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-エチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素。
好ましくは、式(I)の化合物は下記のリスト1から選択される:
リスト1
N-{3-t-ブチル-1-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[3-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
4-(3-t-ブチル-5-{[({2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}アミノ)カルボニル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸エチル、
3-(3-t-ブチル-5-{[({2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}アミノ)カルボニル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸エチル、
N-[3-t-ブチル-1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-(3-t-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-{1-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-クロロフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-[2-({3-[2-(ベンジルオキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-[2-({3-[2-(ベンジルオキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-{1-(4-クロロフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-[2-({3-[2-(ベンジルオキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-{1-(4-クロロフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
3-(3-t-ブチル-5-{3-[2-(3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルスルファニル)-ベンジル]-ウレイド}-ピラゾール-1-イル)-安息香酸、
4-(3-t-ブチル-5-{[({2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}アミノ)カルボニル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸、
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-(3-t-ブチル-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イル)-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-[3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-[1,1-ジメチル-2-(メチルチオ)エチル]-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-クロロフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3-エチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{3-t-ブチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-{3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}尿素、
N-{1-(4-シクロプロピルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-シクロプロピルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾー
ル-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-シクロプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-シクロプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-シクロプロピルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3-シクロプロピルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-シクロプロピルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シクロプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-シクロプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3-シクロプロピルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3,5-ジメチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3,5-ジメチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3,5-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3,5-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3,5-ジメチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-エチル-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-エチル-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-エチル-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(4-エチル-3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)-N'-[3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{1-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
N-{3-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-[2-({3-[2-(メチルスルフィニル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}チオ)ベンジル]尿素、
N-[3-[1,1-ジメチル-2-(メチルスルフィニル)エチル]-1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-(2-{[3-(2-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]チオ}ベンジル)尿素、
N-{1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[1-メチル-1-(メチルチオ)エチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-N'-{2-[(3-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、および
N-[3-t-ブチル-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-N'-{2-[(3-{2-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)チオ]ベンジル}尿素、
ならびにその塩および/または溶媒和物。
Claims (28)
- 式(I)の化合物:
[式中:
R1は、CH3、S(O)pCH3、S(O)pCH2CH3、CH2CH3、HまたはCH2S(O)pCH3であり;
R1aは、CH3またはCH2CH3であり、その際、CH3およびCH2CH3はそれぞれ1個以上のヒドロキシ置換基で置換されていてもよく;
R2は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、またはカルボサイクリルであり;
R3は、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、カルボサイクリルまたはR7であり;
R7は、(C1-C6)アルキル(独立してOH、ハロ、NR5R6、(C1-C6)アルコキシ、-S(O)p(C1-C6)アルキル、CO2H、CONR5R6、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール、カルボサイクリル、アリールオキシ、カルボサイクリルオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロサイクリルオキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)であり;
pは、0、1または2であり;
R5およびR6は、それぞれ独立してHおよび(C1-C4)アルキルから選択され、この(C1-C4)アルキルは、独立してOHおよびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、あるいはR5とR6はそれらが結合している窒素と一緒にピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル基を形成し(これらのピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルはそれぞれ、1個以上のOHで置換されていてもよい);
各”アリール”は、独立してフェニルまたはナフチルを意味し、これらのフェニルまたはナフチルは、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、CONR5R6、NR5R6、R8およびR9から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各R8は、独立して(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-CO2(C1-C6)アルキル、-S(O)p(C1-C6)アルキル、-CO(C1-C6)アルキルおよび(C3-C7)シクロアルキルから選択され;
各R8は、独立して下記のものから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく:
(C1-C6)アルコキシ(独立してOH、ハロ、CO2H、CONR5R6およびNR5R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
-S(O)p(C1-C6)アルキル(独立してOH、ハロ、CO2H、CONR5R6およびNR5R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
OH、
ハロ、
NR5R6、
CO2H、
CONR5R6、および
R9;
各R9は、ヘテロアリール2、ヘテロサイクリル2、アリール2、カルボサイクリル2、アリール2オキシ、カルボサイクリル2オキシ、ヘテロアリール2オキシまたはヘテロサイクリル2オキシであり;
”アリール2”は、フェニルまたはナフチルを意味し、これらのフェニルまたはナフチルは、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、NR5R6、およびCONR5R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
”カルボサイクリル”は、3〜10個の環炭素原子を含む単環式または二環式の飽和または部分不飽和環系を意味し、これらは、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、NR5R6、CONR5R6、R8およびR9から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
”カルボサイクリル2”は、3〜10個の環炭素原子を含む単環式または二環式の飽和または部分不飽和環系を意味し、これらは、独立してハロ、-CN、-CO2H、NR5R6、OHおよびCONR5R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各”ヘテロサイクリル”および”ヘテロサイクリル2”は、独立して3〜10員の飽和または部分不飽和、単環式または二環式基を意味し、これらは、独立してN、OおよびSから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含み;
各”ヘテロアリール”および各”ヘテロアリール2”は、独立して5〜10員の単環式または二環式芳香族基を意味し、これらは、独立してN、OおよびSから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含み(その際、環S原子の総数は1を超えず、環O原子の総数は1を超えない);
各”ヘテロサイクリル”および各”ヘテロアリール”基は独立して、1個以上の環炭素原子において、独立してハロ、-CN、-CO2H、OH、NR5R6、CONR5R6、R8およびR9から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、1個以上の環窒素原子において、独立してHおよび(C1-C6)アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各”ヘテロサイクリル2”および各”ヘテロアリール2”基は独立して、1個以上の環炭素原子において、独立してハロ、-CN、-CO2H、NR5R6、OHおよびCONR5R6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、1個以上の環窒素原子において、独立してHおよび(C1-C6)アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい]。 - R1が、CH3、SCH3、CH2CH3またはCH2SCH3である、請求項1に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
- R1aがCH3である、請求項1または2に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
- R2が:
3-ピリジル(独立してOH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシおよびCF3から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
または
フェニル(独立して(C1-C6)アルキル、OH、-S(C1-C6)アルキル(この-S(C1-C6)アルキルはOHで置換されていてもよい)、(C1-C6)アルコキシ(この(C1-C6)アルコキシはOHで置換されていてもよい)、CN、CF3およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)
である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。 - R2が、フェニル(独立して(C1-C4)アルキル、OH、-S(C1-C4)アルキル(この-S(C1-C4)アルキルはOHで置換されていてもよい)、(C1-C4)アルコキシ(この(C1-C4)アルコキシはOHで置換されていてもよい)、CN、CF3およびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)である、請求項4に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
- R2が、フェニル(独立してメチル、エチル、OH、CN、CF3、Cl、Fおよび-OCH2CH2OHから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)である、請求項5に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
- R2が、1または2個の置換基で置換されたフェニルであり、この置換はフェニルの3および/または4位におけるものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
- R2が、置換フェニルであり、このフェニルは少なくとも1個のヒドロキシ置換基で置換されている、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
- R2が、
3-クロロおよび4-ヒドロキシ、
3-シアノおよび4-ヒドロキシ、
3-ヒドロキシ、
4-ヒドロキシ、
3-ヒドロキシエトキシ、
3-ヒドロキシおよび4-クロロ、または
3-ヒドロキシおよび4-シアノ
で置換されたフェニルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。 - R3が、アリールであり、独立して下記よりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく:
ハロ、
OH、
CN、
(C1-C6)アルキル(この(C1-C6)アルキルは、独立してOHおよびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
(C1-C6)アルコキシ(この(C1-C6)アルコキシは、独立してOHおよびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、
-S-(C1-C6)アルキル(この-S-(C1-C6)アルキルは、独立してOHおよびハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい);
あるいはR3が、(C1-C6)アルキルである、
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。 - R3が、フェニル(独立して、CN、Cl、F、OH、メチル、エチル、イソプロピル、CF3、-S-(C1-C4)アルキル(この-S-(C1-C4)アルキルはOHで置換されていてもよい)、メトキシ、エトキシ(このエトキシはOHで置換されていてもよい)から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)であり、
あるいはR3が、イソプロピルである、
請求項10に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。 - R3が、独立してCl、F、CN、OH、-S-メチル、メトキシ、-SCH2CH2OHおよび-OCH2CH2OHから選択される1または2個の置換基で置換されたフェニルである、請求項11に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
- R3が、置換フェニルであり、このフェニルは少なくとも1個のヒドロキシ置換基で置換されている、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
- R3が、
2-ヒドロキシおよび5-クロロ、
2-ヒドロキシおよび3-クロロ、
3-ヒドロキシおよび2-クロロ、
5-ヒドロキシおよび2-クロロ、
3-シアノおよび4-ヒドロキシ、
2-ヒドロキシ、または
2-OCH2CH2OH
で置換されたフェニルである、請求項12に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。 - R3が、独立して-S-メチルおよび-SCH2CH2OHから選択される少なくとも1個の置換基で置換されたフェニルである場合、これらの-S-メチルまたは-SCH2CH2OHはフェニルのオルト位に存在する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
- R5およびR6が、それぞれ独立してH、メチルおよびエチルから選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
- pが0である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
- R2およびR3のうち少なくとも一方は置換フェニルであり、この置換フェニルは少なくとも1個のヒドロキシ置換基で置換されている、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
- 医薬において使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
- 下記よりなる群から選択される疾患、障害または状態を処置する際に使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物:
・あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである喘息:アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害により起きる内因性喘息、環境要因により起きる外因性喘息、原因未知または不明の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルスの感染により起きる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴性乳児症候群、および細気管支炎、
・慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、細気道閉塞、および気腫、
・あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患:慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎を含むCOPD、COPD関連または非関連の肺気腫または呼吸困難、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、他の薬物療法の結果としての気道反応性亢進の増悪、および肺高血圧症関連の気道疾患、
・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである気管支炎:急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎、および小胞性気管支炎、
・急性肺傷害、
ならびに
・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に下記よりなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症:円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、および濾胞性気管支拡張症。 - 疾患、障害または状態が、あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎を含むCOPD、COPD関連性または非関連性の肺気腫または呼吸困難、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、他の薬物療法の結果としての気道反応亢進の増悪、および肺高血圧症関連の気道疾患よりなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患である、請求項20に記載の使用のための請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
- 疾患、障害または状態が慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項21に記載の使用のための請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
- 請求項20、21または22に定める疾患、障害または状態を処置するための医薬の製造における、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物の使用。
- TNF仲介による疾患、障害もしくは状態、またはp38仲介による疾患、障害もしくは状態の処置に使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物。
- TNF仲介による疾患、障害もしくは状態、またはp38仲介による疾患、障害もしくは状態を処置するための医薬の製造における、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物の使用。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、塩および/または溶媒和物、ならびに医薬的に許容できる希釈剤、キャリヤーまたはアジュバントを含む、医薬組成物。
- 請求項20、21または22に定める疾患、障害または状態を処置する方法であって、哺乳類に有効量の、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 本明細書に開示する化合物、塩および/または溶媒和物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0418015A GB0418015D0 (en) | 2004-08-12 | 2004-08-12 | New compounds |
GB0418015.4 | 2004-08-12 | ||
US69155905P | 2005-06-17 | 2005-06-17 | |
US60/691,559 | 2005-06-17 | ||
PCT/IB2005/002574 WO2006018718A2 (en) | 2004-08-12 | 2005-08-09 | Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008509901A true JP2008509901A (ja) | 2008-04-03 |
JP4084836B2 JP4084836B2 (ja) | 2008-04-30 |
Family
ID=35783420
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007525382A Expired - Fee Related JP4084836B2 (ja) | 2004-08-12 | 2005-08-09 | p38MAPキナーゼインヒビターとしてのトリアゾロピリジニルスルファニル誘導体 |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7511057B2 (ja) |
EP (1) | EP1778686B9 (ja) |
JP (1) | JP4084836B2 (ja) |
AP (1) | AP2326A (ja) |
AR (1) | AR050692A1 (ja) |
AT (1) | ATE412652T1 (ja) |
AU (1) | AU2005273612B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0514255A (ja) |
CA (1) | CA2576297C (ja) |
CR (1) | CR8918A (ja) |
CU (1) | CU23497A3 (ja) |
CY (1) | CY1108788T1 (ja) |
DE (1) | DE602005010714D1 (ja) |
DK (1) | DK1778686T3 (ja) |
EA (1) | EA012119B1 (ja) |
EC (1) | ECSP077232A (ja) |
ES (1) | ES2314690T3 (ja) |
GE (1) | GEP20104973B (ja) |
GT (1) | GT200500218A (ja) |
HK (1) | HK1105536A1 (ja) |
HN (1) | HN2005000418A (ja) |
HR (1) | HRP20080608T3 (ja) |
IL (1) | IL181047A (ja) |
MA (1) | MA28798B1 (ja) |
MX (1) | MX2007001759A (ja) |
MY (1) | MY140021A (ja) |
NL (1) | NL1029726C2 (ja) |
NO (1) | NO339320B1 (ja) |
NZ (1) | NZ552868A (ja) |
PL (1) | PL1778686T3 (ja) |
PT (1) | PT1778686E (ja) |
SI (1) | SI1778686T1 (ja) |
SV (1) | SV2006002193A (ja) |
TN (1) | TNSN07050A1 (ja) |
WO (1) | WO2006018718A2 (ja) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7572807B2 (en) * | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US7579360B2 (en) * | 2005-06-09 | 2009-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
EP1984363A1 (en) * | 2006-02-09 | 2008-10-29 | Pfizer Limited | Triazolopyridine compounds |
JP5244369B2 (ja) * | 2006-11-10 | 2013-07-24 | 富士フイルム株式会社 | 5−アミノピラゾール誘導体の製造方法、アゾ色素 |
EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
CA2712574C (en) * | 2008-02-04 | 2014-01-07 | Pfizer Limited | Polymorphic form of a [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivative for treating inflammatory diseases |
US8498729B2 (en) * | 2008-08-29 | 2013-07-30 | Smp Logic Systems Llc | Manufacturing execution system for use in manufacturing baby formula |
WO2010029167A2 (en) * | 2008-09-12 | 2010-03-18 | Universitätsklinikum Münster | Means and methods for evaluating a therapy with a p38 map kinase inhibitor |
BRPI1005327A2 (pt) | 2009-02-17 | 2019-09-24 | Chiesi Farm Spa | derivados de triazolopiridina como inibidores de p38 map quinase |
GB0905955D0 (en) | 2009-04-06 | 2009-05-20 | Respivert Ltd | Novel compounds |
EP2438066A2 (en) | 2009-06-05 | 2012-04-11 | Cephalon, Inc. | PREPARATION AND USES OF 1,2,4-TRIAZOLO [1,5a]PYRIDINE DERIVATIVES |
GB201005589D0 (en) | 2010-04-01 | 2010-05-19 | Respivert Ltd | Novel compounds |
WO2011124930A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Respivert Limited | P38 map kinase inhibitors |
US8933228B2 (en) | 2010-06-17 | 2015-01-13 | Respivert, Ltd. | Respiratory formulations and compounds for use therein |
ES2834093T3 (es) | 2011-07-21 | 2021-06-16 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc | Inhibidores de proteína quinasa heterocíclicos |
BR112014007694B1 (pt) | 2011-10-03 | 2022-09-27 | Respivert Limited | Compostos de 1-(3-(tert-butil)-1-(p-tolil)-1h-pirazol-5-il)-3-(4-((2-(fenilamino) pirimidin-4-il)óxi) naftalen-1-il)ureia, seus usos, composição e formulação farmacêutica compreendendo os mesmos |
EP2578582A1 (en) | 2011-10-03 | 2013-04-10 | Respivert Limited | 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors |
CA2860479A1 (en) | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Kinase inhibitors |
CN105968110B (zh) | 2011-12-09 | 2018-04-27 | 奇斯药制品公司 | 激酶抑制剂 |
BR112014013178A2 (pt) | 2011-12-09 | 2017-06-13 | Chiesi Farm Spa | composto, composição farmacêutica e uso de um composto |
GB201214750D0 (en) | 2012-08-17 | 2012-10-03 | Respivert Ltd | Compounds |
WO2014140582A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
US9573949B2 (en) * | 2013-06-06 | 2017-02-21 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Derivatives of [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyridine as P38—MAP kinase inhibitors |
GB201511382D0 (en) | 2015-06-29 | 2015-08-12 | Imp Innovations Ltd | Novel compounds and their use in therapy |
US20190060286A1 (en) | 2016-02-29 | 2019-02-28 | University Of Florida Research Foundation, Incorpo | Chemotherapeutic Methods |
US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
CA3128468A1 (en) | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd |
CN113412262A (zh) | 2019-02-12 | 2021-09-17 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂 |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3050525A (en) * | 1960-12-14 | 1962-08-21 | John B Bicking | Certain derivatives of s-triazolo [4, 3-a]-pyridine |
US3754887A (en) * | 1969-05-05 | 1973-08-28 | Du Pont | Ureidopyrazoles defoliants |
US4183854A (en) * | 1976-11-10 | 1980-01-15 | John Wyeth & Brother Limited | Thiazole compound |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
JP2627348B2 (ja) * | 1990-03-16 | 1997-07-02 | セイコー電子工業株式会社 | ラインサーマルプリンタ |
EP0809492A4 (en) | 1995-02-17 | 2007-01-24 | Smithkline Beecham Corp | IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS |
GB9518953D0 (en) | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
CN1116288C (zh) | 1996-04-23 | 2003-07-30 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用作肌苷-5'-一磷酸脱氢酶抑制剂的脲衍生物 |
WO2000035296A1 (en) | 1996-11-27 | 2000-06-22 | Wm. Wrigley Jr. Company | Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating |
EP0955293B1 (en) * | 1996-12-03 | 2003-03-19 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivatives |
US6514977B1 (en) * | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
WO1998052941A1 (en) | 1997-05-22 | 1998-11-26 | G.D. Searle And Co. | PYRAZOLE DERIVATIVES AS p38 KINASE INHIBITORS |
EA003925B1 (ru) | 1997-05-22 | 2003-10-30 | Дж.Д.Сирл Энд Ко | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ, КАК ИНГИБИТОРЫ p 38 КИНАЗЫ |
WO1998052937A2 (en) | 1997-05-22 | 1998-11-26 | G.D. Searle And Co. | 4-aryl-3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase |
GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
US6339099B1 (en) * | 1997-06-20 | 2002-01-15 | Dupont Pharmaceuticals Company | Guanidine mimics as factor Xa inhibitors |
CZ299156B6 (cs) | 1997-12-22 | 2008-05-07 | Bayer Corporation | Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití |
JP2002514640A (ja) | 1998-05-14 | 2002-05-21 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | p38キナーゼ阻害剤としての1,5−ジアリール置換ピラゾール類 |
WO2000005999A1 (en) | 1998-07-30 | 2000-02-10 | Gulserene Dastur | Weather-proof furniture system mainly for outdoor use |
US6350744B1 (en) | 1998-11-20 | 2002-02-26 | Merck & Co., Inc. | Compounds having cytokine inhibitory activity |
EP1140083A4 (en) | 1999-01-08 | 2004-01-02 | Smithkline Beecham Corp | NEW CONNECTIONS |
UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
JP2001247569A (ja) | 1999-08-12 | 2001-09-11 | Japan Tobacco Inc | ピロリジン誘導体又はピペリジン誘導体及びその医薬用途 |
US6387900B1 (en) * | 1999-08-12 | 2002-05-14 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents |
US6525046B1 (en) * | 2000-01-18 | 2003-02-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
WO2001057038A1 (de) * | 2000-02-01 | 2001-08-09 | Basf Aktiengesellschaft | Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren |
US7978329B2 (en) | 2000-08-02 | 2011-07-12 | Honeywell International Inc. | Portable scattering and fluorescence cytometer |
ATE323701T1 (de) * | 2001-03-09 | 2006-05-15 | Pfizer Prod Inc | Triazolopyridine als entzündungshemmende mittel |
DE60219793T2 (de) | 2001-07-11 | 2008-01-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | Verfahren zur Behandlung von Cytokin-Vermittelten Erkrankungen |
US6924276B2 (en) | 2001-09-10 | 2005-08-02 | Warner-Lambert Company | Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
US6921762B2 (en) * | 2001-11-16 | 2005-07-26 | Amgen Inc. | Substituted indolizine-like compounds and methods of use |
US20040142932A1 (en) | 2002-01-18 | 2004-07-22 | Michael Hepperle | Substituted pyridazinones |
US20040023961A1 (en) | 2002-02-11 | 2004-02-05 | Bayer Corporation | Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity |
GEP20063937B (en) | 2002-02-14 | 2006-10-10 | Pharmacia Corp | Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase |
WO2003087087A2 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-23 | Astex Technology Limited | Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase |
EP1511743A1 (en) | 2002-06-05 | 2005-03-09 | Pharmacia Corporation | Pyrazole-derivatives as p38 kinase inhibitors |
JP2005538975A (ja) | 2002-07-03 | 2005-12-22 | アステックス テクノロジー リミテッド | p38MAPキナーゼ阻害薬としての3−(ヘテロ)アリールメトキシピリジン類およびそれらの類縁体 |
ES2264795T3 (es) * | 2003-02-14 | 2007-01-16 | Pfizer Products Inc. | Triazolo-piridinas como compuestos antiinflamatorios. |
CL2004000366A1 (es) * | 2003-02-26 | 2005-01-07 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA. |
JP4617299B2 (ja) * | 2003-03-03 | 2011-01-19 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | p38阻害剤及びその使用法 |
US7135575B2 (en) * | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
US7183287B2 (en) | 2003-04-03 | 2007-02-27 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrimidinones |
GB0320244D0 (en) | 2003-05-06 | 2003-10-01 | Aventis Pharma Inc | Pyrazoles as inhibitors of tumour necrosis factor |
-
2005
- 2005-08-09 AP AP2007003905A patent/AP2326A/xx active
- 2005-08-09 WO PCT/IB2005/002574 patent/WO2006018718A2/en active Application Filing
- 2005-08-09 AU AU2005273612A patent/AU2005273612B2/en not_active Ceased
- 2005-08-09 GE GEAP20059863A patent/GEP20104973B/en unknown
- 2005-08-09 MX MX2007001759A patent/MX2007001759A/es active IP Right Grant
- 2005-08-09 NZ NZ552868A patent/NZ552868A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-09 PT PT05772546T patent/PT1778686E/pt unknown
- 2005-08-09 ES ES05772546T patent/ES2314690T3/es active Active
- 2005-08-09 PL PL05772546T patent/PL1778686T3/pl unknown
- 2005-08-09 AT AT05772546T patent/ATE412652T1/de active
- 2005-08-09 DE DE602005010714T patent/DE602005010714D1/de active Active
- 2005-08-09 JP JP2007525382A patent/JP4084836B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-09 DK DK05772546T patent/DK1778686T3/da active
- 2005-08-09 EP EP05772546A patent/EP1778686B9/en active Active
- 2005-08-09 SI SI200530498T patent/SI1778686T1/sl unknown
- 2005-08-09 EA EA200700219A patent/EA012119B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-08-09 CA CA2576297A patent/CA2576297C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-09 BR BRPI0514255-5A patent/BRPI0514255A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-08-10 US US11/201,823 patent/US7511057B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-10 MY MYPI20053731A patent/MY140021A/en unknown
- 2005-08-10 HN HN2005000418A patent/HN2005000418A/es unknown
- 2005-08-11 GT GT200500218A patent/GT200500218A/es unknown
- 2005-08-11 AR ARP050103357A patent/AR050692A1/es unknown
- 2005-08-12 SV SV2005002193A patent/SV2006002193A/es unknown
- 2005-08-12 NL NL1029726A patent/NL1029726C2/nl not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-29 IL IL181047A patent/IL181047A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-02-08 CU CU20070042A patent/CU23497A3/es active IP Right Grant
- 2007-02-09 TN TNP2007000050A patent/TNSN07050A1/fr unknown
- 2007-02-09 EC EC2007007232A patent/ECSP077232A/es unknown
- 2007-02-09 CR CR8918A patent/CR8918A/es unknown
- 2007-02-12 MA MA29676A patent/MA28798B1/fr unknown
- 2007-03-07 NO NO20071242A patent/NO339320B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-10-04 HK HK07110750.2A patent/HK1105536A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-24 HR HR20080608T patent/HRP20080608T3/xx unknown
- 2008-12-01 CY CY20081101380T patent/CY1108788T1/el unknown
-
2009
- 2009-02-16 US US12/371,719 patent/US8076356B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4084836B2 (ja) | p38MAPキナーゼインヒビターとしてのトリアゾロピリジニルスルファニル誘導体 | |
ES2737696T3 (es) | Pirazolopiridinas y pirazolopirimidinas | |
US20090012079A1 (en) | Triazolopyridine Compounds | |
JP4110324B2 (ja) | 新規インダゾール誘導体 | |
CN114728912A (zh) | Mta-协同prmt5抑制剂 | |
KR101866706B1 (ko) | 1-알킬-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일 화합물과 sgrm 조절인자로서의 용도 | |
US20090270350A1 (en) | Pyridinone Pyrazole Urea and Pyrimidinone Pyrazole Urea Derivatives | |
JP2009512670A (ja) | 炎症の治療に有用なピラゾール化合物 | |
CN101006087B (zh) | 作为p38MAP激酶抑制剂的三唑并吡啶基硫烷基衍生物 | |
KR100871535B1 (ko) | P38 map 키나아제 억제제로서의트리아졸로피리딘일설판일 유도체 | |
DE60319254T2 (de) | Pyrazolamide zur behandlung von hiv-infektionen | |
EP2421864B1 (fr) | DERIVES DE 1-PYRAZOLO[4,3-c]ISOQUINOLEINES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
CN102939087A (zh) | 新型吲唑衍生物或其盐、其制造中间体,以及使用其的抗氧化剂、吲唑衍生物或其盐的用途 | |
WO2024003208A1 (en) | Imidazo[4,5-b]pyridine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as sik modulators for the treatment of rheumatoid arthritis | |
NZ749951B (en) | Novel pyrazole derivative as alk5 inhibitor and uses thereof | |
EP1680423A1 (en) | Azabenzodiazepines as phosphodiesterase-4 inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080204 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080215 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110222 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120222 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130222 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130222 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140222 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |