JP2008505644A - 食道癌、結腸癌、頭頸部癌、およびメラノーマにおけるマーカーの同定 - Google Patents
食道癌、結腸癌、頭頸部癌、およびメラノーマにおけるマーカーの同定 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、ともに2004年7月9日に出願され、その全体を参考文献として本明細書中に援用される、米国仮出願60/586,599および60/587,019に基づく35 U.S.C. §119(e)の優先権を主張する。
1. 発明の属する分野
癌を診断するための改良方法、およびその様な方法を行う際に有用な組成物および装置を提供する。
癌の初期検出は、一般的に生存率の増加をもたらす。転移性病変は一般的に、免疫組織化学的技術を含む組織学的技術により検出される。転移細胞は一般にリンパ節に浸潤し、そしてその結果、ほとんどの場合において、特定の前哨(sentinel)リンパ節(転移細胞が一般に最初に浸潤するリンパ節)は、各癌タイプについて認識され、そして微小転移を含む病変の存在について解析される。訓練を積んだ組織学者は、しばしば、前哨リンパ節由来の組織から切片を作成しそして染色すると、視覚的に転移性病変を検出することができる。高度に訓練を積んだ組織学者は、しばしば、微小転移を視覚化することができるが、その様な病変を視覚化する能力は、組織学者によって異なる。
本発明は、癌細胞の存在の指標である特定のマーカーの発現を同定することにより、患者における癌細胞の存在を検出するための診断方法に関するものである。
リンパ節における微小転移を含む食道癌細胞、結腸癌細胞、頭頸部癌細胞およびメラノーマ細胞を同定する際に有用な方法および組成物を提供する。転移の初期検出は、一般的に、患者の生存と関連する。非常に小さな転移が、しばしばリンパ節バイオプシーの組織学的研究においてしばしば見逃され、その結果、結果的に患者の生存の可能性を低下させる偽陰性の結果を生じる。本明細書中で記載される核酸検出アッセイは、ほとんどの事例において、組織学的研究よりは、かなり際だったもの(discriminating)であり(わずかな優秀な組織学者しかリンパ節切片において微小転移を同定することができない)、そしてわずかしか訓練を受けていないテクニシャンのいずれの手にも骨の折れそして繰り返されることである。本明細書中で記載される方法および組成物は、必然的に特異的mRNAマーカーの発現を含む方法および組成物を示すが、このことが、特異的マーカーやその他の当該技術分野において既知のマーカーとの組合せを含む方法および組成物を排除するとはみなされないことを理解すべきである。
上述したように、PCRベースの技術を使用して、所定の組織サンプル中におけるmRNAレベルを定量することができる。その他の配列特異的核酸定量法は、程度の差はあるが、適している可能性がある。一態様において、核酸定量法は、ローリングサークル増幅法である。ローリングサークル増幅法の限定的ではない例は、U.S.特許Nos. 5,854,003;6,183,960;6,344,329;および6,210,884に記載されており、そのそれぞれを、RNA種を検出しそして定量するための方法を教示する範囲で参考文献として本明細書中に援用する。一態様において、パドロック(padlock)プローブが、ローリングサークル増幅プロセスを容易にするために利用される(Nilsson, M. et al. (2002), "Making Ends Meet in Genetic Analysis Using Padlock Probes," Human Mutation 19:410-415およびSchweitzer, B. et al (2001), "Combining Nucleic Acid Amplification and Detection," Current Opinion in Biotechnology, 12:21-27を参照)。パドロックプローブは、各末端に1つの標的相補的配列を含む様に設計され、そして2つの末端が、標的配列に対してハイブリダイゼーションに際してそれぞれのすぐ隣に来るように設計される、直鎖オリゴヌクレオチドあるいはポリヌクレオチドである。プローブにはまた、パドロックプローブスペーサー配列を検出するため、ポリメラーゼプライマー部位を含む標的相補的配列とモレキュラービーコンプローブなどのプローブに対して結合するための部位との間に、スペーサーが含まれる。RNAテンプレートに対して適切にハイブリダイゼーションされる場合、プローブ末端は、次いで、酵素的DNAライゲーションにより結合され、相補的プライマーのポリメラーゼ伸長により増幅することができる環状テンプレートを形成することができる。テンプレートのコンカテマーの何千ものコピーを、各プライマーにより生成することができ、もともとのRNAテンプレートの検出および定量が可能になる。例えば、限定的ではないが、モレキュラービーコンプローブまたは標的配列の蓄積を検出することができるその他のプローブを使用することにより、定量を自動化することができる。異なるスペーサーを有するパドロックプローブを使用して、増幅されたスペーサーに結合した際に異なる色の蛍光を発する異なるモレキュラービーコンに結合させることにより、この自動化反応を多重化することができる。パドロックプローブ配列は、交差反応性が限定的かまたはない状態で、特異的な結合を確実にするため、標的RNAの独特な部分を標的する。RCAは、増幅が1つの温度で行われる等温性の方法である。
可能性のあるマーカーの同定:
広範囲の文献および公共データベースの調査を、何らかの可能性のあるマーカーを同定するために行った。この調査のための情報源には、PubMed、OMIM、UniGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)、GeneCards(http://bioinfo.weizmann.ac.il/cards)、およびCGAP(http://cgap.nci.nih.gov)が含まれる。調査の基準はいくらかフレキシブルであったが、目的は、腫瘍中で中程度〜高度の発現を伴い、そして正常リンパ節中で低度の発現を伴う遺伝子を同定することであった。さらに、腫瘍中で亢進調節されたことが報告された遺伝子および限定的な分布を有する遺伝子が、有用である可能性があると考えられた。最終的には、癌精巣抗原およびhTERTなどの癌特異的であることが報告された遺伝子を評価した。
組織試料は、IRBの承認を受けたプロトコルを介して、University of Pittsburgh Medical Centerの組織バンクから取得した。すべての試料を、液体窒素中で急速冷凍し、そしてその後凍結切片用にOCT中に包埋した。20個の5-ミクロンの切片を、RNA単離のために各組織から切り出した。さらに、切片を切り出し、そしてRNA単離用の切片の最初、途中(RNA用に10番目と11番目の切片の間)、そして最後を、H&E解析およびIHC解析用にスライド上においた。各試料から採取した3種類のH&Eスライドすべてを、腫瘍の存在および腫瘍%を確認するため、そして何らかの混入組織の存在を同定するため、病理的検査に供した。非染色スライドのすべては、-20℃で保存した。免疫組織化学的評価を、AE1/AE3抗体カクテル(DAKO, Carpinteria, CA)、およびVector Elite ABCキットおよびVector AEC Chromagen(Vecta Laboratories, Burlingame, CA)を使用して行った。IHCをH&E組織学を確認するために必要とされるように使用した。
スクリーニングを、2段階で行った。すべての可能性のあるマーカーを一次スクリーニング段階に投入し、そして癌を有さない患者から得た6個の原発腫瘍および10個の良性リンパ節において発現を解析した(1プール当たり2個のリンパ節RNAを有する5つのRNAプール)。リンパ節転移検出のための良好な特徴を示したマーカーが、二次スクリーニング段階に移された。二次スクリーニングは、20〜25個の原発腫瘍、20〜25個の組織学的に陽性のリンパ節、そして21個の癌を有さない良性リンパ節についての発現解析から構成される。
RNAを、RNeasyミニキット(Qiagen, Valencia, CA)を本質的に製造者により記載された通りに使用して単離した。唯一の修飾は、溶解試薬の用量を2倍にしそして2工程でカラムに充填した点であった。このことにより、おそらくは組織切片中のOCTから希釈した結果として、より良好なRNA収率および精製度を提供することが見いだされた。表Cに示されるプローブおよびSuperscript II(Invitrogen, Carlsbad, CA)逆転写酵素を使用するランダムヘキサマープライミングによるかまたは配列特異的プライミングによるかのいずれかにより、逆転写を100-μl反応容量中で行った。一次スクリーニング用に、各500ngのRNAを有する3種類の逆転写反応を行った。cDNAを組み合わせて、そしてQPCRを反応あたり20 ng RNA等量を使用して行った。二次スクリーニング用に、原発腫瘍および陽性リンパ節についてのRNA入力は、同様に500 ngであった。しかしながら、良性のリンパ節については、RNA入力は、QPCR反応あたり80 ng RNAに相当する、2000 ngであった。
すべての定量的PCRを、ABI Prism 7700配列検出装置(Applied Biosystems, Foster City, CA)で行った。マーカー遺伝子の相対発現を、以前に記載されたデルタ-CT法を使用して、そしてβ-グルクロニダーゼを内在性対照遺伝子として、計算した。すべてのアッセイは、5'ヌクレアーゼハイブリダイゼーションプローブを用いた用途のために設計されたが、コストを抑えるため一次スクリーニングをSYBER Green定量を使用して行った。アッセイは、ABI Primer Express Version 2.0ソフトウェアを使用して設計され、そして可能である場合、cDNA特異性を提供するため、アンプリコンはエクソン結合部にかかっていた。すべてのプライマー対を、60、62および64℃のアニーリング温度で、増幅特異性(ゲル上で単一バンドを生成)について試験した。さらに、PCR効率は、一次スクリーニングに使用する前に、SYBER green定量を使用して推定した。効率のさらなる最適化およびより正確な推定を、二次スクリーニングにおいて使用されるすべてのアッセイのため、5'ヌクレアーゼプローブを用いて行った。
SYBR Green I-ベースのQPCRに関して、各50μl反応物は、1×TaqManバッファA(Applied Biosystems)、300 nMの各dNTP、3.5 mM MgCl2、0.06 units/μlのAmplitaq Gold(Applied Biosystems)、0.25X SYBR Green I(Molecular Probes, Eugene, OR)および200nMの各プライマーを含有した。増幅プログラムは、最初に95℃のTaq活性化段階を12分間行い、その後95℃の変性を15秒間、60または62または64℃でのアニーリング/伸長を60秒、そして増幅された特異的PCR生成物のTmよりも2〜4℃低い温度で10秒のデータ回収工程を1サイクルとして40サイクル行う、2段階を含む(Tom B. Morrison, et al, 1998)。増幅後、60℃〜95℃まで、20分かけて温度を上昇させながら蛍光データを回収することにより、溶融曲線解析を行った。
プローブベースのQPCRを以前に記載されたように行った(Godfrey, et al., Clinical Clin Cancer Res. 2001 Dec., 7(12):4041-8)。概説すると、200 nMのプローブ濃度および60℃、または62℃、または64℃で60秒のアニーリング/伸長段階により、反応を行った。二次スクリーニングにおいて評価した、遺伝子についてのプライマーおよびプローブの配列(IDT, Coralville, IAより購入)を、以下の表Bに列挙する。
一次スクリーニングにおいて、溶融曲線から得たデータを、ABI Prism 7700 Dissociation Curve Analysis 1.0ソフトウェア(Applied Biosystems)を使用して解析した。溶融曲線の一次導関数を使用して、生成物のTmを決定し、ならびに特異的生成物が各サンプル中に存在することを確認した。一般的には、二重にしたPCR反応中でサンプルを解析し、そして平均Ct値を発現解析において使用した。しかしながら、二次スクリーニングにおいては、各個体の良性リンパ節について三重にした反応を行い、そしてサンプルについてのバックグラウンド発現の最高値を得るため、最低のCt値を相対発現の計算において使用した。
CEA、CK7、CK19、CK20、TACSTD1およびVIL1の発現レベルを、実施例1に記載した方法により決定した。図17は、原発腫瘍、腫瘍陽性リンパ節および良性リンパ節におけるCEA、CK7、CK19、CK20、TACSTD1およびVIL1の発現レベルを示す散布図である。図18A-Oは、2マーカーシステムが、リンパ節中の良性細胞と悪性細胞とを識別する能力を示す散布図を提供する。表DおよびEは、図17および図18A-Oのグラフを生成した際の生データを提供する。このデータは、前哨リンパ節中でのCEA、CK7、CK19、CK20、TACSTD1およびVIL1マーカー単独の発現または組合せの発現が、前哨リンパ節中の食道癌に由来する悪性細胞の存在と強力な相関を有することを示す。
図19は、原発腫瘍、腫瘍陽性リンパ節および良性リンパ節におけるCEA、CK19、PTHrP、PVA、SCCA1.2およびTACSTD1の発現レベルを示す散布図である。図20A〜Fは、2マーカーシステムが、リンパ節中の良性細胞と悪性細胞とを識別する能力を示す散布図を提供する。表FおよびGは、図19および20A〜Fのグラフを生成した際の生データを提供する。このデータは、前哨リンパ節中でのCEA、CK19、PTHrP、PVA、SCCA1.2およびTACSTD1マーカー単独の発現または組合せの発現が、前哨リンパ節中の頭頸部癌の扁平上皮細胞癌に由来する悪性細胞の存在と強力な相関を有することを示す。
図21は、原発腫瘍、腫瘍陽性リンパ節および良性リンパ節における、MART1、TYRおよびMAGEA136-plexの発現レベルを示す散布図である。図22Aおよび22Bは、2-マーカーシステムがリンパ節中の良性細胞と悪性細胞とを識別する能力を示す、散布図を提示する。このデータは、前哨リンパ節中でのMART1、TYRおよびMAGEA136-plexマーカーの単独の発現または組合せの発現と、前哨リンパ節中のメラノーマに由来する悪性細胞の存在との間での強力な相関性を示す。
図23は、原発腫瘍、腫瘍陽性リンパ節および良性リンパ節中の、CDX1、CEA、CK19、CK20、TACSTD1およびVIL1の発現レベルを示す散布図である。このデータは、前哨リンパ節中でのCDX1、CEA、CK19、CK20、TACSTD1およびVIL1マーカーの発現と、前哨リンパ節中の結腸癌細胞に由来する悪性細胞の存在との間での強力な相関性を示す。
Claims (87)
- 患者のリンパ節中の食道癌細胞の存在の指標であるマーカーの発現を同定する方法であって、この方法は、CEA、CK19、CK20、TACSTD1、VIL1、PVAおよびCK7の一つに特異的な第一のmRNA種がリンパ節から調製したRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することを含み、ただし第一のmRNA種がCEAである場合にはこの方法はさらにCK19に対して特異的な第二のmRNA種が、リンパ節から調製されたRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することを含み、その場合、それらのmRNA種の過剰がリンパ節中の転移性の食道細胞の存在の指標である、前記方法。
- CEA、CK19、CK20、TACSTD1、VIL1、PVAおよびCK7の1またはそれ以上に対して特異的な1またはそれ以上の追加のmRNA種であって第一のmRNA種とは異なるものが、RNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することをさらに含み、その場合、それらの第一のmRNA種の過剰および1またはそれ以上の追加のmRNA種の過剰がリンパ節中での転移性の食道細胞の存在の指標である、請求項1に記載の方法。
- 第一のmRNA種がCK19に対して特異的であり、そして第二のmRNA種がCEAに対して特異的である、請求項1に記載の方法。
- 第一のmRNA種がCK20に対して特異的である、請求項1に記載の方法。
- CK19に対して特異的な第二のmRNA種がRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することをさらに含み、その場合、そのmRNA種の過剰がリンパ節中での転移性の食道細胞の存在の指標である、請求項4に記載の方法。
- 第一のmRNA種がTACSTD1に対して特異的である、請求項1に記載の方法。
- CEAに対して特異的な第二のmRNA種がRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することをさらに含み、その場合、そのmRNA種の過剰がリンパ節中での転移性の食道細胞の存在の指標である、請求項6に記載の方法。
- CK7に対して特異的な第二のmRNA種がRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することをさらに含み、その場合、そのmRNA種の過剰がリンパ節中での転移性の食道細胞の存在の指標である、請求項6に記載の方法。
- CK19に対して特異的な第二のmRNA種がRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することをさらに含み、その場合、そのmRNA種の過剰がリンパ節中での転移性の食道細胞の存在の指標である、請求項6に記載の方法。
- CK20に対して特異的な第二のmRNA種がRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することをさらに含み、その場合、そのmRNA種の過剰がリンパ節中での転移性の食道細胞の存在の指標である、請求項6に記載の方法。
- VIL1に対して特異的な第二のmRNA種がRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することをさらに含み、その場合、そのmRNA種の過剰がリンパ節中での転移性の食道細胞の存在の指標である、請求項6に記載の方法。
- 第一のmRNA種がVIL1に対して特異的である、請求項1に記載の方法。
- CK19に対して特異的な第二のmRNA種がRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することをさらに含み、その場合、そのmRNA種の過剰がリンパ節中での転移性の食道細胞の存在の指標である、請求項12に記載の方法。
- 第一のmRNA種がCK7に対して特異的である、請求項1に記載の方法。
- 第一のmRNA種がPVAに対して特異的である、請求項1に記載の方法。
- RNAサンプル中でのそのmRNA種のレベルを定量し、そして1またはそれ以上のmRNA種がRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 核酸増幅アッセイを使用して、1またはそれ以上のmRNA種がRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定する、請求項1に記載の方法。
- 核酸増幅アッセイが、PCRアッセイおよび等温性増幅アッセイの一つである、請求項17に記載の方法。
- 核酸増幅アッセイがRT-PCRアッセイ、QRT-PCRアッセイ、ローリングサークル増幅アッセイおよび核酸配列ベースの増幅アッセイからなる群から選択されるアッセイである、請求項18に記載の方法。
- アッセイが、パドロックプライマーを使用するローリングサークル増幅アッセイである、請求項19に記載の方法。
- アッセイが多重化アッセイである、請求項17に記載の方法。
- アッセイが、RT-PCRアッセイである、請求項17に記載の方法。
- RT-PCRアッセイが、CEA、CK19、CK20、TACSTD1、VIL、およびCK7の1またはそれ以上に対して特異的な1またはそれ以上のプライマー対を使用する、請求項22に記載の方法。
- プライマー対が、表Bに開示されるCEA、CK19、CK20、TACSTD1、VIL、およびCK7プライマーの少なくとも約10個の連続する核酸から本質的に構成される、請求項23に記載の方法。
- 患者のリンパ節中における頭頸部の扁平上皮細胞癌の細胞の存在の指標であるマーカーの発現を同定する方法であって、この方法は、CEA、CK19、PTHrP、PVA、TACSTD1およびSCCA1.2の一つに対して特異的な第一のmRNA種がリンパ節から調製されたRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することを含み、その場合、それらのmRNA種の過剰がリンパ節中での頭頸部の扁平上皮細胞癌の転移性の細胞の存在の指標である、前記方法。
- 第一のmRNA種がCEAに対して特異的である、請求項25に記載の方法。
- 第一のmRNA種がPTHrPに対して特異的である、請求項25に記載の方法。
- SCCA1.2に対して特異的な第二のmRNA種がRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することをさらに含み、その場合、そのmRNA種の過剰がリンパ節中での頭頸部の扁平上皮細胞癌の転移性の細胞の存在の指標である、請求項27に記載の方法。
- PVAに対して特異的な第二のmRNA種がRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することをさらに含み、その場合、そのmRNA種の過剰がリンパ節中での頭頸部の扁平上皮細胞癌の転移性の細胞の存在の指標である、請求項27に記載の方法。
- 第一のmRNA種がPVAに対して特異的である、請求項25に記載の方法。
- SCCA1.2に対して特異的な第二のmRNA種がRNAサンプルで過剰であるかどうかを決定することをさらに含み、その場合、そのmRNA種の過剰がリンパ節中での頭頸部の扁平上皮細胞癌の転移性細胞の存在の指標である、請求項30に記載の方法。
- 第一のmRNA種がCK19に対して特異的である、請求項25に記載の方法。
- 第一のmRNA種がTACSTD1に対して特異的である、請求項25に記載の方法。
- SCCA1.2に対して特異的な第二のmRNA種がRNAサンプルで過剰であるかどうかを決定することをさらに含み、その場合、そのmRNA種の過剰がリンパ節中での頭頸部の扁平上皮細胞癌の転移性の細胞の存在の指標である、請求項33に記載の方法。
- PVAに対して特異的な第二のmRNA種がRNAサンプルで過剰であるかどうかを決定することをさらに含み、その場合、そのmRNA種の過剰がリンパ節中での頭頸部の扁平上皮細胞癌の転移性の細胞の存在の指標である、請求項33に記載の方法。
- PTHrPに対して特異的な第二のmRNA種がRNAサンプルで過剰であるかどうかを決定することをさらに含み、その場合、そのmRNA種の過剰がリンパ節中での頭頸部の扁平上皮細胞癌の転移性の細胞の存在の指標である、請求項33に記載の方法。
- 第一のmRNA種がSCCA1.2に対して特異的である、請求項25に記載の方法。
- CEA、CK19、PTHrP、PVA、TACSTD1およびSCCA1.2の1またはそれ以上に対して特異的な1またはそれ以上の追加のmRNA種であって第一のmRNA種とは異なるものが、RNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することをさらに含み、その場合、それらの第一のmRNA種の過剰および1またはそれ以上の追加のmRNA種の過剰がリンパ節中での頭頸部の扁平上皮細胞癌の細胞の存在の指標である、請求項25に記載の方法。
- mRNA種がRNAサンプルであり、そして1またはそれ以上のmRNA種がRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することを含む、請求項25に記載の方法。
- 核酸増幅アッセイを使用して、1またはそれ以上のmRNA種がRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定する、請求項25に記載の方法。
- 核酸増幅アッセイが、PCRアッセイおよび等温性増幅アッセイの一つである、請求項40に記載の方法。
- 核酸増幅アッセイが、RT-PCRアッセイ、QRT-PCRアッセイ、ローリングサークル増幅アッセイおよび核酸配列ベースの増幅アッセイからなる群から選択されるアッセイである、請求項41に記載の方法。
- アッセイが、パドロックプライマーを使用するローリングサークル増幅アッセイである、請求項42に記載の方法。
- アッセイが多重化アッセイである、請求項40に記載の方法。
- アッセイがRT-PCRアッセイである、請求項40に記載の方法。
- RT-PCRアッセイが、CEA、CK19、PTHrP、PVA、TACSTD1およびSCCA1.2の1またはそれ以上に対して特異的な1またはそれ以上のプライマー対を使用する、請求項45に記載の方法。
- プライマー対が、表Bに開示されるCEA、CK19、PTHrP、PVA、TACSTD1およびSCCA1.2プライマーの少なくとも約10個の連続した核酸から本質的に構成される、請求項46に記載の方法。
- 患者のリンパ節中における扁平上皮細胞癌の細胞の存在の指標であるマーカーの発現を同定する方法であって、この方法は、PVAに対して特異的な第一のmRNA種がリンパ節から調製されたRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することを含み、その場合、そのmRNAの過剰がリンパ節中での扁平上皮細胞癌の転移性の細胞の存在の指標である、前記方法。
- 患者のリンパ節中における結腸癌細胞の存在の指標であるマーカーの発現を同定する方法であって、この方法は、CDX1、TACSTD1およびVIL1の一つに対して特異的な第一のmRNA種がリンパ節から調製されたRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することを含み、その場合、それらの第一のmRNA種の過剰がリンパ節中での転移性の結腸細胞の存在の指標である、前記方法。
- 第一のmRNA種がCDX1に対して特異的である、請求項49に記載の方法。
- 第一のmRNA種がTACSTD1に対して特異的である、請求項49に記載の方法。
- 第一のmRNA種がVIL1に対して特異的である、請求項49に記載の方法。
- RNAサンプル中でのmRNA種のレベルを定量することをおよび1またはそれ以上のmRNA種がRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することを含む、請求項49に記載の方法。
- 核酸増幅アッセイを使用して、1またはそれ以上のmRNA種がRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定する、請求項49に記載の方法。
- 核酸増幅アッセイが、PCRアッセイおよび等温性増幅アッセイの一つである、請求項54に記載の方法。
- 核酸増幅アッセイが、RT-PCRアッセイ、QRT-PCRアッセイ、ローリングサークル増幅アッセイおよび核酸配列ベースの増幅アッセイからなる群から選択されるアッセイである、請求項55に記載の方法。
- アッセイが、パドロックプライマーを使用するローリングサークル増幅アッセイである、請求項56に記載の方法。
- アッセイが多重化アッセイである、請求項54に記載の方法。
- アッセイがRT-PCRアッセイである、請求項54に記載の方法。
- RT-PCRアッセイが、CEA、CK19、PTHrP、PVA、TACSTD1およびSCCA1.2の1またはそれ以上に対して特異的な1またはそれ以上のプライマー対を使用する、請求項59に記載の方法。
- プライマー対が、表Bに開示されたCEA、CK19、PTHrP、PVA、TACSTD1およびSCCA1.2プライマーの少なくとも約10個の連続した核酸から本質的に構成される、請求項60に記載の方法。
- CDX1、CEA、CK19、CK20、TACSTD1、およびVIL1の1またはそれ以上に対して特異的な1またはそれ以上の追加のmRNA種であって第一のmRNA種とは異なるものが、RNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することをさらに含み、その場合、それらの第一のmRNA種の過剰および1またはそれ以上の追加のmRNA種の過剰がリンパ節中での転移性の結腸細胞の存在の指標である、請求項49に記載の方法。
- 患者のリンパ節中におけるメラノーマ細胞の存在の指標であるマーカーの発現を同定する方法であって、MAGEA136-plexに対して特異的な第一のmRNA種がリンパ節から調製されたRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することを含み、その場合、その第一のmRNA種の過剰がリンパ節中でのメラノーマ細胞の存在の指標である、前記方法。
- MART1に対して特異的な第二のmRNA種がRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することをさらに含み、その場合、そのmRNA種の過剰がリンパ節中でのメラノーマ細胞の存在の指標である、請求項63に記載の方法。
- TYRに対して特異的な第二のmRNA種がRNAサンプル中で過剰であるかどうかを決定することをさらに含み、その場合、そのmRNA種の過剰がリンパ節中でのメラノーマ細胞の存在の指標である、請求項63に記載の方法。
- 包装材料、および以下のものの1またはそれ以上:
(a) CEA、CK19、CK20、SCCA1.2、TACSTD1、VIL1、PVAおよびCK71またはそれ以上に対して特異的な1またはそれ以上核酸(ここで、包装材料は、1またはそれ以上核酸を、患者のリンパ節中における食道癌細胞の存在の指標であるマーカーの発現を同定する方法において使用することができることを示すしるしを含む);
(b) CEA、CK19、PTHrP、PVA、TACSTD1およびSCCA1.2の1またはそれ以上に対して特異的な1またはそれ以上核酸(ここで、包装材料は、1またはそれ以上核酸を、患者のリンパ節中における頭頸部の扁平上皮細胞癌の細胞の存在の指標であるマーカーの発現を同定する方法において使用することができることを示すしるしを含む);
(c) CDX1、TACSTD1、およびVIL11またはそれ以上に対して特異的な1またはそれ以上核酸(ここで、包装材料は、1またはそれ以上核酸を、患者のリンパ節における結腸癌細胞の存在の指標であるマーカーの発現を同定する方法において使用することができることを示すしるしを含む);
(d) MAGEA136-plex、MART1、およびTYR1またはそれ以上に対して特異的な1またはそれ以上核酸(ここで、包装材料は、1またはそれ以上核酸を、患者のリンパ節におけるメラノーマ細胞の存在の指標であるマーカーの発現を同定する方法において使用することができることを示すしるしを含む);そして
(e) PVAに対して特異的な1またはそれ以上核酸(ここで、包装材料は、1またはそれ以上核酸を、患者のリンパ節における扁平上皮細胞癌の細胞の存在の指標であるマーカーの発現を同定する方法において使用することができるしるしを含む);
を含む、製品。 - 1またはそれ以上の核酸が、配列特異的核酸検出または増幅アッセイにおいて使用するための1またはそれ以上のプライマーである、請求項66に記載の製品。
- プライマーが、PCRプライマーセット、NASBAプライマーおよびRCAプライマーの一つである、請求項67に記載の製品。
- プライマーが、PCRプライマーセットである、請求項68に記載の製品。
- 1またはそれ以上の核酸が、基材に接着されている、請求項66に記載の製品。
- 基材が、1またはそれ以上の核酸の2またはそれ以上のアレイである、請求項70に記載の製品。
- 1またはそれ以上の核酸がプローブである、請求項66に記載の製品。
- 1またはそれ以上のプライマーを使用する配列特異的核酸検出または増幅アッセイの生成物の蓄積を検出する際に使用するための検出可能プローブをさらに含む、請求項66に記載の製品。
- 1またはそれ以上のプライマーが、容器中に含有される、請求項67に記載の製品。
- CEA、CK19、PTHrP、PVA、TACSTD1およびSCCA1.2の1またはそれ以上に対して特異的な1またはそれ以上の核酸を含み、そして包装材料が、1またはそれ以上の核酸を、患者のリンパ節における頭頸部の扁平上皮細胞癌の細胞の存在の指標であるマーカーの発現を同定する方法において使用することができることを示すしるしを含む、請求項66に記載の製品。
- CDX1、TACSTD1、およびVIL1の1またはそれ以上に対して特異的な1またはそれ以上の核酸を含み、そして包装材料が、1またはそれ以上の核酸を、患者のリンパ節における結腸癌細胞の存在の指標であるマーカーの発現を同定する方法において使用することができることを示すしるしを含む、請求項66に記載の製品。
- MAGEA136-plex、MART1、およびTYRの1またはそれ以上に対して特異的な1またはそれ以上の核酸を含み、そして包装材料が、1またはそれ以上の核酸を、患者のリンパ節におけるメラノーマ細胞の存在の指標であるマーカーの発現を同定する方法において使用することができることを示すしるしを含む、請求項66に記載の製品。
- PVAに対して特異的な1またはそれ以上の核酸を含み、そして包装材料が、1またはそれ以上の核酸を、患者のリンパ節における扁平上皮細胞癌の細胞の存在の指標であるマーカーの発現を同定する方法において使用することができることを示すしるしを含む、請求項66に記載の製品。
- (a) CK19、CK20、SCCA1.2、TACSTD1、VIL1、PVAおよびCK7の1またはそれ以上に対して特異的な1またはそれ以上のプライマーまたはプローブ、および食道癌と診断されたかまたは食道癌を有すると疑われる患者のリンパ節から抽出したRNA;
(b) CEA、CK19、PTHrP、PVA、TACSTD1およびSCCA1.2の1またはそれ以上に対して特異的な1またはそれ以上のプライマーまたはプローブ、および頭頸部の扁平上皮細胞癌と診断されたかまたは頭頸部の扁平上皮細胞癌を有すると疑われる患者のリンパ節から抽出したRNA;
(c) CDX1、TACSTD1およびVIL1の1またはそれ以上に対して特異的な1またはそれ以上のプライマーまたはプローブ、および結腸癌と診断されたかまたは結腸癌を有すると疑われる患者のリンパ節から抽出したRNA;
(d) MAGEA136-plex、MART1、およびTYRの1またはそれ以上に対して特異的な1またはそれ以上のプライマーまたはプローブ、およびメラノーマと診断されたかまたはメラノーマを有すると疑われる患者のリンパ節から抽出したRNA;または
(e) PVAに対して特異的な1またはそれ以上のプライマーまたはプローブ、および扁平上皮細胞癌と診断されたかまたは扁平上皮細胞癌を有すると疑われる患者のリンパ節から抽出したRNA;
を含む、組成物。 - CK19、CK20、SCCA1.2、TACSTD1、VIL1、PVAおよびCK7に対して特異的な1またはそれ以上のプライマーまたはプローブ、および食道癌と診断されたかまたは食道癌を有すると疑われる患者のリンパ節から抽出したRNAを含む、請求項79に記載の組成物。
- CEA、CK19、PTHrP、PVA、TACSTD1およびSCCA1.2の1またはそれ以上に対して特異的な1またはそれ以上のプライマーまたはプローブ、および頭頸部の扁平上皮細胞癌と診断されたかまたは頭頸部の扁平上皮細胞癌を有すると疑われる患者のリンパ節から抽出したRNAを含む、請求項79に記載の組成物。
- CDX1、TACSTD1およびVIL1の1またはそれ以上に対して特異的な1またはそれ以上のプライマーまたはプローブ、および結腸癌と診断されたかまたは結腸癌を有すると疑われる患者のリンパ節から抽出したRNAを含む、請求項79に記載の組成物。
- MAGEA136-plex、MART1、およびTYRの1またはそれ以上に対して特異的な1またはそれ以上のプライマーまたはプローブ、およびメラノーマと診断されたかまたはメラノーマを有すると疑われる患者のリンパ節から抽出したRNA請求項79に記載の組成物。
- PVAに対して特異的な1またはそれ以上のプライマーまたはプローブ、および扁平上皮細胞癌と診断されたかまたは扁平上皮細胞癌を有すると疑われる患者のリンパ節から抽出したRNAを含む、請求項79に記載の組成物。
- 以下の(a)〜(g)の配列:
(a) GTGAGGAGGCAAGGTTYTSAG(SEQ ID NO: 18);
(b) AGACCCACWGGCAGATLTTGTC(SEQ ID NO: 19);
(c) AGGATTCCCTGGAGGCCACAGAGG(SEQ ID NO: 6、塩基80〜103);
(d) ACAGGCTGACCTGGAGGACCAGAGG(SEQ ID NO: 7、塩基90〜104);
(e) AAGCTGCAACATATCATGTTGATAGG(SEQ ID NO: 12、塩基267〜292);
(f) GGCGATCTTCAGCTCATATGC(SEQ ID NO: 29);および
(g) TGTTCATCACCAGTTTCAAAAGCTTCTGACT(SEQ ID NO: 12、塩基301〜331);
の10またはそれ以上の連続した核酸から本質的に構成される単離・精製された核酸。 - (a)〜(g)の一つの15個の連続した核酸から本質的に構成される、請求項85に記載の単離・精製された核酸。
- (a)〜(g)の配列の一つから本質的に構成される、請求項85に記載の単離・精製された核酸。
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