CN112813168B - 一种与口腔鳞癌相关的生物标志物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种与口腔鳞癌相关的生物标志物,所述生物标志物选自RP13‑297E16.4和/或C20orf197,实验证明RP13‑297E16.4和C20orf197在口腔鳞癌中呈现显著性上调,其具有较高的AUC值,说明将RP13‑297E16.4和/或C20orf197应用于口腔鳞癌的诊断具有较高的准确性。

Description

一种与口腔鳞癌相关的生物标志物
技术领域
本发明属于生物医药领域,涉及一种与口腔鳞癌相关的生物标志物,具体的涉及的生物标志物为RP13-297E16.4和/或C20orf197。
背景技术
口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)是头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的一个重要分支,占口腔恶性肿瘤的90%以上,是全球第六大最常见的恶性肿瘤(Silva LC,Fonseca FP,Almeida OP,et al.CD 1a+and CD207+cells are reduced inoral submucous fibrosis and oral squamous cell carcinoma.Med Oral Patol OralCir Buca1,2020,25(1):49-55.),仅次于肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌和宫颈癌(JohnsonN.Tobacco use and oral cancer:A global perspective.J.Dent.Educ 2001,65:328-339.)。大约1/3的OSCC源于口腔潜在的癌前病变如口腔白斑(OL)、口腔粘膜下纤维化(OSMF),OSCC具有高复发和淋巴结转移的特征。
OSCC发病的危险因素因不同国家及地域的文化习惯不同而存在显著的差异,其主要病因是环境因素、遗传因素、病毒因素,或这些因素同时存在。OSCC具有高侵袭性,很容易侵犯邻近的骨组织,并转移到局部淋巴结(Shetty D,Jayade B.V,Joshi S.K,Gopalkrishnan K.Accuracy of palpation,ultrasonography,and computed tomographyin the evaluation of metastatic cervical lymph nodes in head and neckcancer.Indian J.Dent,2015,6:121-124.),大约30%的患者会出现局部复发,而且具有高度异质性生物学行为,导致不同患者表现出不同的侵袭性和预后。目前OSCC治疗的主要手段是手术、化疗、放疗或这些治疗方式的结合,尽管在联合治疗方面取得了显著进展,但OSCC患者的总体生存率仍然很低(Chen YL,Liu KJ,Jang CW,et al.ERK ActivationModulates Cancer Sternness and Motility of a Novel Mouse Oral Squamous CellCarcinoma Cell Line.Cancers(Basel),2019,12(1):61.)。
世界卫生组织已将口腔癌的早期诊断和预防列为控制全球口腔癌的首要目标。口腔筛查的时间很重要,对疾病预后起着关键的作用。早期口腔筛查能有效区分良、恶性病变,OSCC的早发现可以提高患者的生存机会,改善OSCC相关的并发症。因此,筛选与口腔鳞癌发展相关的生物标志物,对于有效的预防和治疗口腔鳞癌都具有重要的临床意义。
发明内容
为了弥补现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种与口腔鳞癌相关的生物标志物,使用该标志物,可以判断评估受试者是否患有患口腔鳞癌或者患口腔鳞癌的风险。
为了实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
本发明的第一方面提供了检测生物标志物的试剂在制备诊断口腔鳞癌的产品中的应用,所述生物标志物选自RP13-297E16.4、C20orf197的一种或两种。
进一步,所述试剂选自:
特异性识别所述生物标志物的探针;或
特异性扩增所述生物标志物的引物。
进一步,当所述生物标志物表达水平显著上调时,受试者患有口腔鳞癌或者存在患口腔鳞癌的风险。
本发明的第二方面提供了一种诊断口腔鳞癌的产品,所述产品包括检测样本生物标志物的试剂,所述生物标志物选自RP13-297E16.4、C20orf197的一种或两种。
进一步,所述试剂包括通过RT-PCR、实时定量PCR、原位杂交或芯片检测所述生物标志物表达水平的试剂。
进一步,所述用实时定量PCR检测生物所述生物标志物表达水平的试剂至少包括一对特异性扩增所述生物标志物的引物。
进一步,所述产品还包括用于配制反转录反应体系的试剂、用于PCR反应体系的试剂和用于配制内参反应体系的试剂。
进一步,所述产品还包括提取样本中核酸的试剂。
本发明的第三方面提供了生物标志物在构建预测口腔鳞癌的预测模型中的应用,所述生物标志物选自RP13-297E16.4、C20orf197的一种或两种。
进一步,所述计算模型以RP13-297E16.4、C20orf197的表达水平作为输入变量进行计算。
本发明的第四方面提供了生物标志物在制备治疗口腔鳞癌的药物组合物中的应用,所述生物标志物选自RP13-297E16.4、C20orf197的一种或两种。
进一步,所述药物组合物包括生物标志物的抑制剂。
进一步,所述抑制剂特异性抑制RP13-297E16.4或C20orf197的表达水平。
进一步,所述抑制剂为RP13-297E16.4或C20orf197的干扰RNA。
在本发明中,用于检测RP13-297E16.4的样本包括细胞、组织、脏器、体液(血液、淋巴液等)、消化液、咳痰、肺胞支气管清洗液、尿、粪便等。优选的,所述样本为组织、血液。在本发明的具体实施方式中,所述样本为组织。
本发明所述的产品可用于检测包括RP13-297E16.4或C20orf197基因在内的多个基因(例如,与口腔鳞癌相关的多个基因)的表达水平。将口腔鳞癌的多个标志物同时进行检测,可大大提高口腔鳞癌诊断的准确率。
在本发明中,术语“生物标志物”指具有特异性生物学特性、生物化学特征或者方面的分子指示物,其可用于确定存在或不存在特定疾病或状况和/或特定疾病或状况的严重程度。
在本发明中,RP13-297E16.4的Ensembl基因ID为ENSG00000223511,包括野生型、突变型或其片段。
在本发明中,C20orf197的Ensembl基因ID为ENSG00000176659,包括野生型、突变型或其片段。
在本发明中,可以利用本领域内已知的任何方法测定基因表达。本领域技术人员应当理解,测定基因表达的手段不是本发明的重要方面。可以在转录水平上检测生物标志物的表达水平。
本发明的生物标志物使用本领域普通技术人员已知的多种核酸技术进行检测,这些技术包括但不限于:核酸测序、核酸杂交、核酸扩增技术。
核酸测序技术的示例性非限制性实例包括但不限于链终止子(Sanger)测序和染料终止子测序。本领域的普通技术人员将认识到,由于RNA在细胞中不太稳定并且在实验中更易受到核酸酶攻击,因此在测序前通常将RNA逆转录成DNA。
本发明可在检测前或与检测同时地对核酸(例如,ncRNA)进行扩增。核酸扩增技术的示例性非限制性实例包括但不限于:聚合酶链式反应(PCR)、逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、转录介导的扩增(TMA)、连接酶链式反应(LCR)、链置换扩增(SDA)和基于核酸序列的扩增(NASBA)。本领域的普通技术人员将认识到,某些扩增技术(例如,PCR)需要在扩增前将RNA逆转录成DNA(例如,RT-PCR),而其他扩增技术则直接扩增RNA(例如,TMA和NASBA)。
通常称为PCR的聚合酶链式反应使用变性、引物对与相反链的退火以及引物延伸的多个循环,以指数方式增加靶核酸序列的拷贝数;TMA的转录介导的扩增(在基本上恒定的温度、离子强度和pH的条件下自身催化地合成靶核酸序列的多个拷贝,其中靶序列的多个RNA拷贝自身催化地生成另外的拷贝;LCR的连接酶链式反应使用与靶核酸的相邻区域杂交的两组互补DNA寡核苷酸;其他扩增方法包括例如:通常称为NASBA的基于核酸序列的扩增;使用RNA复制酶(通常称为Qβ复制酶)扩增探针分子本身的扩增;基于转录的扩增方法;以及自我维持的序列扩增。
在本发明的生物标志物的检测中可使用任何直接(如使用传感器芯片)或间接的方法。
本发明提供了检测样本中生物标志物的表达水平的产品,所述产品包括(但不限于)芯片、制剂、核酸膜条或试剂盒。其中芯片包括:固相载体;以及有序固定在所述固相载体上的寡核苷酸探针,所述的寡核苷酸探针特异性地对应于生物标志物所示的部分或全部序列。
核酸膜条包括基底和固定于所述基底上的寡核苷酸探针;所述基底可以是任何适于固定寡核苷酸探针的基底,例如尼龙膜、硝酸纤维素膜、聚丙烯膜、玻璃片、硅胶晶片、微缩磁珠等。
在本发明中,术语“探针”指能与另一分子的特定序列或亚序列或其它部分结合的分子。除非另有指出,术语“探针”通常指能通过互补碱基配对与另一多核苷酸(往往称为“靶多核苷酸”)结合的多核苷酸探针。根据杂交条件的严谨性,探针能和与该探针缺乏完全序列互补性的靶多核苷酸结合。探针可作直接或间接的标记,其范围包括引物。杂交方式,包括,但不限于:溶液相、固相、混合相或原位杂交测定法。
所述探针具有与靶点基因的特定的碱基序列互补的碱基序列。这里,所谓“互补”,只要是杂交即可,可以不是完全互补。这些多核苷酸通常相对于该特定的碱基序列具有80%以上、优选90%以上、更优选95%以上、特别优选100%的同源性。这些探针可以是DNA,也可以是RNA,另外,可以为在其一部分或全部中核苷酸通过PNA(Polyamide nucleicacid,肽核酸)、LNA(注册商标,locked nucleic acid,Bridged Nucleic Acid,交联化核酸)、ENA(注册商标,2′-O,4′-C-Ethylene-bridged nucleic acids)、GNA(Glycerolnucleic acid,甘油核酸)、TNA(Threose nucleic acid,苏糖核酸)等人工核酸置换得到的多核苷酸。
术语“引物”表示寡核苷酸,不管是在纯化的限制性消化物中天然存在还是合成产生,当置于诱导与核酸链互补的引物延伸产物合成的条件下,即在存在核苷酸和诱导剂如DNA聚合酶并在合适温度和pH下时它能作为合成起点。引物可以是单链或双链,并且必须足够长以在诱导剂存在下引发合成预期的延伸产物。引物的确切长度依赖于很多因素,其中包括温度、引物来源和使用方法。例如,对于诊断应用,依赖于靶序列的复杂性,寡核苷酸引物通常含有15-25个或更多核苷酸,尽管它可以含有更少核苷酸。参与确定引物适当长度的因素对于本领域技术人员容易知道。
在本发明中,可以以不同方式实施和实现将标志物水平与某种可能性或风险关联起来的步骤。优选的,在数学上组合RP13-297E16.4或C20orf197和一种或多种其他标志物的测定水平,并将组合值与实际的诊断问题关联起来,可以通过任何适宜的现有技术生物信息学方法将标志物值与RP13-297E16.4或C20orf197的测定组合。
在本发明中,“曲线下面积(AUC)”是指本技术领域中所众所周知的受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve;ROC)的下面积。曲线下面积(AUC)测定有助于经由整体数据范围来比较分类器的准确性。具有更大的曲线下面积(AUC)的分类器具有更大的能力以在两个感兴趣的组(例如,口腔鳞癌或对照样本)之间准确分类未知物。在于区别两个群体(例如,口腔鳞癌或对照样本)方面上,受试者工作特征曲线(ROC)有用于以图表形式来表现特定的特征(例如,本发明中所描述的生物标志物和/或额外的生物医学信息的任意项目)的性能。通常,基于单一特征值,经由整个群体(例如,患者组及对照组)的上述特征数据被升序排列。然后,针对上述特征的每个值,计算对于数据的真阳性率(true positive rate)及假阳性率(false positive rate)。通过计算高于针对其特性的值以上的病例数之后,除以总病例数来测定上述真阳性率。通过计算高于针对其特性的值以上的对照组数之后,除以总对照组数来测定上述假阳性率。尽管该定义是指患者组的特性相对于对照组高的情况,但该定义还适用于患者组的特性相对于对照组低的情况(在这种情况下,可计算出低于上述特性的值的样本的数)。受试者工作特征曲线(ROC)可以针对其他单一计算,还可针对单一特性生成,为了提供单一和值(single sum value),例如,可数学性地组合两个以上的特性(例如,加、减、乘等),该单一和值可由受试者工作特征曲线(ROC)来表示。附加地,能够以受试者工作特征曲线(ROC)来画出可导出单一计算值的多重特性的组合。这些特性组合可构成测试。上述受试者工作特征曲线(ROC)为表示相对于测试的假阳性率(1-特异性)的测试的真阳性率(灵敏度)的图表。
统计学方法
在本发明中,实验至少采用3次重复实验,结果数据都是以平均值±标准差的方式来表示,使用SPSS统计软件来进行统计分析的,两者之间的差异采用t检验,认为当P<0.05时具有统计学意义。
本发明的优点和有益效果:
本发明选择RP13-297E16.4或C20orf197作为分子标志物,可以实现口腔鳞癌的诊断,从而指导医生进行个性化治疗。
本发明利用RP13-297E16.4或C20orf197开发成检测产品,检测快速方便、检测灵敏度、特异度高、成本低,可以满足绝大多数口腔鳞癌病人的检测需求,应用范围广。
附图说明
图1是生物标志物在口腔鳞癌组织中的表达情况图,其中,图A是RP13-297E16.4在口腔鳞癌组织中的表达情况图;图B是C20orf197在口腔鳞癌组织中的表达情况图。
图2是生物标志物作为检测变量的ROC曲线图,其中,图A是RP13-297E16.4作为检测变量的ROC曲线图;图B是RP13-297E16.4与C20orf197联合作为检测检测变量的ROC曲线图。
具体的实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围,本领域技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
下述实施例中,若非特意表明,所用的试剂均为分析纯,所用试剂均可从商业渠道获得。实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。
实施例1 QPCR检测生物标志物的表达水平
1、样本收集
收集15例口腔鳞癌组织和15例相应的癌旁组织,患者术前未接受任何治疗,以癌组织作为实验组,癌旁组织作为正常对照组。
2、RNA提取
利用QIAGEN的组织RNA提取试剂盒提取样本中的RNA,详细操作按说明书进行。
3、QPCR检测
1)采用FastQμant cDNA第一链合成试剂盒(货号:KR106)进行mRNA反转录;
2)根据RP13-297E16.4和C20orf197的序列设计QPCR扩增引物,由博迈德生物公司合成,以GAPDH作为内参基因。
用SuperReal PreMix Plus(SYBR Green)(货号:FP205),进行扩增,通过融解曲线分析和电泳确定目的条带,2-ΔΔCT法进行相对定量,具体实验操作按产品说明书进行。
4、结果
结果如图1所示,RP13-297E16.4和C20orf197在实验组与对照组中呈现显著性差异,相比对照组,RP13-297E16.4和C20orf197在实验组中呈现显著性上调,提示RP13-297E16.4和C20orf197可作为生物标志物应用于口腔鳞癌的诊断。
实施例2生物标志物的诊断效能验证
从TCGA数据库下载预处理后的口腔鳞癌的测序数据及临床信息,样本量为癌旁:癌=44:331。
使用R软件DESeq2进行差异lncRNA表达分析,结果显示RP13-297E16.4和C20orf197在口腔鳞癌组织中呈现显著性上调。
使用R包“pROC”绘制受试者工作曲线(ROC),分析AUC值、敏感性和特异性,判断指标单独或者联合的诊断效能。在判断指标联合的诊断效能时,对各基因的表达水平进行logistics回归,通过拟合出的回归曲线计算出每个个体患癌与否的概率,确定不同的概率划分阈值,根据确定的概率划分阈值,计算得出每种联合检测方案的灵敏度、特异性以及准确性等。结果如图2所示,RP13-297E16.4、C20orf197的AUC值分别为0.818、0.583;两者联合的AUC值为0.865,说明使用RP13-297E16.4和/或C20orf197进行口腔鳞癌的诊断具有较高的诊断效能。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (7)

1.检测生物标志物的试剂在制备诊断口腔鳞癌的产品中的应用,其特征在于,所述生物标志物是RP13-297E16.4和C20orf197的组合。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述试剂选自:
特异性识别所述生物标志物的探针;或
特异性扩增所述生物标志物的引物。
3.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,当所述生物标志物表达水平显著上调时,受试者患有口腔鳞癌或者存在患口腔鳞癌的风险。
4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述试剂包括通过RT-PCR、实时定量PCR、原位杂交或芯片检测所述生物标志物表达水平的试剂。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述通过实时定量PCR检测生物所述生物标志物表达水平的试剂包括特异性扩增所述生物标志物的引物。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述产品还包括用于配制反转录反应体系的试剂、用于PCR反应体系的试剂和用于配制内参反应体系的试剂。
7.根据权利要求4-6任一项所述的应用,其特征在于,所述产品还包括提取样本中核酸的试剂。
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