JP2008500001A - 新規キメラプラスミノゲンアクチベータおよびその薬学的用途 - Google Patents
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Abstract
Description
薬製剤を開示している。著者らは、修飾SP−Bを含む肺サーファクタント製剤に修飾SP−Cを加えることにより、有利な特性を有する医薬製剤が得られることを発見した。修飾サーファクタントプロテインは組換えタンパク質であり得る。米国特許文献(参考文献[14])には、リポソーム形成化合物と、肺表面を越えるリポソーム輸送の促進に有効な量の少なくとも1種の肺胞サーファクタントプロテインとを含む医薬活性化合物の肺投与用組成物が記載されている。最後に、米国特許文献(参考文献[15])には、リン脂質と混合するとサーファクタント活性を示す数種のSP−B断片が記載されている。これらの断片は、呼吸器疾患の治療に有効な製剤の製造に適した化合物である。
(a) C末端プロペプチドを欠く哺乳動物のサーファクタントプロテイン前駆体と、
(b) 哺乳動物のプラスミノゲンアクチベータと
を含み、サーファクタントプロテイン前駆体はそのC末端でプラスミノゲンアクチベータのN末端と融合している。
(a) 哺乳動物の成熟型サーファクタントプロテインと、
(b) 哺乳動物のプラスミノゲンアクチベータと
を含み、成熟型サーファクタントプロテインはそのC末端またはN末端で、それぞれプラスミノゲンアクチベータのN末端またはC末端と融合している。
よびバリン;ならびに(6)フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンである。
本発明の別の好ましい実施形態において、融合タンパク質のサーファクタントプロテイン成分は配列番号3である。
さらなる好ましい実施形態において、融合タンパク質のサーファクタントプロテイン成分は配列番号10である。
本発明の融合タンパク質は、それぞれSPUC1AおよびSPUC1Bと称される、SP−B前駆体(SP−BΔC)およびLMW−u−PAのキメラを含む配列番号6および配列番号7からなる群から選択するのが最も好ましい(図1Aおよび1B参照)。
本発明の融合タンパク質について適当なプラスミノゲンアクチベータの非限定的追加例は、高分子量2本鎖u−PA(HMW−u−PA)、LMW−u−PAのB鎖、組換え1本鎖u−PA(r−scu−PA)、組換えt−PA(rt−PA)、およびその変異体r−PA、n−PA、TNK−t−PA、チスイコウモリだ液プラスミノゲンアクチベータα−1(bat−PA)、ストレプトキナーゼ、スタフィロキナーゼ、ならびに触媒活性を有するそれらの突然変異体である。適当なプラスミノゲンアクチベータの例は図2にも示されている。
本発明のさらなる特定の好ましい実施形態において、核酸分子は、配列番号12および配列番号13からなる群から選択される核酸配列を含む(図1Cおよび1D参照)。
DNAなどの核酸分子は、転写調節および翻訳調節のうち少なくともいずれか一方に関する情報を含む配列エレメントを含んでいる場合、「核酸分子を発現できる」または「ヌクレオチド配列を発現させ」得ると称され、そのような配列は、ポリペプチドをコードする核酸配列に「作動可能に連結」される。作動可能な連結とは、調節配列エレメントと発現される配列とが遺伝子発現を可能にするように結合される連結である。遺伝子発現に必要な調節領域の正確な性質は種間で異なり得るが、一般に、これらの領域は、原核生物では、プロモーター自体すなわち転写開始を導くDNAエレメントと、RNAに転写されると翻訳開始信号を送るDNAエレメントとをいずれも含むプロモーターを含んでいる。そのようなプロモーター領域は、通常、転写および翻訳の開始に関与する5′非コード配列、例えば、原核生物では−35/−10ボックスおよびシャイン・ダルガノエレメントまたは真核生物ではTATAボックス、CAAT配列、および5′キャッピングエレメント
を含む。さらに、これらの領域は、エンハンサーまたはリプレッサーエレメントと共に、天然ポリペプチドを宿主細胞の特定コンパートメントに標的化するための翻訳されるシグナル配列およびリーダー配列を含み得る。
(a) 適当なベクターに融合タンパク質をコードする核酸分子を導入するステップと、(b) (a)で得た組換えベクターを適当な宿主細胞または適当な細胞抽出物に導入するステップと
を含む。
いに独立に適当なベクターに挿入してもよい。遺伝子発現は、転写および翻訳に必要なすべての要素を含む組換え細胞または適当な細胞抽出物で達成し得る。
本発明の融合タンパク質の投与量は、ある患者について所望の治療的応答を達成するために広い範囲内でさまざまであってよい。投与量は、例えば、融合タンパク質の酵素活性、すなわち線維素溶解活性やそのin vivo半減期、投与法、治療する疾患/障害の重篤度や患者の病状によって決まる。例えば、喘息の発作または急性肺障害などの急性の短期障害の治療は、維持可能な限りの高用量を用いると最も良く達成されるであろう。それに対し、間質性肺疾患または特発性肺線維症などの長期の慢性障害の治療には、任意選択で持続放出製剤として投与される低用量の方が適当であろう。所与の個体の治療に有効な投与量の確立は当業者のレベルの範囲内である。
または座薬の製造には、例えば、ラクトース、タルク、ステアリン酸およびその塩、脂肪、ろう、固体状または液状ポリオール、天然油および硬化油を用い得る。使用前に溶液またはエアロゾル混合物に再構成するための液剤、懸濁剤、乳剤、エアロゾル混合物または散剤の製造に適した賦形剤としては、水、アルコール、グリセロール、ポリオール、およびそれらの適当な混合物ならびに植物油が挙げられる。
標準法(参考文献[28])を用いて、ヒト低分子量ウロキナーゼ−プラスミノゲンアクチベータ(LMW−u−PA;配列番号5)のN末端と融合しているヒトSP−BΔC(配列番号2)から構成されている融合タンパク質(SPUC1A;配列番号6)をコードするベクターpSPUC1A(図1A)を構築した。各cDNA断片を、CMVプロモーターの制御下の、発現ベクターpcDNA3.1(−)(インビトロジェン社(Invitrogen))の多重クローニング部位に挿入した。多重クローニング部位のXhoI部位とHindIII部位との間にSP−BΔC cDNAを、またHindIII部位とAflII部位との間にLMW−u−PA cDNAをクローニングした。
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)を37℃および10%CO2下に単層培養した。増殖培地は、DMEMとDMEM−F12との1:1混合物に、10%ウシ胎児血清、20mM グルタミン、100U/m ペニシリン、および100μg/ml ストレプトマイシンを添加したものであった。製造業者の指示に従い、2.5μgのpSPUC1AとLipofectamine Plus(商標)〔ライフ・テクノロジーズ社(Life Technologies/ギブコBRL社(GIBCO BRL)〕とを用いて、DNAのトランスフェクションを実施した。
析した(図3)。トランスフェクションの35時間後、増殖培地を、10%FCSおよび25mM HEPESを添加したがメチオニン/システインを含まないDMEMと交換した。40分間のインキュベーション後、0.5mCi/mlの[35S]−メチオニン/システイン〔Pro−mix[35S]in vitro cell labeing mix;アマシャム社(Amersham)〕を用いて6時間かけて細胞を標識した。
発色基質クロモザイム(Chromozyme)U〔ロシュ・ダイアグノスティクス社(Roche Diagnostics)〕およびS−2251〔クロモジェニックス社(Chromogenix)〕をそれぞれ用いて、CHO細胞の上清中および溶解物中の組換えSPUC1A(配列番号6)のアミド分解活性を測定した。アッセイ緩衝液は、100mM Tris、pH7.6、0.5% Tween−20、および100μg/ml BSAからなるものであった。
プラスミノゲンアクチベータ活性の第2の尺度として、CHO細胞の上清および溶解物を、参考文献[30]に記載されているように実施したフィブリンゲルのオートグラフィにより解析した。10%アクリルアミドの展開用ゲルを用い、SDS−PAGEにより試料を分離した。SDSを中和するために5% Triton X−100を加えた0.1M リン酸ナトリウム pH7.2にゲルを1.5時間浸し、次いで、指示用のフィブリンゲル上に置いた。手短に述べると、2%(w/v)アガロース溶液を沸騰させ、45℃に冷却し、140μg/mlのプラスミノゲンおよび0.8U/mlのトロンビンを含む予め暖めたリン酸緩衝食塩水と混合した。フィブリノゲン(1mg/ml)のPBS(37℃)溶液を加え、混合物をガラスプレート上に注いだ。最終濃度は、1% アガロース、35μg/ml プラスミノゲン、0.2U/ml トロンビン、および2mg/ml
フィブリノゲンであった。フィブリンゲルを湿室で展開させ、写真を撮影した。プラスミノゲンアクチベータは、この指示用ゲルの不透明なフィブリンマトリックス中で暗い溶解ゾーンを形成することにより示された。
Claims (29)
- 融合タンパク質であって、
(a) C末端プロペプチドを欠く、哺乳動物のサーファクタントプロテイン前駆体と、(b) 哺乳動物のプラスミノゲンアクチベータと
を含んでなり、サーファクタントプロテイン前駆体がそのC末端でプラスミノゲンアクチベータのN末端と融合している融合タンパク質。 - タンパク質成分(a)または(b)の一方がヒトタンパク質である、請求項1に記載の融合タンパク質。
- タンパク質成分(a)および(b)がいずれもヒトタンパク質である、請求項1または2に記載の融合タンパク質。
- サーファクタントプロテイン前駆体が、サーファクタントプロテインB(SP−B)またはサーファクタントプロテインC(SP−C)から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
- サーファクタントプロテイン前駆体がサーファクタントプロテインB(SP−B)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
- 融合タンパク質であって、
(a) 哺乳動物の成熟型サーファクタントプロテインと、
(b) 哺乳動物のプラスミノゲンアクチベータと
を含んでなり、成熟型サーファクタントプロテインがそのC末端またはN末端で、それぞれプラスミノゲンアクチベータのN末端またはC末端と融合している融合タンパク質。 - タンパク質成分(a)または(b)の一方がヒトタンパク質である。請求項6に記載の融合タンパク質。
- タンパク質成分(a)および(b)がいずれもヒトタンパク質である、請求項6または7に記載の融合タンパク質。
- 成熟型サーファクタントプロテインが、サーファクタントプロテインB(SP−B)およびサーファクタントプロテインC(SP−C)からなる群から選択される、請求項6〜8のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
- 成熟型サーファクタントプロテインがサーファクタントプロテインB(SP−B)である、請求項6〜9のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
- 哺乳動物のプラスミノゲンアクチベータが、高分子量2本鎖ウロキナーゼ−プラスミノゲンアクチベータ(HMW−u−PA)、低分子量2本鎖u−PA(LMW−u−PA)、低分子量u−PAのB鎖、組換え1本鎖u−PA(r−scu−PA)、組織プラスミノゲンアクチベータ(t−PA)、組換えt−PA(rt−PA)、およびその変異体r−PA、n−PA、およびTNK−t−PA、チスイコウモリだ液プラスミノゲンアクチベータα−1(bat−PA)、ストレプトキナーゼおよびスタフィロキナーゼ、ならびに触媒活性を有するそれらの突然変異体からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
- 配列番号6および配列番号7にそれぞれ示されているような、低分子量2本鎖u−PA
(LMW−u−PA)のN末端と融合しているサーファクタントプロテインB(SP−B)前駆体を含んでなる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の融合タンパク質。 - 配列番号12および配列番号13にそれぞれ示されているような、低分子量2本鎖u−PA(LMW−u−PA)と融合している成熟型サーファクタントプロテインB(SP−B)を含んでなる、請求項6〜10のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
- N末端およびC末端のうち少なくともいずれか一方にタンパク質またはペプチドのアフィニティータグを有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含んでなる核酸分子。
- 配列番号6または配列番号7のヌクレオチド配列を含んでなる核酸分子。
- 配列番号12または配列番号13のヌクレオチド配列を含んでなる核酸分子。
- 核酸分子が、該核酸分子の発現を可能にする調節配列に作動可能に連結している、請求項15〜17のいずれか1項に記載の核酸分子。
- 調節配列がプロモーター配列と転写終結配列とを含んでなる、請求項18に記載の核酸分子。
- ベクターに組み込まれていることを特徴とする請求項15〜19のいずれか1項に記載の核酸分子。
- 請求項15〜20のいずれか1項に記載の核酸分子を含む宿主細胞。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の融合タンパク質を生産する方法であって、
(a) 融合タンパク質をコードする核酸分子を適当なベクターに導入するステップと、(b) (a)で得た組換えベクターを適当な宿主細胞または適当な細胞抽出物に導入するステップと
を含んでなる方法。 - 請求項1〜14のいずれか1項に記載の融合タンパク質を含んでなる医薬組成物。
- 医薬組成物を製造するための請求項1〜14のいずれか1項に記載の融合タンパク質の使用。
- 医薬組成物が、炎症性肺疾患および間質性肺疾患の予防および治療のうち少なくともいずれか一方のための組成物である、請求項24に記載の使用。
- 医薬組成物が線維素分解活性を有する、請求項24または25に記載の用途。
- 炎症性肺疾患および間質性肺疾患の予防および治療のうち少なくともいずれか一方を行う方法であって、請求項1〜14のいずれか1項に記載の融合タンパク質を、哺乳動物に、前記疾患の予防および治療のうち少なくともいずれか一方に十分な用量で投与するステップを含んでなる方法。
- 融合タンパク質を、腸管外投与、非腸管外(腸内)投与、および局所投与からなる群か
ら選択される投与により哺乳動物に投与する、請求項27に記載の方法。 - 腸管外投与がエアロゾル投与または気道内導入による、請求項28に記載の方法。
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