JP2008255119A

JP2008255119A - Ｉｌ−４およびｇ−ｃｓｆに影響するナフチリジン類

Info

Publication number: JP2008255119A
Application number: JP2008117917A
Authority: JP
Inventors: Daniel M Solomon; エム．ソロモンダニエル; Michael J Grace; ジェイ．グレースマイケル; Jay S Fine; エス．ファインジェイ; Loretta A Bober; エイ．ボバーロレッタ; Margaret H Sherlock; エイチ．シャーロックマーガレット
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1996-06-20
Filing date: 2008-04-28
Publication date: 2008-10-23
Also published as: CA2258752A1; CN1228090A; WO1997048368A2; JP2002501472A; CA2258752C; ES2225980T3; WO1997048368A3; EP0912571A2; EP0912571B1; ATE272636T1; JP4181220B2; AU3567397A; DE69730137D1; DE69730137T2

Abstract

【課題】ＩＬ−４およびＧ−ＣＳＦに影響するナフチリジン類などに関して、明細書に記載された化合物、組成物および方法を提供すること。
【解決手段】
本発明の化合物は、ＩＬ−４の拮抗薬であり、アレルギー、炎症、自己免疫疾病、および特定のＢ−細胞リンパ腫を処置するための薬剤として有用な拮抗薬である。
本発明の化合物および他の化合物はまた、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）および単球／マクロファージから製造される顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）産生の刺激物質でもある。従って、これらの化合物は、好中球顆粒球形成を刺激するので、癌患者の処置および骨髄移植を受けた患者の処置用薬剤として有用である。
本発明はまた、治療に有効な量の本発明の化合物または他の化合物を薬学的に受容可能なキャリアと共に含む薬学組成物に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ＩＬ−４およびＧ−ＣＳＦに影響するナフチリジン類に関する。

本発明は、ＩＬ−４およびＧ−ＣＳＦに影響するナフチリジン類などを提供することを目的とする。

（発明の要旨）
本発明は、以下の式で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、

ここで、Ｅは、

であり、ここで、ＷＷは、アリールまたはヘテロアリール；そして
Ａは、ＣＨ、Ｓ、ＮまたはＮ→Ｏ；
Ｌ、Ｍ、Ｘ、Ｚ、Ｗ、Ｔ、Ｕ、およびＶは、それぞれ独立してＣＨ、ＮまたはＮ→Ｏであり、但し、Ｌ、Ｔ、Ｕ、およびＶのうちの１つのみがＮまたはＮ→Ｏであり、さらに、Ｍ、Ｘ、Ｚ、およびＷのうちの１つのみがＮまたはＮ→Ｏであり得；
Ｙは、Ｈまたは−ＣＨ_３；
Ｙ’は、Ｈ、低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル；
Ｑは、Ｈ、低級アルキルＯ（Ｏ）ＣＣＨ_２−、低級アルキル、または低級アルキル（Ｏ）Ｃ−、
ａ、ｂ、ｃ、ｇ、ｈ、およびｊは、それぞれ独立して０または１；
ｆは１または２；
ｎは１から６；
ｔｔは０または１；
Ｒ^８は、Ｈ、ＯＨ、ａおよびｂが共に０のときハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０のアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ、−ＯＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、シクロヘキシル、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５；−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、ａおよびｂが共に０のとき−ＣＯ_２Ｈ；ＮＨＣＨ_２Ｐｈ、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ_３、−ＮＨ_２、ａが０のとき−ＯＨ、アリール、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＮａ、フェニル、置換されたフェニル、

またはａおよびｂが共に０のとき−ＳＯ_２ＮＨ_２；
Ｊは、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２ＳＯ_３ ⁻Ｎａ^＋、−ＳＯ_２ＣＨ_２Ｐｈ、−ＳＯ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｎａ、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＳＯ_３Ｎａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｎａ、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−アミノ酸、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−保護されたアミノ酸；−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎＸ’；ここで、Ｘ’は、エステルまたはアミド、およびｎは１から６。

これらの中で、Ｅが

である、式Ｉで表される化合物が好ましい。

これらの中で、Ｅが

である、式Ｉで表される化合物もまた好ましい。

これらの中で、Ｅが

である、式Ｉで表される化合物もまた好ましい。

これらの中で、Ｅが

であり、ここで、ＷＷがアリールまたはヘテロアリールである、式Ｉで表される化合物もまた好ましい。

Ｚが、

である、式Ｉで表される化合物もまた好ましい。

式Ｉ’で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた好ましい：

ここで、ａは、０または１；
ｂは０または１；および
Ｒ^８は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ、−ＯＣＨ_２Ｐｈ、または−ＣＨ_２Ｐｈ。

これらの中で、ａが１、ｂが１、およびＲ^８が−ＣＨ_３である、式Ｉ’で表される化合物もまた好ましい。

Ｒ^８が、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルである、式Ｉ’で表される化合物もまた好ましい。

Ｒ^８が、−ＯＣＨ_２Ｐｈである、式Ｉ’で表される化合物もまた好ましい。

Ｒ^８が、−ＣＨ_２Ｐｈである、式Ｉ’で表される化合物もまた好ましい。

本発明の例示的な化合物は、以下の通りである

またはカルボン酸のナトリウム塩；

本発明の他の化合物は、以下の通りである

本発明の最も好ましい化合物は、

またはその薬学的に受容可能な塩である。

本発明の他の最も好ましい化合物は、以下の通りである

本発明の他の最も好ましい化合物は、

またはカルボン酸のナトリウム塩である。

本発明の式Ｉの化合物は、ＩＬ−４の拮抗薬であり、アレルギー、炎症、自己免疫疾病、および特定のＢ−細胞リンパ腫を処置するための薬剤として有用な拮抗薬である。

本発明の式Ｉの化合物および他の化合物はまた、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）および単球／マクロファージから製造される顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）産生の刺激物質でもある。従って、これらの化合物は、好中球顆粒球形成を刺激するので、癌患者の処置および骨髄移植を受けた患者の処置用薬剤として有用である。

本発明はまた、治療に有効な量の本発明の式Ｉで表される化合物または他の化合物を薬学的に受容可能なキャリアと共に含む薬学組成物に関する。

本発明はまた、アレルギー、炎症、自己免疫疾病、特定のＢ−細胞リンパ腫、腫瘍、および骨髄移植の後遺症を処置するための方法であって、抗アレルギー、抗炎症、抗自己免疫疾病；抗Ｂ−細胞リンパ腫、抗腫瘍、または骨髄移植の抗後遺症などの処置を必要とする哺乳動物に、このような目的に有効な量の本発明の式Ｉで表される化合物または他の化合物を投与することを含む方法に関する。

発明の詳細な説明
不斉中心は、本発明の式Ｉの特定の化合物に存在する。従って、式Ｉの化合物は、立体異性体を含む。

このような異性体形態およびその混合物はすべて本発明の範囲内である。特に記載のない限り、本明細書で開示する調製方法を用いると、すべての可能な構造異性体を含む生成物分布となり得る。しかし、言うまでもなく、生理学的な応答は、立体化学構造によって変化し得ることが理解される。異性体は、分別結晶、調製プレートもしくはシリカ、アルミナもしくは逆相担体上での分取プレートもしくはカラムクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）などの従来の手段によって分離され得る。

光学異性体は、適切であれば、光学的に純粋な試薬を用いて誘導体化または塩形成し、その後、例えば、結晶化することによって分離され得るか、またはキラル担体上での高速液体クロマトグラフィーなどの当該技術分野に公知の他の方法によって分離され得る。

式Ｉの化合物は、水和形態（例えば、半水化物）を含む溶媒化形態および非溶媒化形態で存在し得る。一般に、水、エタノールなどの薬学的に受容可能な溶媒を用いた溶媒化形態は、本発明の目的では、非溶媒化形態と同等である。

本発明の化合物の「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の適切な化合物に、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４またはＨ_３ＰＯ_４などの鉱酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、乳酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸などの有機酸をそれぞれ約化学量論量だけ加えることによって形成される非毒性酸付加塩を意味する。

カルボン酸の塩もまた形成され得る。このような塩の例としては、ナトリウム塩が挙げられる。他の酸性中心（ａｃｉｄｉｃｃｅｎｔｅｒ）の塩もまた形成され得る。例えば、カルボン酸の塩およびＮＨの塩はまた、以下の化合物にも見られる。

本明細書および添付の請求の範囲で用いられる場合、以下の用語は、特に記載のない限り、以下の意味を有する。

「アルキル」（アルコキシなどのアルキル部分を含む）は、１から２０個の炭素原子を有する飽和炭化水素の直鎖または分岐鎖を示す。炭素原子の数は特定され得る。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル」は、１から６個の炭素原子を有する飽和炭化水素の直鎖または分岐鎖を示す。「低級アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する飽和炭化水素の直鎖または分岐鎖を示す。

「アルコキシ」は、アルキルが上述したものである−Ｏ−アルキルを示す。

「アルキルアミノ」は、アミンの１または２個の水素が、１から２０個の炭素原子を有する飽和炭化水素の直鎖または分岐鎖によって置換されているアミンを示す。

「シクロアルキル」（シクロアルキルアルコキシなどのシクロアルキル部分を含む）は、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキルを示す。炭素原子の数が示されていてもよい。例えば、「Ｃ_３〜Ｃ_６のシクロアルキル」は、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキルを示す。

「アリール」は、一環式または二環式芳香族系を示す。好ましいアリール基の例としては、６から１０個の炭素原子を有するアリール基が挙げられる。代表的な例としては、フェニル、１−ナフチル、および２−ナフチルが挙げられる。アリール基は、ハロゲン原子（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、および／またはｌ）、−ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＦ_３、アルコキシ、アルキル、アミノ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＯ−低級アルキル−フェニル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ（低級アルキル）_２、および−ＣＯＮＨ−低級アルキル−フェニルからなる群から選択されるさらなる置換基を含み得る。

「アリールアルキル」は、上記で定義したアリール基が、アルキル水素原子の１つと置換している、上記で定義したアルキル基を示す。代表的な例としては、−ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、４−ヒドロキシベンジル（４−ｈｄｙｒｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）、４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジルなどが挙げられる。「アリール低級アルキル」は、上記で定義したアリール基が、低級アルキル水素原子の１つと置換している、上記定義した低級アルキル基を示す。

本明細書で用いる「ｄｅｃ」は、分解を意味する。

本明細書で用いる「ｈ」は、時間を意味する。

「ヘテロアリール」（ヘテロアリールメチルのヘテロアリール部分を含む）は、環構造に少なくとも１つのＯ、Ｓおよび／またはＮヘテロ原子を有する芳香族系を示す。好ましいヘテロアリール基の例としては、３から９個の炭素原子を含むものが挙げられる。ヘテロアリール基の代表的な例としては、限定はされないが、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、２−、４−または５−チアゾリル、２−、４−または５−イミダゾリル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、３−、５−または６−［１，２，４−トリアジニル］、３−または５−［１，２，４−チアジアゾリル］、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフラニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、２−または３−ピロリル、２−または３−Ｎ−メチルピロリルなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、ピリジルのＮ酸化物を含む。

「ハロゲン」または「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを意味する。

「アシル」（アリールアシルなどのアシル部分を含む）は、ＣＯ−アルキル、ＣＯ置換アルキル、ＣＯアリールまたはＣＯ−アラルキルを意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アリールおよびアラルキルは本明細書で定義されているものである。

「置換された」は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル、−ＣＯ_２Ｈ、エステル、アミド、ＣＦ_３、ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_６のアルキル、−ＮＨ_２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）_２からなる群から独立して選択される１から３個の置換基によって置換されることを意味する。

用語「アミノ酸」は、以下の天然のアミノ酸、即ち、グリシン、およびＬ構造を有する以下の酸：バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、ヒスチジン、アラニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、スレオニン、システイン、チロシン、グルタミン、リシン、およびアルギニンを指し、これらはまた、それぞれ以下の略語：Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ｇｌｎ、ＬｙｓおよびＡｒｇによっても呼ばれる。

一般に、アミノ酸は、α−アミノ末端を介して、分子の残りの部分と結合される。

側鎖ヒドロキシル、スルフヒドリル、またはアミノ基を有するアミノ酸は、α−アミノ基または側鎖ヘテロ原子のいずれかを介して、分子の残りの部分と結合され得る。

用語「アミノ酸」はまた、Ｄ−体（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を有する対応のアミノ酸を指す。

用語「保護されたアミノ酸」は、アミノおよび／またはカルボキシ末端が保護されたアミノ酸を意味する。側鎖ヒドロキシル、スルフヒドリル、またはアミノ基を有するアミノ酸は、α−アミノ基または側鎖ヘテロ原子のいずれかを介して、分子の残りの部分と結合され得る。保護されたアミノ酸が、側鎖ヘテロ原子を介して結合されるとき、アミノおよびカルボキシ末端は、当該技術で公知の保護基によって保護され得る。例えば、本発明の化合物は、アミノ酸が、側鎖ヒドロキシル基を介して、分子の残りの部分と結合され得、α−アミノ基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル部分によって保護され、カルボキシ基が、ベンジルエステルとして保護されているセリンまたはスレオニン誘導体を含み得る。側鎖ヘテロ原子を欠失する保護されたアミノ酸の場合、これらの保護アミノ酸は、α−アミノ末端を介して分子の他の部分に結合されるのに対して、カルボキシ末端は、公知の保護基によって保護される。

特に記載しない限り、用語「エステル」は（ＣＯ）ＯＲ^αを指し、
ここで、Ｒ^αは、低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ_ａ−Ｒ^９、−（ＣＨ_２）_ｍ’ＣＯＯ−低級アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｍ’ＮＲ^９’ＣＯＯ−低級アルキル；
Ｇ_ａはＯまたはＮＲ^９’；
ｍは０または２から６；
ｍ’は１から６；
ａは０または１；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、アリールまたはアシル、アリール低級アルキル；および
Ｒ９’は、Ｈ、低級アルキル、アリール、またはアリール低級アルキルである。

特に記載しない限り、用語「アミド」は、−ＣＯＮＲ^βＲ^γを表し、ここでＲ^βは、Ｈまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ_ａ−Ｒ^９であり；および
Ｒ^γは、Ｈ、低級アルキル、またはＮＨＲ^９’、−（ＣＨ_２）_ｍ’ＣＯＯ−低級アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｍ’ＮＨＣＯＯ−低級アルキルである。

本発明の化合物の生物学的活性を以下に示すアッセイによって示した。

側鎖、スルフヒドリル、またはアミノ基を有するアミノ酸は、α−アミノ基または側鎖ヘテロ原子のいずれかを介して、分子の残りの部分に結合され得る。後者の場合、アミノおよびカルボキシ末端は、当該技術分野で公知の保護基によって保護され得る。例えば、本発明の化合物は、セリンまたはスレオニン誘導体を含み得る。ここで、アミノ酸は、側鎖ヒドロキシル基を介して分子の残りの部分に結合され得、α−アミノ基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル部分によって保護され、カルボキシ基は、ベンジルエステルとして保護される。

ＩＬ−４拮抗作用をテストするためのアッセイ
Ｂ細胞分化マーカーＣＤ２３のＪｉｊｏｙｅ細胞への誘導
Ｊｉｊｏｙｅ細胞ＡＴＣＣ）を、１５％のウマの血清および５％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するＲＰＭＩにおいて通常通り増殖させた。細胞を３日毎に分割した。

アッセイでは、開始前にＪｉｊｏｙｅ細胞を指数増殖２４時間に配置した。１ｍｌ当たり５×１０^５細胞を培地中に懸濁し、テスト化合物の連続希釈を１ｍｌの容量にした。２４時間後、新鮮な培地（ＩＬ−４を含む）を１：１で総容量が２ｍｌになるように加えた。アッセイのインキュベーション時間の合計は、３７℃および５％のＣＯ_２で４８時間であった。実験終了時に、細胞を除去し、５％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０で２回洗浄した。ペレットに、ＲＰＭＩ５％中１：４希釈のＭＡｂ２５（抗ＣＤ２３）を加え、４℃で３０分間インキュベートした。抗ＣＤ２３モノクローナル抗体ＭＡｂ２５をＵｎｉｃｅｔで提供した。細胞を、１％のＦＢＳを含有するＰＢＳ中で２回洗浄し、ペレットに遠心分離し、１：１０希釈のＦＩＴＣ結合Ｆ（ａｂ）_２ヤギ抗マウスＩｇＧの１００μｌ中に再懸濁した。４℃で３０分間インキュベーションした後、細胞をＰＢＳ中で２回洗浄し、次いでベクトン−ディッキンソンＦＡＣ走査細胞蛍光計（Ｂｅｃｔｏｎ−ＤｉｃｋｉｎｓｏｎＦＡＣｓｃａｎＣｙｔｏｆｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒ、を用いてカウントした。

本明細書で用いる化合物ＡＡは、ｔｅｓｔｒｕｃｔｕｔｒａｋｌ式１４９８８の化合物を示す：

Ｇ−ＣＳＦ生成のインビトロ増強
化合物ＡＡのヒトＧ−ＣＳＦ生成に対する効果を決定するために、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）を（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ：Ｆｏｒｉｎｖｉｔｒｏｉｓｏｌａｔｉｏｎｏｆｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ（小冊子）１９８３年Ｐｈａｒｍａｃｉａ，ＵｐｐｓａｌａＳｗｅｄｅｎ（本願では、これを参考のために援用する）に記載されているように）調製し、種々の濃度の化合物ＡＡまたはビヒクル（０．１％のジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）の存在下で、５μｇ／ｍｌの植物性血球凝集素（ＰＨＡ）とともに（Ｏｓｔｅｒら、１９８９年、Ｂｌｏｏｄ７３：６４、（本願では、これを参考のために援用する））に記載するように培養した。４０時間後、培養上清を収集し、サイトカインレベルをＥＬＩＳＡ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ、ＭｉｎｎｅａｐｏｌｉｓＭＮ）で測定した。あるいは、２４時間インキュベーションした後、これらの細胞からｍＲＮＡを標準プロトコルで調製し、逆転写し、ポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）にかけた。

化合物ＡＡを加えた結果、Ｇ−ＣＳＦレベルは４から５倍に増加し、１５μＭの有効濃度_５０（ＥＣ_５０）となった。この効果は、Ｇ−ＣＳＦに対して特異的であった。なぜなら、ＴＮＦα、ＴＮＦβ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−８、またはＧＭ−ＣＳＦの生成における変化は観察されなかったからである。同様の結果は、リポ多糖（ＬＰＳ）とインキュベートした末梢血水ひ単球（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｅｌｕｔｒｉａｔｅｄｍｏｎｏｃｙｔｅ）（ＷａｈｌＬ．Ｍ．およびＰ．Ｄ．Ｓｍｉｔｈ、ｉｎＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｊ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１年、７章、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ（本願では、これを参照のために援用する）に記載のように調製される）について得られた。

定常状態のＧ−ＣＳＦｍＲＮＡレベルもまた、ＰＨＡ刺激ＰＢＭＮＣおよびＬＰＳ刺激単球の培養物において増加し、これは、化合物ＡＡによるＧ−ＣＳＦ遺伝子の転写または転写後活性化の調節を示している。

これらのデータは、化合物ＡＡが、ＰＢＭＮＣおよび単球に両方によるＧ−ＣＳＦ生成を特異的に増強することを示し、この化合物が、化学療法もしくは放射線療法によるまたは骨髄移植後の好中球減少からの回復を促進するのに臨床的有用性を有し得ることを示唆している。

シクロホスファミドで処置したマウスにおける好中球減少からの回復のインビボ促進
末梢好中球の数の増加および好中球コンパートメントの回復の促進における化合物ＡＡの活性をテストするために、ＢＡＬＢ／ｃＪマウスを０日目に単一の致死量以下のＣＹで処理することによって好中球減少させた。次に、マウスを、１日目から開始して、４０ｍｇ／ｋｇの化合物ＡＡまたはビヒクル（カルボキメチルセルロースＣＭＣ）で毎日処理し、３、５、６、８または１０日目に殺し、末梢血および脾臓における顆粒球集団をフローサイトメトリーによって分析した。顆粒球を、顆粒球に特異的なＲＢ６−８Ｃ５抗体（Ｈｅｓｔｄａｌら、１９９１年、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：２２（本願では、これを参考のために援用する）を参照）および骨髄性細胞に特異的なＭａｃ−１抗体（Ｓｐｒｉｎｇｅｒら、ＪＥｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：３０１を参照）を用いて検出した。各時間点において、ビヒクルまたは化合物ＡＡで処理された動物を、ＣＹを受けなかった正常な年齢が一致したコントロールマウスと比較した。化合物ＡＡの投与は、血液および脾臓の両方において、顆粒球の回復を促進し、血液中で５日目、脾臓中で４日目に正常な数に戻った。これらの顆粒球は、細胞診によってもっぱらセグメント化した好中球であることが確認された。好中球の回復は、化合物ＡＡで処理された動物と比較して、ビヒクルを与えられたＣＹ投与マウスにおいては１から２日遅れた。単球のパーセントまたは数の変化は観察されなかった。著しい毒性または異常の形跡も観察されなかった。

これらのデータは、化合物ＡＡが、ＣＹ処理されたマウスにおける好中球減少からの回復を実際に促進させることを示し、好中球減少患者における同様の活性を有することを示唆している。

化合物ＡＡを与えられたＣＹ投与マウスにおける内因性Ｇ−ＣＳＦの測定
化合物ＡＡによる好中球回復の促進は、骨髄のレベルで好中球の成長を刺激することによって発生し得る（Ｄｅｍｅｔｒｉら、１９９１年、Ｂｌｏｏｄ７８：２７９１を参照）。化合物ＡＡが、内因性Ｇ−ＣＳＦ生成を増大させることによってインビボにおいて作用していることを確認するために、骨髄定常状態のＧ−ＣＳＦｍＲＮＡレベルをＰＣＲによって決定した。化合物ＡＡ処理によって、Ｇ−ＣＳＦｍＲＮＡレベルが増大した。

これらのデータは、この化合物が、そのＧ−ＣＳＦ刺激活性によって好中球回復を増強することを示している。

化合物ＡＡとｒｈＧ−ＣＳＦとの比較
外因性Ｇ−ＣＳＦ投与は、現在、好中球減少性発症を受けている患者のための標準的な療法である。上記のＣＹモデルにおける化合物ＡＡによる処置と、Ｇ−ＣＳＦ療法とを比較するために、本発明者らは、ＣＹによって好中球が減少されたマウスに化合物ＡＡまたは組換えヒトＧ−ＣＳＦのいずれかを毎日投与した。末梢血における顆粒球レベルを５日目に測定した。４０ｍｇ／ｋｇにおける化合物ＡＡの末梢血好中球数を増加させる能力は、２５０ｍｇ／ｋｇのｒｈＧ−ＣＳＦの能力に匹敵するものであり、５０から１２５ｍｇ／ｋｇのｒｈＧ−ＣＳＦで処理された動物において観察された能力よりも大きかった。

これらのデータは、４０ｍｐｋのＳＣＨ化合物ＡＡが、ｒｈＧ−ＣＳＦと比較して、ＣＹで処理されたマウスにおける血液好中球レベルを保持するのに同等にまたはより効果的であることを示している。

本発明の化合物は、例えば、局所的、経口、非経口、直腸、経皮などの従来の任意の数の投与形態で投与され得る。経口または直腸投与形態には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤、カシェ剤、および座薬が含まれる。液体経口投与形態には、溶液および懸濁液が含まれる。非経口調製剤には、滅菌溶液および懸濁液が含まれる。局所的投与形態は、クリーム、軟膏、ローション、経皮デバイス（例えば、従来の絆創膏またはマトリクスタイプ）などであり得る。

上記の投与形態によって想定される処方物および薬学組成物は、従来の技術を用いて、従来の薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤で調製され得る。このような薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤は、キャリア、結合剤、着香剤、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、芳香剤、保存薬、潤滑剤などを含むものとする。適切な薬学的に受容可能な固体キャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。カプセルは、活性化合物が、薬学的に受容可能なキャリアと共にカプセルに挿入されて形成され得る。本発明の活性化合物は、薬学的に受容可能な賦形剤と混合され得るか、またはカプセルに包接のための賦形剤を含まない微細に分離された粉末形態で使用され得る。同様に、カシェ剤が含まれる。液体形態の調製物は、非経口注入用の水または水−プロピレングリコール溶液のような溶液、懸濁液および乳剤を含む。液体調製物はまた、水を含み得るポリエチレングリコールおよび／またはプロピレングリコール中に溶液で処方され得る。経口使用に適した水溶液は、水中に活性成分を加え、適切な着色剤、芳香剤、安定剤、甘味料、可溶化剤および増粘剤を所望に応じて加えることによって、処方され得る。経口使用に適切な水性懸濁剤は、粘性材料（即ち、薬学的に受容可能な天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁剤と共に、水中に微細に分離された形態で活性成分を分散させることによって形成され得る。

局所塗布用の処方物は、本発明に基づく活性成分を、局所的、乾燥、液体、クリームおよびエアロゾル処方物に普通に用いられる従来の薬学的に受容可能な希釈剤およびキャリアと組み合わせることにより調製された、上述の液体形態ならびにクリーム、エアロゾル、スプレー、ダスト（ｄｕｓｔ）、粉末、ローション、および軟膏を含み得る。軟膏およびクリームは例えば、水性または油性ベースとともに、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えることによって処方し得る。従ってそのようなベースは例えば、水および／または流動パラフィンまたは落花生油もしくはヒマシ油などのような植物油などのオイルを含み得る。ベースの性質に従って用いられ得る増粘剤は、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、水素化ラノリン、蜜ろうなどを含む。

ローションは、水性または油性ベースを用いた処方物であってもよく、一般には、１種以上の薬学的に受容可能な安定化剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、着色料、香料なども含む。

粉末は、例えばタルク、乳糖、デンプンなどの任意の適切な薬学的に受容可能な粉末ベースの助けにより形成されてもよい。ドロップは、やはり１つ以上の薬学的に受容可能な分散剤、懸濁剤、可溶化剤などを含む水性ベースまたは非水性ベースを用いて処方され得る。

局所的薬学的組成物は、例えばメチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウムなどの１つ以上の保存料または静菌剤との組み合わせで含み得る。

局所的薬学的組成物はまた、本発明の活性組成物を、抗微生物剤（特に抗生物質、麻酔剤、鎮痛剤および鎮痒薬）などの他の活性成分との組み合わせで含み得る。また、使用直前に液状調製物に変換されて経口または非経口投与されることが意図される固形調製物も含まれる。このような液体形態は、溶液、懸濁液、および乳剤を含む。これらの特定の固形調製物は、単位用量形態で最も簡便に提供され、従って１回の液体投薬量単位を提供するために用いられる。あるいは、十分な固形物を提供し得、液体への変換後に、注射器、小匙またはその他の容量容器を用いるなどして所定の体積の液状調製物を測定することにより、複数の個々の液体用量を得てもよい。複数の液状用量がそのように調製される場合、その液体用量の未使用部分を、分解可能性を遅延するような条件下に維持することが好ましい。液状に変換されることを意図した固形調製物は、活性物質に加えて、薬学的に受容可能な着香料、着色料、安定化剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。液状調製物を調製するために用いられる溶媒は、水、等張水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコールなど、ならびにその混合物であり得る。用いられる溶媒は当然、投与経路を考慮して選択される。例えば、大量のエタノールを含有する液体調製物は非経口使用には適さない。

本発明の組成物は、経皮的に送達して全身分布させることも可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム、ローション、および／または乳剤の形態をとり得、この用途で当該分野において従来用いられているように、マトリクスまたはレザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）タイプの経皮絆創膏中に含められることが可能である。

本発明の組成物は、薬学的に受容可能なキャリア物質をと組み合わせて、本発明の化合物の治療上有効な量を含有し得る。本発明の化合物は、本発明の化合物の治療上有効な量をそのような形態に用いることにより、任意の従来の投与形態によって投与され得る。投薬量は、担当臨床医の判断による患者要求、処置対象の状態の重篤度、および用いられる特定の化合物に依存して、変更され得る。特定の状況における適正な投薬量の決定は、通常の技術範囲内である。処置は、化合物の最適用量よりも少ない投薬量から開始することができる。その後、その状況下における最適な効果が達成されるまで、投薬量を小さな増分ずつ増加させるべきである。便利さのため、所望であれば一日の総投薬量を分割して一日にわたって部分づつ投与してもよい。

適切な出発物質を用い、以下の実施例に記載した方法に従い、当業者は式Ｉに記載した化合物の全てを調製することができる。以下の実施例中における出発物質は市販されいるか、公知であるか、公知の方法により調製可能である。

実施例１
Ｎ−［４−［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ）−８−イル］アミノ］スルホニル］フェニル］アセトアミドとしても知られる、８−（ｐ−アセトアミドベンゼンスルホンアミド）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン

乾燥ジクロロメタン（１．１Ｌ）中の８−アミノ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（３９．３８ｇ、０．１６７モル）、トリエチルアミン（１８．７１ｇ、０．１８５モル）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．９５ｇ、０．０１６モル）およびＮ−アセチルスルファニリルクロリド（４２．８９ｇ、０．１８４モル）の撹拌混合物を、５５時間環流させ、反応混合物を１０℃まで冷却し、混合物を濾過し、固形物をジクロロメタンで洗浄し（１５０ｍＬ）、真空乾燥する。こうして得られた粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから結晶化する。結晶化生成物を濾過し、ジエチルエーテル、熱メタノール、ジエチルエーテルおよびジクロロメタンで連続的に粉末化することにより、０．２５水和物Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏ、融点２５０〜２５１．５℃として表題の化合物を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４３４（１００％）。

実施例１ａ
Ｎ−［４−［［（イミノピラジニルメチル）アミノ］スルホニル］フェニル］アセトアミド
実施例１で記載したのと同様な方法で、ピラジン−２−カルボキサミジンから開始して、表題の化合物を、１／６水和物Ｃ_１３Ｈ_１３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ・０．１６７Ｈ_２Ｏ、融点２７０〜２７４℃として調製する。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋３２０（１００％）。

実施例２
［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］酢酸、メチルエステル
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に８−アミノ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（６３０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ）および９０％メチル（クロロスルホニルアセテート（０．６１ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を室温で２６時間攪拌する。減圧下で揮発物質を除去し、残留オイルをジエチルエーテルで粉末化し、得られる混合物を濾過する。濾過ケーキをジクロロメタン中に溶解し、水（３×）で洗浄し、減圧下で溶媒をエバポレートする。残留物にシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９８：２：０．１）で溶出し、溶出物をエタノールから結晶化して、標題の化合物、Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_４Ｓ、ｍｐ１４７〜１４８．５℃、ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋３７３（１００％）を得る。

実施例３
［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］酢酸、ナトリウム塩
水（３３０ｍＬ）中に［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］酢酸、メチルエステル（４．１７ｇ、０．０１１ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２．３０ｇ、０．０５８ｍｏｌ）を含有する攪拌溶液を６０℃で２時間加熱する。真空中で溶液を２５ｍＬに濃縮し、酢酸で酸性化してｐＨ４〜５とし、４℃に冷却する。得られる沈殿物を濾過して、冷水で洗浄する。五酸化燐上で４３℃で乾燥させ、粗生成物をメタノール−水から結晶化して、水和物として標題の化合物、Ｃ_１６Ｈ_１３Ｎ_４Ｏ_４ＳＮａ・Ｈ_２Ｏ、ｍｐ２２４〜２２６℃（ｄｅｃ）、ＦＡＢＭＳ：ＭＮａ^＋３８１（１００％）を得る。

標題化合物の遊離酸形態を得るために、２０ｍＬの水中にナトリウム塩（４３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を１．０８ｍＬの１．００Ｎ塩酸で酸性化する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で５０℃で乾燥させて、遊離酸形態の標題の化合物、Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_４Ｓ、ｍｐ１８２．５〜１８４℃（ｄｅｃ）、ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋３５９（１００％）を得る。

実施例４
４−［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］安息香酸、ナトリウム塩

４−（クロロスルホニル）安息香酸（３．４０ｇ、０．０１５４ｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中に８−アミノ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（３．２６ｇ、０．０１３８ｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．２ｍＬ、０．０３７３ｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．３ｇ）を含有する攪拌溶液に添加する。室温で５日間攪拌し、真空中で揮発物質を除去し、残留物にシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウムを（９０：９：０．１）から（８０：１８：０．１）の段階的勾配で用いて溶出する。得られる粗生成物を熱エタノール（５０〜８０ｍＬ）で粉末化し、濾過し、単離した固形物を水（１００ｍＬ）中に懸濁させる。６Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを１２に調整して固形物を溶解し、次に酢酸を添加することによって酸性化してｐＨ４．４とする。得られる沈殿物を回収し、乾燥させて、０．５水和物としての遊離酸形態の標題の化合物、Ｃ_２１Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_４Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏ、ｍｐ３３７〜３３８℃（ｄｅｃ）、ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４２１（１００％）を得る。

水（８０ｍＬ）中に遊離酸（４９３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を含有する攪拌懸濁物に、０．１００Ｎ水酸化ナトリウム（１１．７ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を温めて固形物を溶解し、減圧下で水を除去し、残留物をメタノール（２５ｍＬ）中で環流する。混合物を室温まで冷却し、濾過して、０．２５水和物として標題のナトリウム塩、Ｃ_２１Ｈ_１５Ｎ_４Ｏ_４ＳＮａ・０．２５Ｈ_２Ｏ、ｍｐ＞３６０℃、ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４２１（４８％）；ＭＮａ^＋４４３（２５％）を得る。

実施例５
８−［２−（２−ピリジニルメチレン）−ヒドラジノ］−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン

Ａ．８−オキソ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン
濃塩酸（１２０ｍＬ）中に８−アミノ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（１７．３ｇ、０．０７３２ｍｏｌ）を含有する混合物を１７時間環流する。減圧下で半固形状態に濃縮する。この残留物を冷水（５００ｍＬ）中で溶解し、溶液を濃縮水酸化アンモニウムで塩基性化してｐＨ〜７．５とする。得られる懸濁物を水（５０ｍＬ）で希釈し、氷水浴中で冷却する。混合物を濾過し、単離した固形物をイソプロパノールで粉末化し、再濾過し、固形物をエタノールから結晶化して、標題の化合物、ｍｐ２２５〜２２７℃を得る。

Ｂ．８−クロロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン
オキシ塩化燐（２００ｍＬ）中に８−オキソ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（１６．４ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を含有する混合物を蒸気浴上で３時間加熱する。減圧下で過剰なオキシ塩化燐を除去し、氷水浴中で冷却し、氷（１００ｇ）および水（１００ｍＬ）を添加する。温度を１０℃より低く保ちながら濃縮水酸化アンモニウムを添加して溶液を中性化する。得られる混合物を濾過し、固形物を空気乾燥させ、沸騰ベンゼン（１Ｌ）で粉末化する。混合物を濃縮し、濾過し、単離した固形物をベンゼンから結晶化して、標題の化合物、ｍｐ１３０〜１３１℃を得る。

Ｃ．８−ヒドラジノ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン
エタノール（１００ｍＬ）中に９８％のヒドラジン水和物（７．４ｇ、０．１４８ｍｏｌ）を含有する溶液に、８−クロロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（８．５ｇ、０．０３３２ｍｏｌ）を添加して、２．５時間環流する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留固形物を水で粉末化し、濾過し、単離した固形物をベンゼン−石油エーテルから結晶化して、標題の化合物、ｍｐ１１５〜１１６℃を得る。

Ｄ．８−［２−（２−ピリジニルメチレン）−ヒドラジノ］−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン、０．２水和物
エタノール（５０ｍＬ）中に８−ヒドラジノ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を含有する懸濁物に、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（２．７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１時間環流する。混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除去する、残留固形物をクロロホルム−ヘキサンから再結晶化して、標題の化合物、Ｃ_２０Ｈ_１６Ｎ_６、ｍｐ１７８〜１７９℃、ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋３４１（１００％）を得る。

実施例６
８−メルカプト−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン

ピリジン（２５０ｍＬ）中に８−オキソ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（１０．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）および五硫化燐（９．８ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を含有する混合物を蒸気浴上で３時間環流する。反応溶液を沸騰水（４００ｍＬ）に注ぎ、得られる混合物を１時間、沸点で維持する。混合物を濾過し、回収した固形物を熱クロロホルム中で溶解し、脱色用木炭で処理する。木炭を濾過し、濾液を沸点まで加熱して、ジエチルエーテルを添加することによって結晶化を誘導する。このようにして得られる沈殿物をクロロホルムから再結晶化して、標題の化合物、Ｃ_１４Ｈ_１１Ｎ_３Ｓ、ｍｐ２２０〜２２２．５℃、ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋２５４（１００％）を得る。

実施例７
８−（ｐ−アミノベンゼンスルホンアミド）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン

２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３７ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）中に８−（ｐ−アセトアミドベンゼンスルホンアミド）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（３．６７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を含有する攪拌混合物を６時間環流する。混合物を＜１５℃まで冷却し、酢酸−水（１：４）で酸性化してｐＨ６とし、濾過する。回収した固形物をメタノール（１２５ｍＬ）中で環流し、熱混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール（２５ｍＬ）で洗浄する。回収した固形物を高真空下で乾燥して、二水和物として標題の化合物、Ｃ_２０Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_２Ｓ・２Ｈ_２Ｏ、ｍｐ２７８〜２８３℃、ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋３９２（１００％）を得る。

実施例８
４−（アセチルアミノ）−Ｎ−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］ベンズアミド

８−アミノ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（３３２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に４−アセトアミド安息香酸（２２９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＤＥＣ・ＨＣｌ；２７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９０ｍｇ、１，４１ｍｍｏｌ）を含有する拡散懸濁物に１８℃で添加する。冷却浴を除去し、混合物を室温で１６時間攪拌する。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＥＣ・ＨＣｌの別の部分を添加し、さらに２０時間攪拌する。減圧下で揮発物質を除去し、残留物をジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９５：５：０．１２５）中に溶解して、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過する。濾液にシリカゲル上でフラシュクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９０：９：０．１２５）で溶出し、このようにして単離された固形物をアセトニトリルから結晶化して、０．２５水和物として標題の化合物、Ｃ_２３Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２・０．２５Ｈ_２Ｏ、ｍｐ２３３〜２３９．５℃、ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋３９８（１００％）を得る。

実施例９：
フェニルメチル［４−［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］フェニル］カルバメート（Ｉ）および４−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］ベンゼンスルホンアミド（ＩＩ）

トリクロロメチルクロロホルメート（０．１６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に８−（ｐ−アミノベンゼンスルホンアミド）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（０．４３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０３ｇ）を含有する攪拌懸濁物に２５℃で急速に添加する。室温で１時間攪拌する。この反応混合物を、ベンジルアルコールのリチウム塩の攪拌溶液［テトラヒドロフラン中にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含有する１Ｍ溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のベンジルアルコール（０．１５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）と共に０．５時間攪拌することによって調製される］に添加する。得られる混合物を室温で３日間攪拌する。別のベンジルアルコールのリチウム塩［テトラヒドロフラン中にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含有する１Ｍ溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のベンジルアルコール（０．３０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）と共に上述のようにして調製される］を導入し、２４時間環流する。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９５：５：０．１→９０：９：０．１）の段階的勾配で溶出して、標題の化合物ＩおよびＩＩを得る。このようにして単離された極性がより低い固形物をメタノール−エタノール（１：１）中で５〜１０分間環流し、室温に冷却し、そして濾過して、０．２５水和物として標題の化合物Ｉ、Ｃ_２８Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_４Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏ、ｍｐ２２９．５〜２３１℃（ｄｅｃ）、ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋５２６（１００％）を得る。カラムから溶出された極性がより低い固形物をエタノール（５ｍＬ）から結晶化して、０．５水和物として標題の化合物ＩＩ、Ｃ_２１Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_３Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏ、ｍｐ２５８．５〜２６０℃（ｄｅｃ）、ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４３５（９４％）を得る。

実施例１０
Ｎ−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］−４−（フェニルメトキシ）−ベンゼンスルホンアミド

窒素雰囲気中で、テトラヒドロフラン中にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含有する１Ｍ溶液（３．０５ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中にＮ−［６−３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］−４−（ヒドロキシ）−ベンゼンスルホンアミド（５９３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を含有する攪拌懸濁物に室温で添加する。室温で０．５時間攪拌し、ベンジルブロミド（０．１８ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加する。７５℃で０．７５時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で揮発物質を除去する。残留物を水で攪拌し、３Ｍ塩酸（１ｍＬ）を添加することによって酸性化する。濾過し、固形物をエタノール（７５ｍＬ）中で環流し、混合物を室温に冷却し、再び濾過する。回収した固形物にシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９８：２：０．１）で溶出して、標題の化合物、Ｃ_２７Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３Ｓ、ｍｐ２０４〜２０５℃、ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４８３（４８％）を得る。

実施例１１
Ｎ−４−［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］フェニル］ベンゼンアセトアミド

フェニルアセチルクロリド（０．３５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に８−（ｐ−アミノベンゼンスルホンアミド）―６―（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（０．８３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ）を含有する攪拌懸濁物に室温で添加する。室温で１６時間攪拌し、追加のトリエチルアミン（０．３７４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を、続いてフェニルアセチルクロリド（０．３５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加する。次に、１８時間還流し、室温で５日間攪拌する。混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮する。残留物を熱Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で溶解し、室温に冷却し、沈殿物（トリエチルアミンヒドロクロリド）を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残留物にシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９０：１０：０．１）で溶出して、０．５水和物としての表題の化合物、Ｃ_２８Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏ、ｍｐ２５８〜２５９℃（ｄｅｃ）、ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋５１０（１００％）を得る。

実施例１２
Ｎ−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］ベンゼンスルホンアミド

乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に８−アミノ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（１．０６ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０５５ｇ）を含有する攪拌混合物に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．６３ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加して、２１時間還流する。室温に冷却し、混合物を濾過し、固形物を冷ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥して、表題の化合物、Ｃ_２０Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２Ｓ、ｍｐ２５９．５〜２６１．５℃（ｄｅｃ）、ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋３７７（１００％）を得る。

実施例１３
Ｎ−［４−［［（６−フェニル−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ］スルホニル］フェニル］アセトアミド

乾燥ジクロロメタン（１４ｍＬ）中に８−アミノ−６−フェニル−１，７−ナフチリジン（０．５１ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０３ｇ）、およびＮ−アセチルスルファニリルクロリド（０．５９ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を含有する攪拌混合物を、４５時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、１．１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）、続いて水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。残留物にシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９５：５：０．１２５）で溶出して、一水和物として標題の化合物、Ｃ_２２Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_３Ｓ・Ｈ_２Ｏ、ｍｐ１３５．５〜１３７℃（ｄｅｃ）、ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４１９（１００％）を得る。

実施例１４
Ｎ−［４−［［［６−（２−ピリジニル］−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ］スルホニル］フェニル］アセトアミド

８−アミノ−６−（２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（１６０ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０．５ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８．５ｍｇ、０．０６８８ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチルスルファニリルクロライド（１８５ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）の、乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）中の撹拌溶液を、１１時間環流する。反応混合物を冷却し、そして濾過する。このようにして得られた粗製生成物をエタノールから結晶化し、濾過して、０．２５水和物、Ｃ_２１Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_３Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏ、ｍｐ２９２〜２９３℃（ｄｅｃ）として、表題化合物を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４２０（１００％）。

実施例１５
Ｎ−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］−４−［（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

鉱油中の６０％の水素化ナトリウム分散物（９４．３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、８−（ｐ−アセトアミドベンゼンスルホンアミド）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（９２９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；２５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に添加し、その結果得られた混合物を、室温で４５分間撹拌する。反応混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈し、水素化ナトリウム分散物の別の部分（９．４ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加して、室温でさらに１０分間撹拌する。この混合物に臭化ベンジル（０．２８ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、濃縮物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、氷の上に注ぐ。層を分離させ、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で水相を抽出する。わずかな体積のメタノールを添加することによって、合わせたジクロロメタン抽出物を透明化し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下で溶媒を除去し、そして、その残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにかけ、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９８：２：０．１２５）で溶出して、０．１２５水和物、Ｃ_２７Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２Ｓ・０．１２５Ｈ_２Ｏ、ｍｐ１３１．５〜１３４℃（ｄｅｃ）として、表題化合物を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４８２（１００％）。

実施例１６
Ｎ−［４−［［（１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ］スルホニル］フェニル］アセトアミド

８−アミノ−１，７−ナフチリジン（１．００ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７７ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０８ｇ）およびＮ−アセチルスルファニリルクロライド（１．７８ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の、乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の混合物を、室温で２０時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、濾過する。粗製固体生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにかけ、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９５：５：０．１２５ → ９０：９：０．１２５）で溶出し、クロマトグラフにより得られた生成物をメタノールから結晶化して、０．３７５水和物、Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_３Ｓ・０．３７５Ｈ_２Ｏ、ｍｐ２６０〜２６１℃（ｄｅｃ）として、表題化合物を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋３４３（１００％）。

実施例１７
Ｎ−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］−３−ピリジンスルホンアミド

８−アミノ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（５０８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ）の、乾燥ジクロロメタン（１８ｍＬ）中の撹拌混合物に、３−ピリジンスルホニルクロライド（５０８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間環流する。混合物を室温まで冷却し、濾過して、ｍｐ２６７〜２６８．５℃（ｄｅｃ）の表題化合物の遊離塩基の形態を得る。

表題化合物の遊離塩基のサンプル（５５３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、エタノール中（５ｍｌ）で懸濁し、５．３Ｍエタノール性塩酸（１８．６ｍＬ、９８．６ｍｍｏｌ）で酸性にする。結果として得られた透明な黄色い溶液から、減圧下で、溶媒を除去する。残留している油をジエチルエーテルで粉末化し、結果として得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_２Ｓ・１．４ＨＣｌ・０．５Ｈ_２Ｏ、ｍｐ２４５〜２４７℃（ｄｅｃ）として、表題化合物の塩酸塩を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋３７８（１００％）。

実施例１８
４−メトキシ−Ｎ−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］ベンゼンスルホンアミド

８−アミノ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（５９７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（５７５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の、乾燥ピリジン（１４ｍＬ）中の混合物を、室温で２２時間撹拌する。４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの別の部分（５０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を環流する。５時間後、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの第３の部分（５６．３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌する。混合物を濾過する。濾過物を水（７０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出する。抽出物を合わせ、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過し、減圧下で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで粉末化する。濾過し、分離された固体を真空下で乾燥させ、０．２５水和物、Ｃ_２１Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_３Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏ、ｍｐ１８０〜１８１℃（ｄｅｃ）として、表題化合物を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４０７（１００％）。

実施例１９
Ｎ−［［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル］−Ｎ−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アセトアミド

窒素雰囲気下、鉱油中の６０％の水素化ナトリウム分散物（５０．３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、８−（ｐ−アセトアミドベンゼンスルホンアミド）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（４９６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；２４ｍＬ）中の撹拌混濁（ｈａｚｙ）溶液に添加し、その結果得られた混合物を、室温で３０分間撹拌する。塩化アセチル（０．０９ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌する。塩化アセチルの第２の部分（０．０５ｍＬ、０．７０３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２２時間加熱する。反応混合物を冷却させ、減圧下で溶媒を除去し、イソプロピルエーテルで残渣を粉末化し、そして濾過する。単離された固体をジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９５：５：０．１）中に溶解し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにかけ、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９５：５：０．１）で溶出する。このようにして単離された生成物をジエチルエーテルで粉末化し、濾過して、Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_４Ｓ、ｍｐ２３５．５〜２３６．５℃（ｄｅｃ）として、表題化合物を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４７６（５７％）。

実施例２０
２−（２−メトキシエトキシ）エチル［４−［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］フェニル］カルバメート

８−アミノ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（４１２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ）、および４−［２−メトキシ［２−エトキシ（エトキシ）］カルボニルアミノ］ベンゼンスルホニルクロライド（６５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の、乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液を、室温で撹拌する。４８時間後、塩化スルホニル試薬の第２の部分（７５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに９６時間撹拌し続ける。反応混合物を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、そして減圧下で溶媒を除去する。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９５：５：０．１）で溶出する。このようにして単離された生成物をエタノールから結晶化し、濾過して、Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_６Ｓ、ｍｐ１８２．５〜１８５℃（ｄｅｃ）として表題化合物を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋５３８（１００％）。

実施例２１
４−ヒドロキシ−Ｎ−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］ベンゼンスルホンアミド

窒素雰囲気下、４−メトキシ−Ｎ−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］ベンゼンスルホンアミド（２２９ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメトキシド（９８．６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の撹拌溶液を１００〜１１０℃で３０分間加熱する。温度を１５０℃に上昇させ、１．５時間加熱し、そして、さらなる量（５６．６ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）のナトリウムチオメトキシドを添加して、１５０℃で３．５時間加熱を続ける。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９０：９：１）で溶出する。このようにして単離された生成物を、メタノール−アセトニトリルから結晶化し、ジエチルエーテルで粉末化して、Ｃ_２０Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_３Ｓ、ｍｐ２６２〜２６２．５℃（ｄｅｃ）として表題化合物を得る。^１ＨＮＭＲ［ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ］；δ２．３６（ｓ，２．２５Ｈ）；２．７２（ｓ，０．７５Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ≒７．５Ｈｚ，１．５Ｈ）；６．８６（ｄ，Ｊ≒７．５Ｈｚ，０．７５Ｈ）；７．３９（ｄｄ；０．７５Ｈ）；７．５５（ｄｄ；０．２５Ｈ）；７．６６〜７．７７（ｍ，１Ｈ）；７．７９〜７．９０（ｍ，３．５Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ≒７．５Ｈｚ，０．２５Ｈ）；８．４１（ｄ，Ｊ≒７．５Ｈｚ，０．２５Ｈ）；８．４９（ｍ，１．５Ｈ）；８．７４（ｄ，０．２５Ｈ）；８．９１（ｄ，０．２５Ｈ）；９．０３（ｄ，０．７５Ｈ）；１０．３１^＊（ｓ，０．２５Ｈ）；１０．３９^＊（ｓ，０．７５Ｈ）；１０．７１^＊（ｂｒｓ，０．７５Ｈ）；１３．１４^＊（ｂｒｓ，０．２５Ｈ）［^＊Ｄ_２Ｏ−交換可能］。

実施例２２
Ｎ−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］メタンスルホンアミド

８−アミノ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（１．０５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．３８ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）の、乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の混合物を、室温で撹拌する。７２時間後、メタンスルホニルクロライドの第２の部分（０．０８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに２４時間撹拌し続ける。濾過し、濾過物を水（３×３５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、そして減圧下で溶媒を除去する。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９８：２：０．１）で溶出する。このようにして単離された生成物をエタノールから結晶化し、そして濾過してＣ_１５Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_２Ｓ、ｍｐ１８４．５〜１８５．５℃（ｄｅｃ）として表題化合物を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋３１５（１００％）。

実施例２３
Ｎ−［４−［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］フェニル］ベンズアミド

塩化ベンゾイル（０．０４４ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を、８−（ｐ−アミノベンゼンスルホンアミド）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（１３６ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の、５℃に維持された撹拌懸濁液に添加する。混合物を室温まで上昇させ、次いで、１９時間環流する。反応混合物を０℃まで冷却し、濾過し、固体を低温のジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥させて、Ｃ_２７Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_３Ｓ、ｍｐ２７０〜２７２℃（ｄｅｃ）として表題化合物を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４９６（７５％）。

実施例２４
Ｎ−［４−［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド

８−（ｐ−アミノベンゼンスルホンアミド）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（１．０４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルボニルクロライド（０．８３ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の撹拌混合物を、５日間環流する。反応混合物を室温まで冷却させ、濾過し、そして固体をジクロロメタンで洗浄する。メタノールから結晶化させ、真空乾燥させて、Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３Ｓ、ｍｐ２４０〜２４１℃（ｄｅｃ）として表題化合物を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋５０２（１００％）。

実施例２５
メチル４−［［［４−［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］フェニル］アミノ］カルボニル］ベンゾエート

８−（ｐ−アミノベンゼンスルホンアミド）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（１．４３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２２ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）、テレフタル酸モノメチルエステルクロライド（１．７４ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ）の、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の撹拌懸濁液を、４日間環流する。反応混合物を室温まで冷却させ、濾過し、そして固体をジクロロメタンで洗浄する。粗製生成物を、環流しているＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、高温の溶液を濾過し、濾過物を＜５ｍＬの体積まで濃縮する。高温の濃縮物に、水を混濁点（ｐｏｉｎｔｏｆｃｌｏｕｄｉｎｅｓｓ）まで添加し、次いで、混合物を室温まで冷却させる。濾過し、固体を真空乾燥させて、０．２５水和物、Ｃ_２９Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏ、ｍｐ２７５〜２７７℃（ｄｅｃ）として表題化合物を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋５５４（１００％）。

実施例２６
Ｎ−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］−４−［［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド

８−（ｐ−アミノベンゼンスルホンアミド）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（０．４３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．０３ｇ）の、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２５℃の撹拌懸濁液に、トリクロロメチルクロロホルメート（０．１６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を素早く添加する。室温で１時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、ベンジルアミン（０．３２ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３日間撹拌する。トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、追加のベンジルアミン（０．１６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加して、２．５時間環流する。０℃まで冷却し、濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−水から結晶化させる。濾過し、固体を水で洗浄し、次いで、暖かいエタノールで洗浄し、そして、真空乾燥させて、０．２５水和物、Ｃ_２８Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_３Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏ、ｍｐ２７４〜２７５℃（ｄｅｃ）として表題化合物を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋５２５（１００％）。

実施例２７
Ｎ−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］−２−チオフェンスルホンアミド

８−アミノ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（０．９７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８６ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）および２−チオフェンスルホニルクロライド（１．１２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の、乾燥ジクロロメタン（２８ｍＬ）中の混合物を、室温で撹拌する。４８時間後、塩化スルホ二ル試薬の第２の部分（１８７ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに９６時間撹拌する。反応混合物を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥させて、Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２、ｍｐ２８０．５〜２８１℃（ｄｅｃ）として表題化合物を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋３８２（５２％）。

実施例２８
４−デシルアミノ−Ｎ−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］−ベンゼンスルホンアミド

窒素雰囲気下において、８−（ｐ−アミノベンゼンスルホンアミド）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（４４８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（３．２５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）との親密な（ｉｎｔｉｍａｔｅ）混合液を、１１５℃に維持した油浴中で加熱することにより溶融物（ｍａｓｓ）を形成する。攪拌した混合液に、１−ブロモデカン（０．２４ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間窒素下で加熱を続ける。１−ブロモデカンの更なる部分（０．１０ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間加熱し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに６０分間加熱する。反応混合液を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９８：２：０．１）で溶出する。このようにして単離した生成物をジクロロメタンに溶解し、ＤａｒｃｏＧ６０で処理する。濾過し、減圧下で濾液をエバポレートして、残渣をエタノールから結晶化する。真空下で固体を濾過し乾燥することにより、表題化合物であるＣ_３０Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_２Ｓを得る。ｍｐ１５７〜１５９．５℃。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋５３２（５１％）。

実施例２９
２−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］−Ｎ−（フェニルスルホニル）ヒドラジンカルボキサミド

アルゴン雰囲気下の８−ヒドラジノ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（１６２ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）攪拌溶液に、１部分のベンゼンスルホニルイソシアネート（０．０９０５ｍＬ、１２４ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を注射器で添加して、得られた懸濁液を室温で２３時間攪拌する。反応混合液をジエチルエーテル（３．５ｍＬ）で希釈し、濾過する。単離された固体をジクロロメタン（４ｍＬ）−ジエチルエーテル（３ｍＬ）で粉末化し、濾過し、真空下で乾燥することにより、表題化合物であるＣ_２１Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_３Ｓを得る。ｍｐ１６２．５〜１６３．５℃（ｄｅｃ）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４３５（１００％）。

実施例３０
４−アセチルアミノ−２−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］ベンゼンスルホン酸ヒドラジン

アルゴン雰囲気下の８−ヒドラジノ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（１６２ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）攪拌溶液に、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）、Ｎ−アセチルスルファニリルクロライド（２０５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１２２ｍＬ、８８．４ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、得られた混合液を室温で４７時間攪拌する。反応混合液をジエチルエーテル（２．５ｍＬ）で希釈し、５分間攪拌し、濾過する。単離された固体を水（４．５ｍＬ）で粉末化し、濾過し、ジエチルエーテル−アセトン（８５：１５）、次いで純粋ジエチルエーテルで連続的に洗浄し、真空下で乾燥することにより、表題化合物であるＣ_２２Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_３Ｓ・Ｈ_２０を得る。ｍｐ１６６〜１６８℃（ｄｅｃ）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４４９（１００％）。

実施例３１
Ｎ−［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］カルボニル］ベンゼンスルホンアミド

アルゴン雰囲気下の８−アミノ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（５６０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）攪拌溶液に、ベンゼンスルホニルイソシアネート（０．３３４ｍＬ、４５８ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合液を室温で１９時間攪拌する。反応混合液をジエチルエーテル（１２ｍＬ）で希釈し、沈殿物を１０分間粉末化して濾過する。単離された固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥することにより、表題化合物であるＣ_２１Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_３Ｓを得る。ｍｐ２１２〜２１５℃（ｄｅｃ）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４２０（６１％）。

実施例３２
エチル３−［［４−［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］−フェニル］アミノ］−３−オキソプロパノエート
８−（ｐ−アミノベンゼンスルホンアミド）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（２．５６ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）攪拌溶液に、エチルマロニルクロライド（１．０２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を添加する。室温で７２時間攪拌し、次いで、１８．５時間還流する。溶媒を真空下でエバポレートし、１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）と置換する。トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）およびエチルマロニルクロライド（１．０２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間還流する。反応混合液を室温まで冷却し、単離された固体を濾過し、熱メタノールで粉末化する。混合液を室温まで冷却し、濾過することにより、表題化合物を、二水和物であるＣ_２５Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_５Ｓ・２Ｈ_２Ｏとして得る。ｍｐ２３７．５〜２３８℃（ｄｅｃ）：ＭＨ^＋５０６（１００％）。

実施例３３
３−［［４−［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］−フェニル］アミノ］−３−オキソプロパン酸
エチル３−［［４−［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］フェニル］アミノ］−３−オキソプロパノエート（３８７ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）の０．１２５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中の攪拌懸濁液を６０℃で２時間加熱する。反応混合液を室温まで冷却し、溶液のｐＨを氷酢酸の滴下により４〜５に調整する。水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過する。単離された固体をメタノール（１．５ｍＬ）で粉末化し、水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空乾燥することにより、表題化合物を、一水和物であるＣ_２３Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_５Ｓ・Ｈ_２Ｏとして得る。ｍｐ１６３〜１６４℃（ｄｅｃ）。：ＭＨ^＋４７８（１００％）。

０．１００Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１８．８６ｍＬを、表題化合物（４５９ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）攪拌懸濁液に添加する。得られた溶液を凍結乾燥し、残渣をジエチルエーテルで粉末化し、濾過し、真空下で乾燥することにより、表題化合物のニナトリウム塩を、二水和物であるＣ_２３Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_５ＳＮａ_２・２Ｈ_２Ｏとして得る。ｍｐ３０５（発泡を伴う分解）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４７８（１６％）；ＭＮａ^＋５００（１７％）。

本明細書の全体において、「ｄｅｃ」は分解を意味する。

実施例３４
Ｎ−［（４−アミノフェニル）スルホニル−Ｎ−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］グリシン、エチルエステル

８−（ｐ−アミノベンゼンスルホンアミド）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（５１０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）攪拌溶液に、水素化ナトリウムの鉱油分散液（６０％、５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間攪拌し、次いで、エチルブロモアセテート（０．０８ｍＬ、０．７２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５．５時間攪拌する。エチルブロモアセテートの第２の量（０．０８ｍＬ、０．７２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間攪拌する。混合液を５０℃で減圧下においてエバポレートし、エチルアセテートで粉末化し、未変化の出発物質を濾過により除去する。濾液をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、エチルアセテート−メタノール（９８：２）の段階的グラジエントで溶出する。単離された生成物をジエチルエーテルで粉末化し、固体を濾過し真空下で乾燥することにより、表題化合物であるＣ_２４Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_４Ｓを得る。ｍｐ１７０−１７３℃（ｄｅｃ）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４７８（１００％）。

実施例３５
Ｎ−［（４−アミノスルホニル）フェニル）−Ｎ’−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］ウレア

８−アミノ−６−（３−メチルー２−ピリジニル）−１．７−ナフチリジン（１６０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）攪拌溶液に４−クロロスルホニルフェニルイソシアネート（１６２ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液を４〜６℃で添加する。５〜１５℃で１時間攪拌し、次いで室温で２３時間攪拌する。イソシアネートの第２の部分（１６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに２４時間攪拌する。反応混合液を真空下でエバポレートし、残渣（２５１ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン）（１２ｍＬ）に溶解する。アンモニアのメタノール（３．４ｍＬ）飽和溶液を添加し、室温で２０分間攪拌し、次いで、混合物を減圧下でエバポレートする。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９５：５：０．１→９０：９：０．１）の段階的グラジエントで溶出することにより、表題化合物であるＣ_２１Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_３Ｓを得る。ｍｐ２４８．５〜２４９．５℃（ｄｅｃ）：ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４３５（１００％）。

実施例３６
Ｎ−［４−［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］フェニル］アセトアミド

８−アミノ−６−（３−メチルー２−ピリジニル）−１．７−ナフチリジン（１０．０ｇ、０．０４２５ｍｍｏｌ）と５％炭素上パラジウム（０．５２ｇ）とのメタノール（１５０ｍＬ）中の混合物を５０ｐｓｉで１８時間水素化する。３．４Ｍエーテル含有塩酸（１２．５ｍＬ、０．０４２５ｍｍｏｌ）で酸性化し、メタノール（２００ｍＬ）で希釈し、さらに２４時間水素化を続ける。反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下でエバポレートし、残渣をジエチルエーテル（４５０ｍＬ）中で粉末化する。単離された固体を濾過し結晶化することにより、８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジンの塩酸塩を０．１エタノレートであるＣ_１４Ｈ_１６Ｎ_４として得る。ｍｐ２５５−２５７℃（ｄｅｃ）：ＣＩＭＳ：ＭＨ^＋２４１（１００％）。

８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジンヒドロクロライド（１．０６ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４７ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を４−アセチルスルファニリルクロライド（９８４ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３日間攪拌する。４−アセチルフルファニリルクロライドの更なる量（９８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４日間攪拌する。反応混合液を０℃まで冷却し、単離された固体を濾過しエタノールから結晶化することにより、表題化合物を、半水和物であるＣ_２２Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏとして得る。ｍｐ２４７−２４９℃（ｄｅｃ）：ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４３８（８６％）。

実施例３７
４−アミノ−Ｎ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］ベンゼンスルホンアミド

８−（ｐ−アセトアミドベンゼンスルホンアミド）−６−（３−メチルー２−ピリジニル）−１．７−ナフチリジン（１．２０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）と３．４Ｍエーテル含有塩酸（０．９ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）とのメタノール（５０ｍＬ）溶液に５％炭素上パラジウムを添加する。５６ｐｓｉで２０時間水素化し、濾過により触媒を除去し、濾液を減圧下でエバポレートする。残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）と１．１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）とで１８時間攪拌する。層を分離し、有機相を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去することにより、表題化合物とＮ−［４−［［［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−（３−メチル−２−ピリジル）−１．７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］フェニル］アセトアミドとの混合物を得る。混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９８：２：０．１→９５：５：０．１）の段階的グラジエントで溶出し、部分的に純化した表題化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２〜２．５ｍＬ）から結晶化する。濾過し、収集した固体をエタノールおよびジエチルエーテルで連続的に洗浄して、真空乾燥することにより、表題化合物であるＣ_２０Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２Ｓを得る。ｍｐ２９１〜２９２℃（ｄｅｃ）：ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋３９６（１００％）。

実施例３８
４−［［［ジフェニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］ベンゼンスルホンアミド

８−（ｐ−アミノベンゼンスルホンアミド）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（０．４３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０３ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の攪拌懸濁液にトリクロロメチルクロロホルメート（０．１６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を２５℃で急速に添加する。室温で１時間攪拌する。得られた懸濁液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈する。アミノジフェニルメタン（０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３日間攪拌する。アミノジフェニルメタンの更なる量（０．２５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２．５時間攪拌し、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間還流する。反応混合液を室温まで冷却し、固体をジクロロメタンで濾過し洗浄する。濾液と洗浄液とを合わせて減圧下でエバポレートし、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９５：５：０．１）で溶出する。単離された生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−水から結晶化し、濾過し、固体を、水およびエタノールで連続的に洗浄し、６５℃で１８時間真空乾燥することにより、表題化合物であるＣ_３４Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_３Ｓを得る。ｍｐ２５５〜２５６．５℃（ｄｅｃ）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋６０１（１００％）。

実施例３９
Ｎ−［４−［［［３−（３−メチル−４−ピリジニル）−２，６−ナフチリジン−１−イル］アミノ］スルホニル］フェニル］アセトアミド

１−アミノ−３−（３−メチル−４−ピリジニル）−２，６−ナフチリジン（８１４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）とＮ−アセチルスルファニリルクロライド（８８５ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）とのピリジン（２５ｍＬ）懸濁液を室温で２０時間攪拌する。Ｎ−アセチルスルファニリルクロライドの第２の量（４１１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間攪拌する。反応混合液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９５：５：０．１→９０：９：０．１）の段階的グラジエントで溶出する。単離された生成物をエタノールから結晶化し、濾過し、真空乾燥することにより、表題化合物を、０．２５水和物であるＣ_２２Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_３Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏとして得る。ｍｐ２４４．５〜２４５．５℃。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４３４（１００％）。

実施例４０
Ｎ−［４−［［［３−フェニル−２，７−ナフチリジン−１−イル］アミノ］スルホニル］フェニル］アセトアミド

１−アミノ−３−フェニル−２，７−ナフチリジン（７５６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）とＮ−アセチルスルファニリルクロライド（７９８ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）とのピリジン（２５ｍＬ）溶液を室温で７２時間攪拌する。Ｎ−アセチルスルファニリルクロライドの更なる量（２００ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２．５時間攪拌する。反応混合液を４０℃まで温め、室温で７．５時間攪拌する。反応混合液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９５：５：０．１→９０：９：０．１）の段階的グラジエントで溶出する。単離された生成物をイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）中で還流し、濾過し、固体をメタノールで洗浄し、真空乾燥することにより、表題化合物であるＣ_２２Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_３Ｓを得る。ｍｐ１８９．５〜１９０．５℃（ｄｅｃ）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４１９（２７％）。

実施例４１
Ｎ−［４−［［［３−（４−メチル−３−ピリジニル）−２，７−ナフチリジン−１−イル］アミノ］スルホニル］フェニル］アセトアミド

１−アミノ−３−（４−メチル−３−ピリジニル）−２，６−ナフチリジン（９２９ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）とＮ−アセチルスルファニリルクロライド（１．０１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）とのピリジン（２２ｍＬ）懸濁液を室温で２４時間攪拌する。Ｎ−アセチルスルファニリルクロライドの第２の量（１０２ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で７２時間攪拌する。Ｎ−アセチルスルファニリルクロライドの第３の部分（１０９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３２時間攪拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン−水（２５ｍＬ／１０ｍＬ）混合物中で残渣を分配し、混合物をセライトを介して濾過する。濾液の層を分離し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で水層を抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９０：９：０．１）で溶出する。生成物の豊富なフラクションを合わせ、再度クロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９５：５：０．１）で溶出することにより、表題化合物を０．７５水和物であるＣ_２２Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_３Ｓ・０．７５Ｈ_２Ｏとして得る。ｍｐ１４３．５〜１４８．５℃（ｄｅｃ）。ＣＩＭＳ：ＭＨ^＋４３４（１００％）。

実施例４２
メチル［［２−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］ヒドラジノ］スルホニル］アセテート

ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の８−ヒドラジノ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（１．０９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ）の撹拌された溶液に、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のメチル２−クロロスルホニルアセテート（０．８３ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合液を室温にて２３時間撹拌する。反応混合液を真空下で濃縮し（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）、水（５０ｍＬ）で残渣を粉末化し、固体を濾過し、そしてフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲルを用い、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９５：５：０．１）で溶出）し、表題化合物Ｃ_１７Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_４Ｓ、ｍｐ１３９．５〜１４０．５℃（ｄｅｃ）を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋３８８（１００％）。

実施例４３
４−［［２−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］ヒドラジノ］スルホニル］安息香酸

ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の８−ヒドラジノ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（２５７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、４−クロロスルホニル安息香酸（２４７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ）の混合液を室温にて２４時間撹拌する。固体を濾過し、水（１５ｍＬ）で撹拌し、単離した固体を再濾過し、そしてフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲルを用い、アセトニトリル−メタノール−酢酸（４：１：０．１）で溶出）する。生成物をジエチルエーテルで粉末化し、濾過し、そして真空乾燥し、これにより、遊離酸の形態の０．５水和物としての表題化合物Ｃ_２１Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_４Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏを得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４３６（５％）。

遊離酸の形態の表題化合物の溶液（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）中の０．１００Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍｍｏｌ）１．５ｍＬを撹拌する。エタノール−イソプロピルエーテルからの残渣を凍結乾燥および結晶化し、これにより、ナトリウム塩の形態の表題化合物Ｃ_２１Ｈ_１６Ｎ_５Ｏ_４ＳＮａ、ｍｐ２１７〜２２１℃（ｄｅｃ）を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４３６；［ＭＮａ＋Ｈ］^＋４５８。ＨＲＭＳ：［ＭＮａ＋Ｈ］^＋４５８．０９１７（実測値）；４５８．０８９９（計算値）。

実施例４４
［［［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］アセチル］アミノ］酢酸

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］酢酸（５７２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を０．５時間撹拌する。１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（３６７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温にて４８時間撹拌する。濾過を行い、これにより、表題カルボン酸の分析的に純粋なｔ−ブチルエステルを得る。濾液をエバポレートし、メタノール−イソプロピルエーテルからの残渣を結晶化し、これにより、さらなるｔ−ブチルエステルを得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４７２（１００％）。

トリフルオロ酢酸（６．１ｍＬ）中のｔ−ブチルエステルの形態の表題化合物（３５０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて１時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をエタノール（２０ｍＬ）で粉末化し、これにより、粗表題酸（ｃｒｕｄｅｔｉｔｌｅａｃｉｄ）を得る。エタノール（２５ｍＬ）から粗酸を結晶化し、結晶化した固体をジエチルエーテル中で３０分間還流し、室温まで冷却し、そして、濾過し、これにより、０．１２５水和物としての表題化合物Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_５Ｓ、ｍｐ２１７〜２１８℃（ｄｅｃ）を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４１６（１００％）。

水（２０ｍＬ）中の表題酸（１７７ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の磁気撹拌した懸濁液（ｍａｇｎｅｔｉｃａｌｌｙｓｔｉｒｒｅｄｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）に、０．１００Ｍ水酸化ナトリウム（４．２４ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を凍結乾燥し、これにより、分析的に純粋なナトリウム塩の形態の１／８水和物としての表題化合物Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_５Ｏ_５ＳＮａ・０．１２５Ｈ_２０、ｍｐ〜１７０℃（ｄｅｃ）を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４１６（７３％）；ＭＮａ^＋４３８（１００％）。

実施例４５
２−［［［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］アセチル］アミノ］ブタン二酸（ｂｕｔａｎｅｄｉｏｉｃａｃｉｄ），二ナトリウム塩

乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］酢酸（４５７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスパラギン酸，ジ−ｔ−ブチル塩酸エステル（３５８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合液を室温にて１０分間撹拌する。１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（２９３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて７２時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー処理（ジクロロメタン−メタノール−濃水酸化アンモニウム（９５：５：０．１）で溶出）し、これにより、表題ジカルボン酸の粗ジ−ｔ−ブチルエステルを得る。ジ−ｔ−ブチルエステル（５９９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、溶液を室温にて１８時間放置する。減圧下で溶媒を除去し、水（５ｍＬ）およびジクロロメタン（ｍＬ）の間で残渣を分配する（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ）。水層を連続的にジクロロメタン（５ｍＬ）およびジエチルエステル（３ｍＬ）で洗浄する。減圧下で水層から水を除去し、これにより、粗表題酸（遊離形態）を得る。メタノール−イソプロピルエーテルから結晶化し、次いで、メタノール（２５ｍＬ）中で還流し、室温まで冷却し、そして、濾過し、これにより、分析的に純粋な遊離形態の表題酸Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_７Ｓ、ｍｐ２０７〜２０８℃（ｄｅｃ）を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４７４（１２％）。

水（５０ｍＬ）中の表題遊離酸（２２６ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の磁気撹拌した懸濁液に、０．１０Ｍ水酸化ナトリウム（９．５２ｍＬ、０．９５２ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を凍結乾燥し、五酸化リン上で残渣を真空乾燥し、これにより、分析上純粋なニナトリウム塩の形態の二水和物としての表題化合物Ｃ_２０Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_７ＳＮａ_２・２Ｈ_２Ｏ、ｍｐ約２０８℃（ｄｅｃ）を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４７４（１５％）；ＭＮａ^＋４９６（４９％）。

実施例４６
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｏ−［［［［（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］アセチル］セリンフェニルメチルエステル

乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］酢酸（５３３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリン，ベンジルエステル（４８３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＤＥＣ・ＨＣｌ、３１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ）の懸濁液を室温にて３日間撹拌する。還流し、そして以下のスケジュールに従って、さらなる量の保護セリン（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄｓｅｒｉｎｅ）、次いでＤＥＣ・ＨＣｌを加える：７．５時間後、保護セリン（７５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、次いでＤＥＣ・ＨＣｌ（４８ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）；２３．５時間後、保護セリン（１３６ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、次いでＤＥＣ・ＨＣｌ（８８ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）。室温にて１８時間撹拌し、別の量の保護セリン（４８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、次いでＤＥＣ・ＨＣｌ（３１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、さらに５日間室温にて撹拌する。反応混合液をフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲルを用い、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９５：５：０．１）で溶出）する。主画分を再クロマトグラフィー処理（シリカゲルを用い、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出）し、これにより、１／４水和物としての表題化合物Ｃ_３１Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_８Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏ、ｍｐ７７〜８１．５℃を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋６３６（９％）。

実施例４７
Ｎ−［４−［［メチル−６−（３−メチルピリジン−２−イル］−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］フェニル］アセトアミド

乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９ｍＬ）中のＮ−［４−［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］フェニル］アセトアミド（８４１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、６０％の水素化ナトリウム−鉱物油分散物（８５．４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加える。室温にて２０分間撹拌する。ヨウ化メチル（３０３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２１時間撹拌する。２回めの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）のヨウ化メチル（８３ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去する。ゴム状の（ｇｕｍｍｙ）残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲルを用い、段階勾配のジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９８：２：０．１２５→９５：５：０．１２５）で溶出）し、これにより、表題化合物Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_３Ｓ、ｍｐ２２７〜２２８．５℃を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４４８（３４％）。

実施例４８
Ｎ−［４−［［［６−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］フェニル］アセトアミド−Ｎ’Ｎ−オキシド

乾燥ジクロロメタン（３２５ｍＬ）中のＮ−［４−［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］フェニル］アセトアミド（１．０９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、および８０〜８５％のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ；６００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液を４６時間還流する。さらに３分割してｍ−ＣＰＢＡを以下のようにして加える；１０時間後、３０ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）；２６時間後、１２０ｍｇ（０．５７４ｍｍｏｌ）；４２時間後、８６ｍｇ（０．４１２ｍｍｏｌ）。反応混合液を室温まで冷まし、これを１０％の重硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ×２）で連続的に洗浄し、そして、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥剤を濾過除去し、真空中で溶媒を除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲルを用い、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（８０：１８：０．２５）で溶出）し、これにより、表題化合物Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_４Ｓ、ｍｐ２３０〜２３１．５℃（ｄｅｃ）を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４５０（１００％）。

実施例４９
Ｎ−［４−［［［６−（３−メチルピリジン−２−イル］−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルフィニル］フェニル］アセトアミド

乾燥ジクロロメタン（２８ｍＬ）中の８−アミノ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（９６２ｍｇ、４．０７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５３ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４−（アセチルアミノ）塩化ベンゼンスルフィニル（９７４ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；５０ｍｇ、０．４１０ｍｏｌ）を室温にて連続的に加える。反応混合液を室温にて２時間撹拌し、２０時間還流し、次いで室温まで冷ます。トリエチルアミン（１１４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および４−（アセチルアミノ）塩化ベンゼンスルフィニル（２４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をそれぞれもう１部分ずつ加え、そして室温にて１８．５時間撹拌する。それぞれ３回めの部分のトリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および４−（アセチルアミノ）塩化ベンゼンスルフィニル（１２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、そして室温にて４日間撹拌する。反応混合液を水（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機相を水（１０ｍＬ×２）で洗浄する。無水硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥させる。乾燥剤を濾過除去し、真空中で溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲルを用い、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニア（９０：９：０．１２５）で溶出）し、これにより、表題化合物Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２Ｓ、ｍｐ２０６〜２０７℃（ｄｅｃ）を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４１８（６７％）。

実施例５０
Ｎ−［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

８−（ｐ−アミノベンゼンスルホンアミド）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン（５９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（４．２８ｇ）のよく混合した混合液（ｉｎｔｉｍａｔｅｍｉｘｔｕｒｅ）を調製し、この混合液を丸底フラスコに移し、２−ブロモエチルベンゼン（０．２３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、油浴中、１１５℃で３時間加熱する。ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、１１５℃でさらに２時間加熱する。この混合液を室温まで冷まし、残渣を水（２×２５ｍＬ）で粉末化する。単離した固体を濾過し、そしてフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲルを用い、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９８：２：０．１）で溶出）し、これにより、表題化合物Ｃ_２８Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２Ｓ、ｍｐ１５２〜１５３．５℃を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４９６（１００％）。

実施例５１
２−（２−メトキシエトキシ）エチル［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］アセテート

濃硫酸（０．５ｍＬ）を含む２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（１５ｍＬ）中の［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］酢酸（６６０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間加熱する。反応溶液を７５〜８０℃、減圧下（１〜２Ｔｏｒｒ）で容積約３ｍＬに濃縮する。この濃縮液をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解し、この溶液を飽和水性炭酸ナトリウム溶液で洗浄することによって中和する。有機層を分離し、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤を濾過除去し、そして濾液を真空下でエバポレートする。残渣をフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲルを用い、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９０：９：０．１）で溶出）し、これにより、粘性の油として表題化合物を得る。この油を、ヘキサン、次いでイソプロピルエーテル（５ｍＬ）で連続的に粉末化し、これにより、固体として表題化合物Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_６Ｓ、ｍｐ８９．５〜９２℃（ｄｅｃ）を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４６１（４６％）。

実施例５２
Ｎ−ヒドロキシ−２−［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］アセトアミド

水（４０ｍＬ）中の［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］酢酸、メチルエステル（２５２ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシアミン（２３５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．０３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて４２時間撹拌する。真空下、≦５０℃で水を除去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）とともに撹拌し、そして濾過する。単離した固体をメタノール（１００ｍＬ）中で２時間還流し、室温まで冷まし、濾過し、これにより、その遊離酸の形態の１．７５水和物としての表題化合物Ｃ_１６Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_４Ｓ・１．７５Ｈ_２Ｏ、ｍｐ１６８．５〜１６９℃（ｄｅｃ）を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋３７４（５％）。

水（５ｍＬ）中の表題酸（７６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、０．１００Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４．０４ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を加える。減圧下、５５℃でエタノールを用いて共沸させることによって、得られた溶液から水を除去する。残渣をジエチルエーテルで粉末化し、そして濾過し、これにより、二ナトリウム塩の形態の表題化合物Ｃ_１６Ｈ_１３Ｎ_５Ｏ_４ＳＮａ_２、ｍｐ２１７〜２１８．５℃（ｄｅｃ）を得る。ＦＡＢＭＳ：２Ｎａ^＋塩としてＭＨ^＋４１８（８５％）。

実施例５３
２−［［［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］アセチル］アミノ］エタンスルホン酸，ナトリウム塩

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の［［［６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］アミノ］スルホニル］酢酸（４０９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液（混濁（ｃｌｏｕｄｙ））に、１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＤＥＣ・ＨＣｌ、３２８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびタウリンのナトリウム塩（１６８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ；等量の水性水酸化ナトリウムと処理し、そして凍結乾燥によって水を除去することにより酸から調製）を連続的に加える。反応混合液を室温にて４時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、ゴム状残渣（ｒｅｓｉｄｕａｌｇｕｍ）をメタノール（２ｍＬ）とともに撹拌し、エーテル（２５ｍＬ）で希釈し、そして上澄をデカンテーションする。残渣をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で粉末化して、そしてデカンテーションを行う。残渣を水（１５ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（５ｍＬ×４）で洗浄し、そして減圧下、５５〜６０℃で溶媒を除去する。メタノール−アセトニトリルからの残渣を結晶化する。一部精製された固体をフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲルを用い、段階勾配のアセトニトリル−酢酸−水（５０：１：１→２０：１：１→１０：１：１→５：１：１）で溶出）する。メタノール（３０ｍＬ）からの主画分を結晶化して、これにより、１．２５水和物としての表題化合物Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_５Ｏ_６Ｓ_２Ｎａ・１．２５Ｈ_２Ｏ、ｍｐ２５６．５〜２５８℃（ｄｅｃ）を得る。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ^＋４６６（４７％）、ＭＮａ^＋４８８（６９％）。

本発明により以下が提供される：
１．以下の式で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩：

ここで、Ｅは、

であり、ここで、ＷＷは、アリールまたはヘテロアリール；そして
Ａは、ＣＨ、Ｓ、ＮまたはＮ→Ｏ；
Ｌ、Ｍ、Ｘ、Ｚ、Ｗ、Ｔ、Ｕ、およびＶは、それぞれ独立してＣＨ、ＮまたはＮ→Ｏであり、但し、Ｌ、Ｔ、Ｕ、およびＶのうちの１つのみがＮまたはＮ→Ｏであり得、さらに、Ｍ、Ｘ、Ｚ、およびＷのうちの１つのみがＮまたはＮ→Ｏであり得；
Ｙは、Ｈまたは−ＣＨ _３；
Ｙ’は、Ｈ、低級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル；
Ｑは、Ｈ、低級アルキルＯ（Ｏ）ＣＣＨ _２ −、低級アルキル、または低級アルキル（Ｏ）Ｃ−、
ａ、ｂ、ｃ、ｇ、ｈ、およびｊは、それぞれ独立して０または１；
ｆは１または２；
ｎは１から６；
ｔｔは０または１；
Ｒ ^８は、Ｈ、ＯＨ、ａおよびｂが共に０のときハロ、Ｃ _１〜Ｃ _１０のアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６のアルコキシ、−ＯＣＨ _２Ｐｈ、−ＣＨ _２Ｐｈ、−ＣＨ _２ＣＨ _２Ｐｈ、シクロヘキシル、ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＯＣ _２Ｈ _５；−Ｏ（ＣＨ _２） _２Ｏ−（ＣＨ _２） _２ＯＣＨ _３、ａおよびｂが共に０のとき−ＣＯ _２Ｈ；ＮＨＣＨ _２Ｐｈ、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ _３、−ＮＨ _２、ａが０のとき−ＯＨ、アリール、−ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＯＮａ、フェニル、置換されたフェニル、

またはａおよびｂが共に０のとき−ＳＯ _２ＮＨ _２；
Ｊは、ＳＯ _２ＣＨ _２ＣＯＮＨ（ＣＨ _２） _２ＳＯ _３ ⁻ Ｎａ ^＋、−ＳＯ _２ＣＨ _２Ｐｈ、−ＳＯ _２ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＳＯ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｈ、−ＳＯ _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｎａ、−ＳＯ _２ＣＨ _２ＣＯ _２（ＣＨ _２） _２Ｏ（ＣＨ _２） _２ＯＣＨ _３、−ＳＯ _２（ＣＨ _２） _２ＣＨ _３、−Ｓ（Ｏ） _２ＣＨ _２ＣＯ _２ＣＨ _３、−Ｓ（Ｏ） _２ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＳＯ _２ＣＨ _３、−Ｓ（Ｏ） _２ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ _２Ｃ（Ｏ）Ｎａ、−Ｓ（Ｏ） _２ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ _２） _２ＳＯ _３Ｎａ、−Ｓ（Ｏ） _２ＣＨ _２ＣＯ _２Ｎａ、−ＳＯ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＯＨ、−ＳＯ _２（ＣＨ _２） _ｎＣ（Ｏ）−アミノ酸、−ＳＯ _２（ＣＨ _２） _ｎＣ（Ｏ）−保護されたアミノ酸；−ＳＯ _２（ＣＨ _２） _ｎＸ’；ここで、Ｘ’は、エステルまたはアミド、およびｎは１から６。

２．Ｅが

である、上記項１に記載の化合物。

３．Ｅが

である、上記項１に記載の化合物。

４．Ｅが

である、上記項１に記載の化合物。

５．Ｅが

であり、ここで、ＷＷがアリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。

６．以下の式で表される、上記項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩：

ここで、ａは、０または１；
ｂは０または１；そして
Ｒ ^８は、Ｃ _１〜Ｃ _６のアルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６のアルコキシ、−ＯＣＨ _２Ｐｈ、または−ＣＨ _２Ｐｈ。

７．ａが１、ｂが１、そしてＲ ^８が−ＣＨ _３である、上記項６に記載の化合物。

８．Ｒ ^８が、Ｃ _１〜Ｃ _６のアルキルである、上記項６に記載の化合物。

９．Ｒ ^８が、−ＯＣＨ _２Ｐｈである、上記項６に記載の化合物。

１０．Ｒ ^８が、−ＣＨ _２Ｐｈである、上記項６に記載の化合物。

１１．以下からなる群から選択される上記項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩：

またはカルボン酸のナトリウム塩；

１２．以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩：

１３．上記項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩：

１４．上記項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩：

１５．上記項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩：

１６．治療に有効な量の上記項１に記載の化合物を薬学的に受容可能なキャリアと共に含む薬学組成物。

１７．アレルギー、炎症、自己免疫疾病、Ｂ−細胞リンパ腫、腫瘍、または骨髄移植の後遺症を処置するための方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、治療に有効な量の上記項１に記載の化合物を投与することを含む方法。

１８．本明細書の実施例１から５８の方法を実施することを含む、または該明細書の該実施例１から５８に類似した方法を実施することによる、本発明の化合物を調製するプロセス。