JP2008174507A - フラボノイド類の配糖化方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】フラボノイドと糖供与体とに、Trichoderma属由来(好ましくは、Trichoderma viride由来又はTrichoderma reesei由来)の配糖化活性を有する酵素剤を作用させる。フラボノイド類には、カテキン類又はそのメチル化体が含まれ;糖供与体には、マルトトリオース残基を含む糖質(好ましくは、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサオース、マルトヘプタオース及びデキストリン、γ-シクロデキストリン又は可溶性澱粉)が含まれる。
【選択図】図8
Description
例えば、特許文献1は、Xanthomonas campestris WU-9701の培養液から回収した分子量約57,000のα−グルコシダーゼを開示する。この酵素は、マルトース等を供与体とし(マルトトリオース、サイクロデキストリン、澱粉等は供与体としない)、特定の受容体にグルコースを転移して配糖体を合成するものである。ここでは、受容体として、メントール、エタノール、1−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、イソブチルアルコール、1−アミルアルコール、2−アミルアルコール、5−ノニルアルコール等のアルコール性水酸基を有する化合物、及びカプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノニル酸バニリルアミド、カテキン、エピカテキン、バニリン、ハイドロキノン、カテコール、レゾルシノール、3,4−ジメトキシフェノール等のフェノール性水酸基を有する化合物が挙げられている。また、生成が認められた配糖体はモノグルコシドのみである。
〔フラボノイド類〕
本明細書で「フラボノイド類」というときは、特別な場合を除き、フラボノイド及びエスクレチンを含む。
〔酵素剤〕
本発明には、Trichoderma属由来の配糖化活性を有する酵素剤を用いる。Trichoderma属には、Trichoderma viride、Trichoderma reesei、Trichoderma saturnisporum、Trichoderma ghanense、Trichodermakoningii、 Trichoderma hamatum、Trichoderma harzianum及びTrichodermapolysporumが含まれる。
本明細書で「配糖化活性」というときは、フラボノイド類に糖残基を転移する活性を有することをいう。ある酵素が、フラボノイド類に糖残基を転移する活性を有するか否かは、特別な場合を除き、例えば、本明細書の実施例に示されているように、フラボノイド(例えば、カテキン)と適切な糖供与体(例えば、デキストリン)との混合液に、対象酵素を供し、充分な時間反応させ、反応液を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)等に供して、分析することにより確認することができる。
(i)配列番号:10に記載のアミノ酸配列からなるタンパク質;
(j)配列番号:10に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、挿入、及び/又は付加したアミノ酸配列からなり、かつフラボノイド類の配糖化活性を有するタンパク質;
(k)配列番号:10に記載のアミノ酸配列と少なくとも60%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつフラボノイド類の配糖化活性を有するタンパク質。
(p)配列番号:26に記載のアミノ酸配列からなるタンパク質;
(q)配列番号:26に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、挿入、及び/又は付加したアミノ酸配列からなり、かつフラボノイド類の配糖化活性を有するタンパク質;
(r)配列番号:26に記載のアミノ酸配列と少なくとも60%以上の同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつフラボノイド類の配糖化活性を有するタンパク質。
・Trichoderma属由来であり、好ましくはTrichoderma viride、Trichodermareesei、Trichoderma saturnisporum、Trichoderma ghanense、Trichodermakoningii、 Trichoderma hamatum、Trichoderma harzianum又はTrichodermapolysporum由来であり、配列番号:11〜24のいずれか一に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチドによってコードされる、フラボノイド類の配糖化活性を有するタンパク質。
〔糖供与体〕
本明細書で「糖供与体」というときは、特別な場合を除き、本発明の方法において酵素の基質となり、加水分解されてフラボノイド類に対して糖残基を供給しうる糖質をいう。本発明に用いることができる糖供与体は、マルトトリオース残基を含む糖質であり、これには、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサオース、マルトヘプタオース、デキストリン、γ-シクロデキストリン、及び可溶性澱粉が含まれる。本明細書で「デキストリン」というときは、特別な場合を除き、澱粉を加水分解したものをいい、「可溶性澱粉」というときは、特別な場合を除き、澱粉の加水分解物であって、熱水に可溶であるものをいう。加水分解は、酸、熱、酵素等のいずれの手法によってもよい。本発明においては、デキストリンとして、例えば平均分子量が約3,500のものを、可溶性澱粉として、例えば平均分子量が約100万のものを用いることができる。
本発明によって提供されるフラボノイド類の配糖体は、下式で表されるものである:
R1〜R5は、少なくとも一つが糖残基であり、他はOH若しくはOCH3であるか、又は
R1〜R4は、少なくとも一つが糖残基であり、他はOH若しくはOCH3であり、R5はHであり;そして
Xは、H、CH3、ガロイル基又はメチル化されたガロイル基である。
式(I)中、
R1〜R4は、少なくとも一つがα結合したグルコース残基又はマルトース残基又はマルトオリゴ糖残基であり、他方はOHであり;
R5は、OH又はHであり;そして
Xは、H又はガロイル基である。
5-O-α-D-グルコピラノシル-(+)-カテキン;
7-O-α-D-グルコピラノシル-(+)-カテキン;
5-O-α-D-グルコピラノシル-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート;
7-O-α-D-グルコピラノシル-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート;
7-O-(4-O-α-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシル)-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート;
4'-O-(4-O-α-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシル)-(+)-カテキン;
4'-O-α-D-グルコピラノシル-(+)-カテキン;
3'-O-(4-O-α-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシル)-(+)-カテキン;
3'-O-α-D-グルコピラノシル-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート;及び
3'-O-(4-O-α-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシル)-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート及びそれらの光学異性体。
本発明に用いることのできる酵素剤中に含まれる配糖化酵素のうち、特に好ましい例は、Trichoderma viride由来又はTrichoderma reesei由来の配糖化酵素である。この酵素は、フラボノイドと糖供与体との反応において、以下のような酵素学的特徴を有する。
本酵素は、実施例に示した条件では、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサオース、マルトヘプタオース、可溶性澱粉、デキストリン、γ-シクロデキストリン等を糖供与体とするが、セロビオース、デキストラン、マルトース一水和物、カルボキシメチルセルロースナトリウム、イソマルトオリゴ糖、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン等は糖供与体としない。また、グルコース1分子又は2分子からなる糖のみならず、グルコース3分子(G3)以上の糖鎖長の配糖体を産生することができる配糖化酵素である。
本酵素は、カテキン、エピガロカテキンガレート、ナリンゲニン、ケルセチン、ダイゼイン、ゲニステイン、ケンフェロール等の主要なフラボノイドやエスクレチンなどを含むポリフェノールに対し、広く作用し、配糖化することができる。
本酵素は、実施例に示した条件では、pH約4.5〜約7.0、特にpH約5.0〜約6.5でよく反応し、また約30〜約55℃、特に約45〜約55℃でよく反応する。
本発明により得られた配糖体は、食品用組成物、医薬用組成物又は化粧用組成物として用いることができる。より詳細には、例えばカテキン類配糖体を配合したものは、カテキンと同様に、抗アレルギー、抗酸化、抗癌、抗炎症、抗菌・抗う歯、抗ウイルス、解毒、腸内フローラ改善、消臭、血漿コレステロール上昇抑制、血圧上昇抑制、血糖上昇抑制、血小板凝集抑制、痴呆予防、体脂肪燃焼、体脂肪蓄積抑制、持久力向上、抗疲労、腎機能改善のための剤として、あるいは食品用組成物、医薬用組成物又は化粧用組成物として用いることができる。
本発明において、酵素剤に含まれる酵素タンパク質は、適当な担体に固定化し、固定化酵素として用いることができる。担体としては、同様の目的で使用される従来の樹脂、例えば、塩基性樹脂(例えば、MARATHON WBA(Dow Chemical社製)、SAシリーズ、WAシリーズ又はFPシリーズ(三菱化学)、及びアンバーライトIRA904(オルガノ))、疎水性樹脂(例えば、ダイアイオンFPHA13(三菱化学)、HPシリーズ(三菱化学)、アンバーライトXAD7(オルガノ))等を用いることができる。他に、エキスプレスイオンD(Whatman)、DEAE-トヨパール650M(東ソー)、DEAE-セファロースCL4B(Amersham Biosciences)等も好適に用いうる。固定化の方法としては、従来の、物理的吸着、イオン結合又は共有結合を介して固定化する結合法、二価性官能基をもつ試薬で架橋固定化する架橋法、網目構造のゲル又は半透膜の中に酵素を包埋する包括法のいずれも採りうる。例えば、まず各樹脂5mlに対し、蒸留水に溶解した酵素20〜2,000 mg、例えば50〜400 mgを吸着させた後、上清を除去し、乾燥することによる。
本発明によりフラボノイド類を配糖化することによって、水溶性を向上することができる。そのため、本発明により、フラボノイド類の経口吸収性を高めることができると考えられる。また、水溶性の向上は、水への溶解速度の向上、ひいては生体内での吸収速度の向上に資するものである。したがって、本発明により、フラボノイド類の有用な活性、例えば抗酸化活性を、生体内で効率よく発揮させることが可能となる。
Trichoderma viride IAM 5141株のスラントから、酵母エキス(Difco)1%、ポリペプトン(日本製薬)1%、デキストリン(ナカライテスク)2%の液体培地 10mlに植菌し、30℃で1日間振とう培養を行い、前培養液とした。さらに、上記液体培地900mlに前培養液を全量植菌して30℃で3日間培養を行い、フィルターろ過により培養上清液を調製した。培養上清690mlに対して、硫酸アンモニウム387g(80%飽和)を添加し攪拌した後、遠心分離により沈殿を回収した。得られた沈殿に10mlの0.1M酢酸バッファー(pH5.0)を加え、粗酵素液とした。
カラム:Develosil C30-UG-5(4.6x150mm)
グラジエント条件: 5%B液 → 50%B液 / 20分間
溶離液A:0.1%TFA / 蒸留水
溶離液B:90%アセトニトリル/ 0.08%TFA
流量:1ml/min
検出波長:280nm
図1に示したとおり、上記反応によるカテキン配糖体の生成を確認できた。また、糖供与体としてγ-サイクロデキストリンを用いた場合にも同様の配糖体の生成を確認できた。このことから、T. viride IAM5141株はデキストリン又はγサイクロデキストリンを糖供与体として、カテキンを配糖化する酵素を分泌生産していることが示唆された。
(+)−カテキン 3mgを0.1M 酢酸バッファー(pH5) 100μlに溶解して、各酵素剤 10mg又は10μl及び可溶性澱粉(ナカライテスク) 10mg又はデキストリン 10mgを混合し、50℃で1日撹拌した。反応後、その遠心上清を10倍希釈してHPLC分析を行った。分析条件は実施例1の通りとした。
〔実施例3:フラボノイド配糖体の製造(1)〕
a. 5-O-α-D-グルコピラノシル-(+)-カテキン及び7-O-α-D-グルコピラノシル-(+)-カテキンの製造:
(+)-カテキン60mgに対して、可溶性澱粉(ナカライテスク)200mg、セルラーゼT「アマノ」4 (天野エンザイム) 200mg、0.1M 酢酸バッファー(pH5) 2 mlを混合し、50℃、3日間撹拌した。反応後、その遠心上清をカラム:Develosil C30-UG-5(20×250 mm, 野村化学)、A液: 0.1% TFA/蒸留水, B液: 90% アセトニトリル/0.08%TFA, 溶出条件:20% B液、流速:4 ml/min、検出波長:280 nmで分画精製を行った。生成した主ピーク画分を回収して凍結乾燥標品を調製した。
(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート120 mgに対して、デキストリン(ナカライテスク)400 mg、セルラーゼ“オノズカ”RS(ヤクルト薬品工業)400 mg、0.1 M 酢酸バッファー(pH 5) 3 mlを混合し、50 ℃、 3日間撹拌した。反応後、その遠心上清をカラム:Develosil C30-UG-5(20×250 mm)、溶出条件:40%メタノール、流速:3 ml/min、検出波長:280 nmで分画精製を行った。主ピーク画分は5-O-α-D-グルコピラノシル-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレートであった。
エピガロカテキンガレート3gに対して、パンセラーゼBR(ヤクルト薬品工業)5g、デキストリン 10g、0.1M 酢酸バッファー(pH5) 100mlを混合し、50℃,4時間撹拌した。反応後、その遠心上清をセファロースLH20(Amersham Biosciences)100mlカラムに吸着させた。蒸留水200ml、30%エタノール200ml、40%エタノール 200mlでステップワイズ溶出を行い、配糖体画分を回収・凍結乾燥品を調製した。さらに50mgを蒸留水 5mlに溶解して、カラム:DevelosilC30-UG-5(20×250mm)、A液:0.1%TFA/蒸留水,B液:90%メタノール/0.1%TFA、溶出条件:30%B、流速:3ml/min、検出波長:280nmで分画精製を行った。主成分として、7-O-α-D-グルコピラノシル-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート及び7-O-(4-O-α-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシル)-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレートを得た。
1. PCRによるα−アミラーゼホモログの部分配列のクローニング:
デキストリン及びγ‐サイクロデキストリンは、グルコースがα-1,4結合で結合したポリマーであり、目的とする酵素はこれを分解する活性を有していることから、α−アミラーゼファミリー様の酵素である可能性が示唆された。
5'-TAYTGYGGNGGNACNTTYAARGGNYT-3'(配列番号:1)
AMY-15r:
5'-TTYTCNACRTGYTTNACNGTRTCDAT-3'(配列番号:2)
AMY-17r:
5'-GGTNAYRTCYTCNCKRTTNGCNGGRTC-3'(配列番号:3)
先に培養したT. viride IAM5141菌体約1gの湿菌体よりDNeasy plant Maxi Kit(QIAGEN)により、ゲノムDNAを抽出した。このゲノムDNA50ngを鋳型として、プライマーAMY-12fとプライマーAMY-15r、又はプライマーAMY-12fとプライマーAMY-17rを用いてPCR反応を行った。すなわち、ExTaq(タカラバイオ社製)を用いて、94℃ 2分、(94℃ 1分、50℃1分、72℃ 1分)を30サイクル、72℃ 10分の反応を行った。PCR産物をアガロースゲル電気泳動で分析したところ、プライマーAMY-12fとプライマーAMY-15rの組み合わせで約0.6kbp、プライマーAMY-12fとプライマーAMY-17rの組み合わせで約1.0kbpの断片が確認できた。そこで、これらのDNA断片をアガロースゲルから切り出し、GFX PCR DNA and Gel Band Purifiction Kit(アマシャムバイオサイエンス)によりDNAを精製した。これをTOPO-TA cloning kit(インビトロジェン)にてクローニングし、塩基配列の解析をABI3100Avant(アプライドバイオシステムズ社製)にて行った。前者で得られた塩基配列は後者で得られた塩基配列に含まれていた。この塩基配列をGenBankに登録されているアミノ酸配列に対してBlastxにより相同性検索を行ったところ、MG10209.4(EAA48146)と最も高い相同性を示した。
得られた約1.0kbpの塩基配列をもとに、以下のプライマーを設計し、Inverse PCR(逆PCR)を行った。
5'-CCAACCTGGTATCTACATAC-3'(配列番号:4)
TRa2-3:
5'-AGATGGCATCAAATCCCAT-3'(配列番号:5)
まず、T. viride IAM5141より調製したゲノムDNAをHindIIIあるいはPstIで完全消化し、ligation high(東洋紡)により、16℃で一晩反応させ、セルフライゲーションにより閉環させた。これらのDNA 0.1μgを鋳型として、上記プライマーTRa2-2及びTRa2-3を用いてPCR反応を行った。PCRは、LA Taq(タカラバイオ)を使用して、94℃ 2分、(95℃ 30秒、66℃ 15分)を30サイクル、72℃ 10分の反応を行った。得られたPCR産物をアガロースゲル電気泳動で分析したところ、HindIIIで消化したゲノムDNAを鋳型としたものでは約2kb、PstIで消化したゲノムを鋳型としたものでは約4.5kbのDNA断片が確認できた。これらをそれぞれアガロースゲルから切り出し、前述と同様にクローニングした。挿入された断片の両端からそれぞれ塩基配列を決定した。HindIIIで消化したゲノム由来のものとPstIで消化したゲノム由来のものは、当該制限酵素サイトまでの塩基配列が一致していた。こうして得られた塩基配列を、先に得られた部分配列と連結した。この塩基配列を図4(TRa2-gDNA)及び配列番号:6に示す。図2グループ1の4つの配列との比較及び、開始コドンや終始コドンの出現などからα−アミラーゼホモログのコード領域を推定した。開始コドンは塩基番号423-425のATG、終始コドンは1926-1928のTAAであると考えられた。
先に培養したT. viride IAM5141株の菌体約0.1gより、RNeasy plant mini kitにより全RNAを抽出した。1μgの全RNAをスーパースクリプトファーストストランドシステム for RT-PCR(インビトロジェン)でランダムヘキサマーを用いて、cDNAを合成した。
TRa2EcoRI-f2:
5'-GGAATTCATGAAGCTTCGATCCGCCGTCCC-3'(配列番号:7)
TRa2XhoI-r2:
5'-CCGCTCGAGTTATGAAGACAGCAGCACAAT-3'(配列番号:8)
合成されたcDNAを鋳型として、上記プライマーTRa2EcoRI-f2及びTRa2XhoI-r2を用いて、PCR反応を行った。PCRは、Ex Taq(タカラバイオ)を使用し、94℃ 2分、(94℃ 1分、55℃ 1分、72℃ 2分)を30サイクル、72℃ 10分の反応を行った。得られたPCR産物をアガロースゲル電気泳動で分析したところ、約1.5kbのDNA断片が確認できた。これをアガロースゲルより切り出し、GFXにて精製した。得られたDNA断片をTOPO-TA cloning kit(インビトロジェン)にてクローニングして、プラスミドpCRTRa2-cDNAを構築し、cDNAの塩基配列を決定した(図4、図5及び配列番号:9)。先に得られたゲノムDNA配列とcDNA配列を比較したところ、ゲノム配列には2つのイントロンが含まれていた(図4)。cDNA配列には、1392bpのORFがあり、463アミノ酸残基からなるタンパク質をコードしていた(図5及び配列番号:10)。この遺伝子をTRa2と命名した。本遺伝子によりコードされる推定アミノ酸配列をSignalP(Nielsen H. et.al., Protein Eng., 10, 1-6, 1997 )で解析した結果、N末端から20アミノ酸残基は分泌シグナル配列であると考えられた。さらに、TRa2によりコードされる推定アミノ酸配列を前述の方法に従って相同性検索を行ったところ、AN3388.2(EAA63356)ともっとも高い相同性を示した。TRa2タンパク質の推定アミノ酸配列を、既知のα-アミラーゼであるタカアミラーゼのアミノ酸配列と比較した。その結果、α-アミラーゼファミリー酵素の4つの保存領域が本酵素においても保存されており(図6、2重下線)、活性中心とされるアスパラギン酸残基、グルタミン酸残基、アスパラギン酸残基がすべて保存されていた(図6、*印アミノ酸残基)。
プラスミドpCRTRa2-cDNAを制限酵素EcoRI及びXhoIで消化して得られた約1.5kbの断片を、プラスミドpYE22m(Biosci. Biotech. Biochem., 59(7), 1221-1228, 1995)を制限酵素EcoRI及びSalIで消化した断片とligation high(東洋紡)を用いて連結し、プラスミドpYETRa2を得た。
培養上清500μlをMicrocon YM-30(アミコン)を用いて、約5倍に濃縮した。上記濃縮液10μlを、0.5%のマルトース、マルトトリオース、マルトテトラオース、デキストリン、α-サイクロデキストリン、β-サイクロデキストリン、又は γ-サイクロデキストリンを含む20mM 酢酸バッファー(pH5.0)100μlに添加し、50℃で1時間反応させた。
培養上清の原液、又はVIVASPIN 10,000MWCO/PES製(VIVASCIENCE社)にて約5倍に濃縮した培養上清濃縮液100μlに(+)-カテキン又は(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート 3mgと、デキストリン10mgを加えて、50℃にて1日間攪拌しながら反応させた。反応終了後、反応液を0.1%トリフルオロ酢酸溶液にて10倍希釈し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて、実施例1と同様の条件で分析した。その結果、ベクターpYE22mにて形質転換したコントロール株(C-1株)の培養上清と反応させた反応液には、反応生成物が確認できなかったのに対し、TRa2-1株では、カテキン配糖体及びエピガロカテキン-3-O-ガレート配糖体の生成が確認できた(図7)。
TRa2-1株をYPD液体培地200mlに植菌し30℃で3日間振とう培養した。遠心分離により菌体を集め、培養上清を得た。この培養上清100mlを限外ろ過ディスク:NMWL30000/再生セルロースで0.1M 酢酸バッファー(pH5) 100mlを加えながら50mlになるまで濃縮し、TRa2酵素液とした。上記TRa2酵素液50mlに(+)-カテキン1.5gとデキストリン 5gを混合し、45℃,18hr撹拌した。反応液を遠心分離し、上清をLH20(Amersham Biosciences)樹脂60ml/Ф2.5×20cmカラムに吸着させた。蒸留水120ml、10%エタノール240mlで溶出し、配糖体画分を回収・凍結乾燥し、凍乾末530mgを得た。その50mgをとって蒸留水 5mlに溶かし、DevelosilC30-UG-5カラム20×250mm、A:0.1%TFA/蒸留水,B:90%メタノール/0.1%TFA,30%B、3ml/min、280nmで分取した。HPLCの保持時間の早い順にピーク1〜6を回収・凍結乾燥した。MS及びNMR解析から、ピーク1は5-O-(4-O-α-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシル)-(+)-カテキン、ピーク2は5-O-α-D-グルコピラノシル-(+)-カテキン、ピーク3は4'-O-(4-O-α-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシル)-(+)-カテキン、ピーク4は4'-O-α-D-グルコピラノシル-(+)-カテキン、ピーク5は3'-O-(4-O-α-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシル)-(+)-カテキン、ピーク6は3'-O-α-D-グルコピラノシル-(+)-カテキンであることが示唆された。
TRa2-1株をYPD液体培地100mlに植菌し30℃で3日間振とう培養した。遠心分離により菌体を集め、培養上清を得た。この培養上清45mlを限外ろ過ディスク:NMWL30000/再生セルロースで0.1M 酢酸バッファー(pH5) 50mlを加えながら20mlになるまで濃縮し、TRa2酵素液とした。TRa酵素液 20mlに(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート600mgとデキストリン 2gを混合し、50℃、1日撹拌した。反応液を遠心し、上清をLH20樹脂25ml/Ф1.5×30cmカラムに吸着させた。蒸留水100ml、10%エタノール100ml、20%エタノール100ml、30%エタノール200mlで溶出し、30%エタノール画分を回収・凍結乾燥した。凍乾末120mgを蒸留水12mlに溶かし、DevelosilC30-UG-5カラム20×250mm、A:0.1%TFA/蒸留水,B:90%メタノール/0.1%TFA,40%B、3ml/min、280nmで分取した。MS及びNMR解析から、ピーク2は7-O-(4-O-α-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシル)-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート、ピーク5は3'-O-(4-O-α-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシル)-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート、ピーク6は3'-O-α-D-グルコピラノシル-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレートであることが示唆された。一方、ピーク3はMS(m/z 621.2、1107.3)から、グルコシドとマルトテトラオシドの混合物であることが示唆され、保持時間からグルコシドは7-O-α-D-グルコピラノシル-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレートであると考えられた。
TRa2-His発現用プラスミドの構築と形質転換酵母の取得
TRa2タンパク質のC末端にHis-tagを付加して酵母で発現させるために、以下のプライマーを設計した。
TRa2HisXhoI-r2: Gctcgagttagtggtggtggtggtggtgtgaagacagcagcaa(配列番号:27)
プラスミドpCRTRa2-cDNAを鋳型として、プライマーTraEcoRI-f2とプライマーTRa2HisXhoI-r2を用いて、PCR反応を行った。PCRは、Ex Taq(タカラバイオ)を使用し、94℃ 2分、(94℃ 1分、58℃ 1分、72℃ 2分)を25サイクル、72℃ 10分の反応を行った。得られたPCR産物をアガロースゲル電気泳動で分析したところ、約1.5kbのDNA断片が確認できた。これをアガロースゲルより切り出し、GFXにて精製した。得られたDNA断片をTOPO-TA cloning kit(インビトロジェン)にてクローニングして、塩基配列を確認しプラスミドpCRTRa2-cDNA-Hisとした。pCRTRa2-cDNA-HisをEcoRIとXhoIで消化して約1.5kbのDNA断片を、プラスミドpYE22mを制限酵素EcoRI及びSalIで消化した断片とligation high(東洋紡)を用いて連結し、プラスミドpYE-TRa2-Hisを得た。
プラスミドpYE-TRa2-Hisにて酵母S. cerevisiae EH1315株を形質転換した。得られた形質転換株をTRa2-3株とした。
TRa2-3株をSD(-Trp) 20 mlにて30℃、16 hr培養した。前培養液をSD(-Trp) + 100 mM KH2PO4-KOH (pH 6.0) 1 Lに植菌し、30℃、3 days培養した。遠心分離により培養液上清を回収した。
培養液上清をBuffer S1[20 mM NaH2PO4-NaOH (pH 7.4)、10 mM イミダゾール、0.5 M NaCl、15 mM 2-メルカプトエタノール]にて平衡化したN2+キレート済みのChelating Sepharose Fast Flow (5 ml、Pharmacia Biotech)カラムにアプライし、同バッファー(40 ml)で洗浄した。続いてBuffer E1[20 mM NaH2PO4-NaOH (pH 7.4)、200 mM イミダゾール、0.5 M NaCl、15 mM 2-メルカプトエタノール]によりカラムに結合したタンパク質を溶出した。活性画分を集め、VIVASPIN(30,000 MWCO、VIVASCIENCE)を用いて脱塩、濃縮した。
糖転移活性
反応液(10 mM エピガロカテキン-3-O-ガレート、10 mg デキストリン、100 mM Acetate-NaOH(pH 5.3)、酵素溶液)100 μlを45℃、24 hr攪拌し、0.5% TFA 100 μlを添加することで反応を停止した。反応停止後のサンプルを遠心分離し、上清を回収した。生成物を以下のような条件でHPLCにて分析し、エピガロカテキン-3-O-ガレート配糖体の生成を確認した。HPLC条件:溶離液A、0.1% TFA;溶離液B、90% アセトニトリル、0.08% TFA;分析カラム、Devolosil C30-UG-5 (4.6 x 150 mm、NOMURA CHEMICAL);流速、1 ml/min;分離モード、0 min-5%B、20 min-50%B、20.5 min-5%B、25 min-5%B
〔実施例5:糖選択性及び糖鎖長特異性〕
糖供与体選択性1:
(+)-カテキン6mgに対して、セルラーゼ「オノズカ」RS 20mg、各種糖供与体 20mg、0.1M 酢酸バッファー(pH5) 200μlを混合し、50℃,1日撹拌した。反応後、その遠心上清を10倍希釈しHPLC分析を行った。糖供与体はセロビオース(Sigma)、デキストラン(Sigma)、マルトース(ナカライテスク)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(ナカライテスク)、可溶性澱粉(ナカライテスク)、デキストリン(ナカライテスク)、イソマルトオリゴ糖(和光純薬)、α-シクロデキストリン(和光純薬)、γ-シクロデキストリン(和光純薬)、トレハロース二水和物(ナカライテスク)を使用した。
糖供与体選択性2:
(+)-カテキン3mgに対して、セルラーゼ「オノズカ」RS 10mg、各種糖供与体10 mg、0.1 M 酢酸バッファー(pH5) 100μlを混合し、50℃で1日撹拌した。糖供与体はマルトース、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサオース、マルトヘプタオース及びデキストリン(ナカライテスク)、γ-シクロデキストリン(和光純薬)を使用した。反応後、その遠心上清を10倍希釈しHPLC分析を行った。
TRa2-1株をYPD培地10 mlにて、30℃で一晩振とう培養した。静止期に達した培養液を同培地に接種し(2%(v/v))、30℃で3日間振とう培養した。培養後、遠心分離にて上清を回収し、5倍に濃縮してTRa2の粗酵素溶液を得た。酵素反応溶液(0.5 mM 及び 10 mM 糖受容体基質((+)-カテキン、(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート、エスクレチン、ナリンゲニン、ケルセチン、ダイゼイン、ゲニステイン、ケンフェロール)、10 mg デキストリン、100 mM 酢酸バッファー (pH 5.2)、粗酵素溶液)100μlにて45℃、24 hr反応させ、HPLCにて分析した。結果を図8に示した。
(+)-カテキン6mgに対して、パンセラーゼBR(ヤクルト薬品工業) 20mg、デキストリン(ナカライテスク)20mg、各種緩衝液 200ulを混合し、50℃、6時間撹拌した。緩衝液は0.1M 酢酸バッファー(pH4〜5.5)、0.1M リン酸バッファー(pH6〜7)、0.1M トリス塩酸バッファー(pH7.6〜9)を用いた。反応後、その遠心上清を10倍希釈しHPLC分析を行った。結果を図9(左)に示した。
100μMの(+)-カテキン又は実施例4で得た4'-O-α-D-グルコピラノシル-(+)-カテキンを含む10mM リン酸カリウムバッファー(pH7.0) 30μlを4〜100℃の各温度で0〜4時間処理した後、氷中に移し、続いて0.1% TFA 60μlを加えて実施例1と同様にHPLCで分析した。各温度で処理したときの(+)-カテキン又は4'-O-α-D-グルコピラノシル-(+)-カテキンの残存量を図10に示した。カテキンに比べ4'-O-α-D-グルコピラノシル-(+)-カテキンは熱に対して安定であった。
(+)-カテキン又は実施例3で得た5-O-α-D-グルコピラノシル-(+)-カテキンを10〜450mg/mlの各濃度になるよう水に添加し、激しく攪拌することにより溶解させた。その後、遠心分離により沈殿物を除去し上清をHPLCにより分析し、(+)-カテキン及び5-O-α-D-グルコピラノシル-(+)-カテキンの量を定量した。また、(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート又は5-O-α-D-グルコピラノシル-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレートを同様に溶解性の検討を行った。その結果を図11に示した。
固定化樹脂としてエキスプレスイオンD(Whatman)、ダイアイオンFPHA13(三菱化学)、DEAE-トヨパール650M(東ソー)、DEAE-セファロースCL4B(Amersham Biosciences)、アンバーライトIRA904(オルガノ)について検討を行った。まず各樹脂5mlを蒸留水8mlに溶解したセルラーゼRS 240 mgに添加して30分間撹拌した後、蒸留水で2回洗浄して凍結乾燥を行い固定化酵素とした。各固定化酵素5 mlをカラム(12 x 150 mm)につめて、カテキン450 mgに対してデキストリン1500 mg、0.1 M 酢酸バッファー(pH 5)15 mlを循環させ、50℃、4日間反応を行った。反応後、反応液を10倍希釈しHPLC分析を行った。その結果を表4に示した。
(-)-エピガロカテキン-3-(3"-O-メチル)ガレート 2.7mgに対して、パンセラーゼBR 9mg、デキストリン 9mg、0.1M酢酸バッファー(pH5)90μlを混合し、50℃、18時間撹拌した。反応後、その遠心上清を10倍希釈しHPLC分析を行った。その結果を図12に示した。
(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレートを多く含む緑茶抽出物(商品名テアビゴ、DSM ニュートリション ジャパン)30gに対して、パンセラーゼBR 100g、クラスターデキストリン(江崎グリコ)100g、α-サイクロデキストリン 100g、サイクロデキストリングルカノトランスフェラーゼ(天野エンザイム)100mlを0.1M酢酸バッファー(pH5)1000mlに混合し、50℃、3.5時間撹拌した。反応後、その遠心上清をセファロースLH20(Amersham Biosciences)1000mlカラムに吸着させた。蒸留水6000mlで洗浄後、30%エタノール6000mlでステップワイズ溶出を行い、濃縮・凍結乾燥して配糖体画分13.9gを調製した。
実施例12で調製した配糖体(BR−1)、単一に精製した各配糖体;5-O-α-D-グルコピラノシル-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート(5G-1)、5-O-(4-O-α-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシル)-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート(5GG-1)、7-O-α-D-グルコピラノシル-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート(7G-1)及び原料である緑茶抽出物(TVG-1)を各200ppmとなるように蒸留水に溶解し、人間の舌を模した「人工脂質膜」電極の電位差を味の強弱として表す味センサー(味香り戦略研究所)により味質の評価を行った。その結果を図13に示す。コントロールである緑茶抽出物(TVG-1)に比べて、各配糖体ともに渋味が著しく低い値を示し、配糖体とすることで味質が改善された。またパネラーによる官能評価でも苦味・渋味が少なくなり飲みやすいといった評価結果であった。
Claims (13)
- フラボノイド類と糖供与体とに、Trichoderma属由来(好ましくは、Trichoderma viride由来又はTrichoderma reesei由来)の配糖化活性を有する酵素剤を作用させる工程を含む、フラボノイド類の配糖体の製造方法。
- フラボノイド類が、カテキン類又はそのメチル化体であり;そして
糖供与体が、マルトトリオース残基を含む糖質(好ましくは、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサオース、マルトヘプタオース及びデキストリン、γ-シクロデキストリン又は可溶性澱粉)である、請求項1に記載の製造方法。 - フラボノイド類の配糖体が、下式で表されるものである、請求項2に記載の製造方法:
R1〜R5は、少なくとも一つが糖残基であり、他はOH若しくはOCH3であるか、又は
R1〜R4は、少なくとも一つが糖残基であり、他はOH若しくはOCH3であり、R5はHであり;そして
Xは、H、CH3、ガロイル基又はメチル化されたガロイル基である。 - フラボノイド配糖体が、式(I)中、R1〜R4は、少なくとも一つがα結合したグルコース残基又はマルトース残基又はマルトオリゴ糖残基であり、他方はOHであり;
R5は、OH又はHであり;そして
Xは、H又はガロイル基である、請求項3に記載の製造方法。 - フラボノイド類の配糖体が、下記からなる群より選択されるものである、請求項4に記載の製造方法:
5-O-α-D-グルコピラノシル-(+)-カテキン;
7-O-α-D-グルコピラノシル-(+)-カテキン;
5-O-α-D-グルコピラノシル-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート;
7-O-α-D-グルコピラノシル-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート;
7-O-(4-O-α-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシル)-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート;
4'-O-(4-O-α-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシル)-(+)-カテキン;
4'-O-α-D-グルコピラノシル-(+)-カテキン;
3'-O-(4-O-α-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシル)-(+)-カテキン;
3'-O-α-D-グルコピラノシル- (+)-カテキン;
3'-O-α-D-グルコピラノシル-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート;及び
3'-O-(4-O-α-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシル)-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート。 - 酵素が、固定化されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製造方法。
- 下式で表される化合物:
R1〜R4は、少なくとも一つがα結合したグルコース残基又はマルトース残基又はマルトオリゴ糖残基であり、他方はOHであり;
R5は、OH又はHであり;そして
Xは、H又はガロイル基である)。 - 下記からなる群より選択されるものである、請求項7に記載の化合物:
5-O-α-D-グルコピラノシル-(+)-カテキン;
7-O-α-D-グルコピラノシル-(+)-カテキン;
5-O-α-D-グルコピラノシル-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート;
7-O-α-D-グルコピラノシル-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート;
7-O-(4-O-α-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシル)-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート;
4'-O-(4-O-α-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシル)-(+)-カテキン;
4'-O-α-D-グルコピラノシル-(+)-カテキン;
3'-O-(4-O-α-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシル)-(+)-カテキン;
3'-O-α-D-グルコピラノシル-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート;及び
3'-O-(4-O-α-D-グルコピラノシル-α-D-グルコピラノシル)-(-)-エピガロカテキン-3-O-ガレート。 - 請求項7又は8に記載の化合物を含む、食品用、医薬用又は化粧用組成物。
- 請求項9に記載の組成物を含む、飲料。
- フラボノイド類と糖供与体とに、Trichoderma属由来(好ましくは、Trichoderma viride由来又はTrichoderma reesei由来)の配糖化活性を有する酵素剤を作用させる工程を含む、フラボノイド類の改質方法。
- フラボノイド類が、カテキン類又はそのメチル化体であり;そして
糖供与体が、マルトトリオース残基を含む糖質(好ましくは、マルトトリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサオース、マルトヘプタオース、デキストリン、γ-シクロデキストリン又は可溶性澱粉)である、請求項11に記載の方法。 - Trichoderma属由来の配糖化活性を有する酵素を含む、フラボノイド類を配糖化するための酵素剤。
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