JP2008073098A - 生体インプラント - Google Patents
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Abstract
【課題】上記コーティング層からの抗菌剤および抗生剤の溶出速度が制御できる生体インプラントを提供すること
【解決手段】インプラントの所定部位に結晶度が９０％以下のリン酸カルシウム系材料からなる消失性コーティング膜を形成し、抗菌剤又は抗菌薬を含有させてなることを特徴とする生体インプラントにある。
【選択図】図１
【解決手段】インプラントの所定部位に結晶度が９０％以下のリン酸カルシウム系材料からなる消失性コーティング膜を形成し、抗菌剤又は抗菌薬を含有させてなることを特徴とする生体インプラントにある。
【選択図】図１
Description
本発明は、生体インプラントの消失性コーティング、更に詳細には、抗菌剤又は抗菌薬を含有させた消失性コーティング被覆生体インプラントに関する。
骨傷害／疾病双方の治療に生体インプラント装置を使用することは、活動的な人口及び老人人口が増加すると共に絶えず拡大している。骨破砕及び骨除去のための骨代替物の使用又は脆弱化した骨のためのサポートの使用には、人工骨代替物が、生来骨とともに、強い関節又は骨を形成して、構造の完全性を保障することを必要とする。骨は隣接構造中へ、特に隣接構造が、多孔質であり、骨に匹敵する場合に、その中へ成長していくことができるけれども、骨が、多孔質構造中へ成長していけるだけではなく、中に成長した生来の骨と生体インプラント装置との間の強い接着を可能にする形での結合があらねばならないとされる。
生体インプラントの骨への固着のために重要な要件は、骨がインプラント表面へ及び／又は中へ成長することである。多数の研究により、コバルト−クロム（Ｃｏ−Ｃｒ）及びチタン（Ｔｉ）−合金インプラント上のリン酸カルシウムコーティング、例えば生物的アパタイトは、合金だけの裸表面の時より遥かに迅速に骨付着を促進することが示される。生物的アパタイトＣａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2は、ヒトの骨および歯起源の主要化合物の1つである。この合成形の、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）は、天然産アパタイトに非常に類似しており、歯科及び整形外科インプラントでＨＡを使用する研究へ導かれた。ＨＡ又は他の結晶性リン酸カルシウムを用いる被覆により、移植後、周囲の骨及び組織と容易に一体化するインプラントが製造される。
しかしながら、人工関節の手術後に細菌が関節内で増殖し、感染症を起こすと、感染した人工関節を手術で抜去して抗生物質による感染治療（数週間乃至数ヶ月）し、人工関節を再置換することになる。また、予後不良の場合は、関節固定や手足の切断に至るなど回復しがたい問題となる。
そこで、インプラントの表面にハイドロキシアパタイトを沈殿させ、それを乾燥させることにより抗生物質などの含浸に適した、結晶性が高く比表面積が大きなハイドロキシアパタイト層をコーティングする方法、そのコーティング層に抗生物質などを含浸させる治療剤含浸インプラントが提案されている（特許文献１）。
特表２００５−５０６８７９号公報
上記結晶性ヒドロキシアパタイトは、抗生物質の含浸には適するものの、被膜の気孔径、気孔率が均一であるため、希望する速度で薬剤を徐放させることが困難であり、薬剤は一定速度で一気に溶出する傾向にある。このように抗生物質が溶出してしまうと抗菌性能が終了して有効期間が制御できないという問題がある。また、水に溶解する天然系、有機系抗菌剤は結晶性ヒドロキシアパタイトのコーティング層の構造によって保持され、そこからの溶出により抗菌性能を発揮できるが、これらの抗菌性能は一般に無機系抗菌剤に比して低く、抗生物質同様に耐性菌が発生しやすいので、生体インプラントの感染症防止には無機系抗菌剤の使用が望まれる。しかしながら、非溶解性であるため、結晶性ヒドロキシアパタイト膜からの溶出現象を利用するのが困難であるという問題がある。
本発明者らは、上記結晶性ヒドロキシアパタイトのコーティング層の結晶度を９０％以下に調整するとコーティング層の体内での消失性が得られ、その結晶度および組成により消失速度が制御できるだけでなく、膜厚により消失期間を調整できることを見出した。
本発明は、かかる知見に基づいて完成されたものであって、その要旨とするところは、インプラントの所定部位に結晶度が９０％以下のリン酸カルシウム系材料からなる消失性コーティング膜を形成し、抗菌剤又は抗菌薬を含有させてなることを特徴とする生体インプラントにある。
本発明は、かかる知見に基づいて完成されたものであって、その要旨とするところは、インプラントの所定部位に結晶度が９０％以下のリン酸カルシウム系材料からなる消失性コーティング膜を形成し、抗菌剤又は抗菌薬を含有させてなることを特徴とする生体インプラントにある。
本発明によれば、インプラントの所定部位に消失性コーティング膜を形成し、抗菌剤又は抗菌薬を含有させるので、膜の消失速度により抗菌剤の放出速度をコントロールすることができる。膜の消失速度は膜の結晶度および膜の組成に依存し、膜の消失期間は消失速度と膜厚に依存するので、これらを調整して最適な抗菌環境を所定の部所に、所定期間形成することができる。しかも膜の消失性を利用して抗菌剤を放出するので、非溶解性の無機系抗菌剤を使用することができるようになる。したがって、術後の感染症を防止する有効な態様を要望に応じて構成することができ、人工関節の抜去、再置換、予後不良時の関節固定や手足の切断という最悪の事態を避けることができる。
本発明の要旨とするところは、インプラントの所定部位に結晶度が９０％以下のリン酸カルシウム系材料からなる消失性コーティング膜を形成し、抗菌剤又は抗菌薬を含有させてなる生体インプラントにあるが、本発明において使用されるリン酸カルシウム系材料としては、ハイドロキシアパタイト（ＨＡ）、第３リン酸カルシウム（ＴＣＰ）、第４リン酸カルシウム（ＴｅＣＰ）を含むリン酸カルシウム系セラミックス、リン酸カルシウム系ガラス、およびリン酸カルシウム系ガラスセラミックスから１種又は２種以上の混合物が選ばれる。
リン酸カルシウム系材料組成は本発明のコーティング膜の消失速度を制御する１因子であり、難溶解性のリン酸カルシウムである結晶性ハイドロキシアパタイト（ＨＡ）、溶解性のリン酸カルシウムである第３リン酸カルシウム（ＴＣＰ）、第４リン酸カルシウム（ＴｅＣＰ）、リン酸カルシウム系ガラス、およびリン酸カルシウム系ガラスセラミックスを適宜比率で混成することにより消失速度を調整することができる。
例えば、体液中でのハイドロキシアパタイトの消失速度を１とすると、α−ＴＣＰの消失速度は１０、β−ＴＣＰの消失速度は３程度である。したがって、リン酸カルシウム系材料組成を調整することにより消失速度が調整できることが理解できる。
因みに、体液中でのハイドロキシアパタイトの消失速度を１としたときの消失速度を例示すると次の通りである。
消失速度（対ＨＡ＝１）
α−ＴＣＰ １０
β−ＴＣＰ ３
第４リン酸カルシウム（ＯＣＰ） ２
リン酸カルシウム系ガラス ９
リン酸カルシウム系ガラスセラミックス ５
リン酸カルシウム系材料組成は本発明のコーティング膜の消失速度を制御する１因子であり、難溶解性のリン酸カルシウムである結晶性ハイドロキシアパタイト（ＨＡ）、溶解性のリン酸カルシウムである第３リン酸カルシウム（ＴＣＰ）、第４リン酸カルシウム（ＴｅＣＰ）、リン酸カルシウム系ガラス、およびリン酸カルシウム系ガラスセラミックスを適宜比率で混成することにより消失速度を調整することができる。
例えば、体液中でのハイドロキシアパタイトの消失速度を１とすると、α−ＴＣＰの消失速度は１０、β−ＴＣＰの消失速度は３程度である。したがって、リン酸カルシウム系材料組成を調整することにより消失速度が調整できることが理解できる。
因みに、体液中でのハイドロキシアパタイトの消失速度を１としたときの消失速度を例示すると次の通りである。
消失速度（対ＨＡ＝１）
α−ＴＣＰ １０
β−ＴＣＰ ３
第４リン酸カルシウム（ＯＣＰ） ２
リン酸カルシウム系ガラス ９
リン酸カルシウム系ガラスセラミックス ５
膜形成方法が、フレーム溶射、高速フレーム溶射、プラズマ溶射などの溶射法又はスパッタリング、イオンプレーテイング、イオンビーム蒸着、イオンミキシング法などの物理的蒸着法或いはゾルゲル法などの湿式コーティング法が選択されるが、膜生成方法は生成膜の結晶度に関連する。即ち、上記溶射法や物理的蒸着法でリン酸カルシウム系材料をコーティングした場合、通常非晶質層が形成される。これらの非晶質層に対して真空熱処理、レーザ熱処理、水熱処理などで熱的処理を加えることによりＨＡ等の結晶層を析出させることができる。リン酸カルシウム系の非晶質層は体液中で最も溶出しやすい状態であるが、熱処理などで結晶度を調節することによって結晶性のセラミックスの場合よりも広く溶出速度を制御することができる。
例えば、スパッタリングは膜厚が薄い膜形成方法に適し、結晶度１００％のＨＡをスパッタリングすることで、結晶度９０％以下の消失性コーティング膜を０．１以上５μｍまでの膜厚で形成することができる。かかる膜は１ヶ月以内の短期消失性コーティング膜として有効な性能を備えることになる。
他方、溶射方法は５μｍ以上１００μｍまでの厚いコーティング膜を形成するのに適しており、結晶度１００％のＨＡを溶射すると通常結晶度１０％程度のコーティング膜が形成される。この場合、２０μｍで６ヶ月消失、４０μｍで１カ年消失のコーティング膜を形成できる。一方、熱処理を施すことによって結晶度を上げることができ、消失速度を調整することができる。このコーティング層の場合、６５０℃、３時間の熱処理で結晶度を６０％まで上げることができる。しかしながら熱処理条件を上げても結晶度は９０％以上にはならない。
例えば、スパッタリングは膜厚が薄い膜形成方法に適し、結晶度１００％のＨＡをスパッタリングすることで、結晶度９０％以下の消失性コーティング膜を０．１以上５μｍまでの膜厚で形成することができる。かかる膜は１ヶ月以内の短期消失性コーティング膜として有効な性能を備えることになる。
他方、溶射方法は５μｍ以上１００μｍまでの厚いコーティング膜を形成するのに適しており、結晶度１００％のＨＡを溶射すると通常結晶度１０％程度のコーティング膜が形成される。この場合、２０μｍで６ヶ月消失、４０μｍで１カ年消失のコーティング膜を形成できる。一方、熱処理を施すことによって結晶度を上げることができ、消失速度を調整することができる。このコーティング層の場合、６５０℃、３時間の熱処理で結晶度を６０％まで上げることができる。しかしながら熱処理条件を上げても結晶度は９０％以上にはならない。
したがって、コーティング膜消失期間をリン酸カルシウム系材料で形成したコーティング膜の結晶度、組成、および膜厚により調整し、１週間から２４ヶ月に設定することができる。
消失期間 材料組成 膜形成方法 膜厚（μｍ） 結晶度
１週間 ＨＡ スパッタリング ０．５ １０％
３週間 ＨＡ スパッタリング ２ １０％
６ヶ月 ＨＡ 溶射法 ２０ １０％
１２ヶ月 ＨＡ 溶射法 ４０ １０％
消失期間 材料組成 膜形成方法 膜厚（μｍ） 結晶度
１週間 ＨＡ スパッタリング ０．５ １０％
３週間 ＨＡ スパッタリング ２ １０％
６ヶ月 ＨＡ 溶射法 ２０ １０％
１２ヶ月 ＨＡ 溶射法 ４０ １０％
コーティング膜が単層又は複数層から形成することができる。通常、手術直後は感染率も高いので、２以上の層から形成し、抗菌剤または抗菌薬の単位時間あたりの溶出量を表層に近いほど高くするのが好ましい。その溶出量は通常コーティング膜の消失速度に依存するので、コーティング槽が複数層からなり、各層の抗菌剤または抗菌薬の単位時間あたりの溶出量を各層の抗菌剤または抗生物質の含有量又は各層の消失速度により調整する。
本発明の消失性コーティング膜は生体インプラントのコバルト−クロム（Ｃｏ−Ｃｒ）及びチタン（Ｔｉ）−合金インプラント上に直接形成されても良いが、従来通り、合金インプラント上に形成される非消失性のリン酸カルシウムコーティング上に本発明の消失性コーティングを形成するのがよい。
本発明の消失性コーティングは感染症の防止のためであるから、コーティング位置は関節包との接合部およびその周辺であるのが適当である。
本発明のコーティング膜に抗菌剤又は抗生剤を担持させる方法は、薬剤の種類によって異なる。即ち、バンコマイシンなどの抗生剤の場合は、コーティング層を先に形成させた後に溶かした抗生剤を含浸させる方法を採用する。ヒノキチオールなどの天然系抗菌剤やベンザルコニウムなどの有機系抗菌剤など液体系の抗菌剤の場合も同様の方法が有効であるが、シランカップリングなどの結合剤で固定して使用することができる。一方、銀イオン、銅イオン、亜鉛イオンなどの金属イオンの抗菌作用を利用する無機系抗菌剤の場合はこれらを予めリン酸カルシウム系材料に担持させ、上記各種コーティング法を採用して担持させることができる。なお、抗菌剤と抗生剤とを両方担持させることができる。
ＨＡ９７％、酸化銀３％を混合し、フレーム溶射法にてチタン基板上に平均２０μｍの溶射被膜を形成させた。その結晶度は１０％であった。図１は本発明の機能を示す概念図である。チタン基板上に形成されたコーティング膜は体液中で次第に溶解し、消失する。溶出に伴い、銀イオンを液中に放出する。
１）銀イオン溶出試験
３７℃のリン酸緩衝生理食塩水、牛血清で溶出試験を行った所、２４時間でそれぞれ５２０ｐｐｂ、４０００ｐｐｂの溶出を示した
２）抗菌性能試験
JIS Z 2801に従って、大腸菌、黄色ブドウ球菌に対する抗菌性能を評価した所、それぞれ抗菌活性値４．１及び５．０という高い値を示した
３）被膜の消失
３７℃の生理食塩水に浸漬した所、約６ヶ月で被膜が溶解、消失した
１）銀イオン溶出試験
３７℃のリン酸緩衝生理食塩水、牛血清で溶出試験を行った所、２４時間でそれぞれ５２０ｐｐｂ、４０００ｐｐｂの溶出を示した
２）抗菌性能試験
JIS Z 2801に従って、大腸菌、黄色ブドウ球菌に対する抗菌性能を評価した所、それぞれ抗菌活性値４．１及び５．０という高い値を示した
３）被膜の消失
３７℃の生理食塩水に浸漬した所、約６ヶ月で被膜が溶解、消失した
実施例１で製作した被膜を６５０℃、３時間熱処理した。結晶度は６０％であった。
３７℃のリン酸緩衝生理食塩水、牛血清を用いて銀イオン溶出試験を行った所、２４時間でそれぞれ１９ｐｐｂ、１８００ｐｐｂの溶出を示した。結晶度を変化させてやることによって、溶出特性はこのように大きく変化する。
３７℃のリン酸緩衝生理食塩水、牛血清を用いて銀イオン溶出試験を行った所、２４時間でそれぞれ１９ｐｐｂ、１８００ｐｐｂの溶出を示した。結晶度を変化させてやることによって、溶出特性はこのように大きく変化する。
ＨＡ９７％、酸化銀３％を混合し、スパッタリング法にてチタン基板上に平均２μｍの被膜を形成させた。その結晶度は１０％であった。
１）銀イオン溶出試験
３７℃の牛血清中で溶出試験を行った所、２４時間で２８０ｐｐｂの溶出を示した。
２）抗菌性能試験
JIS Z 2801に従って、大腸菌、黄色ブドウ球菌に対する抗菌性能を評価した所、抗菌活性値はそれぞれ２．４と２．８であった。
（注記）JIS Z 2801では抗菌活性値２．０以上を抗菌活性ありと判定する。
３）被膜の消失
３７℃の生理食塩水に浸漬した所、約３週間で被膜が溶解、消失した。
１）銀イオン溶出試験
３７℃の牛血清中で溶出試験を行った所、２４時間で２８０ｐｐｂの溶出を示した。
２）抗菌性能試験
JIS Z 2801に従って、大腸菌、黄色ブドウ球菌に対する抗菌性能を評価した所、抗菌活性値はそれぞれ２．４と２．８であった。
（注記）JIS Z 2801では抗菌活性値２．０以上を抗菌活性ありと判定する。
３）被膜の消失
３７℃の生理食塩水に浸漬した所、約３週間で被膜が溶解、消失した。
酸化銀３％とα−ＴＣＰ９７％とを混合し、フレーム溶射法にてチタン基板上に平均４０μｍの被膜を形成させた。その結晶度は１００％であった。
１）銀イオン溶出試験
３７℃の牛血清中で溶出試験を行った所、２４時間で１２０００ｐｐｂの溶出を示した。
２）抗菌性能試験
JIS Z 2801に従って、大腸菌、黄色ブドウ球菌に対する抗菌性能を評価した所、抗菌活性値は６．４と６．２という高い値を示した。
１）銀イオン溶出試験
３７℃の牛血清中で溶出試験を行った所、２４時間で１２０００ｐｐｂの溶出を示した。
２）抗菌性能試験
JIS Z 2801に従って、大腸菌、黄色ブドウ球菌に対する抗菌性能を評価した所、抗菌活性値は６．４と６．２という高い値を示した。
銀１．８５％を含有するリン酸カルシウム系ガラス粉末をフレーム法にてチタン基板上に平均４０μｍの溶射被膜を形成させた。コーティング層は非晶質であった。
１）銀イオン溶出試験
３７℃の牛血清中で溶出試験を行った所、２４時間で２５００ｐｐｂの溶出を示した
２）抗菌性能試験
JIS Z 2801に従って、大腸菌、黄色ブドウ球菌に対する抗菌性能を評価した所、抗菌活性値は７．８と４．９という高い値を示した
１）銀イオン溶出試験
３７℃の牛血清中で溶出試験を行った所、２４時間で２５００ｐｐｂの溶出を示した
２）抗菌性能試験
JIS Z 2801に従って、大腸菌、黄色ブドウ球菌に対する抗菌性能を評価した所、抗菌活性値は７．８と４．９という高い値を示した
（人工股関節への適用）
図２Ａは正常股関節、図２Ｂは変形性股関節症を患った股関節および図２Ｃは人工股関節を適用した股関節の間接部を示す断面図で、人工股関節として図３にシェル（Ａ）とステム（Ｂ）との斜視図を示す（出典 図説整形外科診断治療講座（第１５巻 人工関節・バイオマテリアル）（室田景久等））。
シェル（Ａ）はＴｉ合金からなり、その上方の半球面部全面には結晶性ＨＡコーティング膜が施されており、そのシェル（Ａ）のコーティング膜の下方辺縁部には実施例１と同様にして消失性コーティング膜が形成されている。他方、ステム（Ｂ）のネック下には結晶性ＨＡコーティング膜が形成され、そのコーティング膜の上方辺縁部には実施例１と同様にして消失性コーティング膜が形成されている。
これら消失性コーティング膜は間接包の周囲の細菌の侵入がしやすい部分に形成されているので、間接包からの細菌の感染を防止することができる。したがって、インプラント手術後の感染症の発生を有効に防止することができる。
図２Ａは正常股関節、図２Ｂは変形性股関節症を患った股関節および図２Ｃは人工股関節を適用した股関節の間接部を示す断面図で、人工股関節として図３にシェル（Ａ）とステム（Ｂ）との斜視図を示す（出典 図説整形外科診断治療講座（第１５巻 人工関節・バイオマテリアル）（室田景久等））。
シェル（Ａ）はＴｉ合金からなり、その上方の半球面部全面には結晶性ＨＡコーティング膜が施されており、そのシェル（Ａ）のコーティング膜の下方辺縁部には実施例１と同様にして消失性コーティング膜が形成されている。他方、ステム（Ｂ）のネック下には結晶性ＨＡコーティング膜が形成され、そのコーティング膜の上方辺縁部には実施例１と同様にして消失性コーティング膜が形成されている。
これら消失性コーティング膜は間接包の周囲の細菌の侵入がしやすい部分に形成されているので、間接包からの細菌の感染を防止することができる。したがって、インプラント手術後の感染症の発生を有効に防止することができる。
本発明は、生体インプラントである人工骨、内固定具及び人工関節に適用され、消失性コーティング膜の結晶度、組成により抗菌剤、抗生剤の放出速度、それらと膜厚により放出期間を調整することができるので、生体インプラントの感染症予防に最適である。特に、コーティング膜の消失性を利用することができるので、無機系抗菌剤を有効に利用できる利点がある。
Ａ：人工股関節シェル部、Ｂ：人工股関節ステム部
Claims (8)
- インプラントの所定部位に結晶度が９０％以下のリン酸カルシウム系材料からなる消失性コーティング膜を形成し、抗菌剤又は抗菌薬を含有させてなることを特徴とする生体インプラント。
- リン酸カルシウム系材料がハイドロキシアパタイト（ＨＡ）、第３リン酸カルシウム（ＴＣＰ）、第４リン酸カルシウム（ＴｅＣＰ）を含むリン酸カルシウム系セラミックス、リン酸カルシウム系ガラス、およびリン酸カルシウム系ガラスセラミックスから選ばれる１種又は２種以上の混合物からなる請求項１記載の生体インプラント。
- 膜形成方法が、フレーム溶射、高速フレーム溶射、プラズマ溶射などの溶射法又はスパッタリング、イオンプレーテイング、イオンビーム蒸着、イオンミキシング法などの物理的蒸着法或いはゾルゲル法などの湿式コーティング法が選択される請求項１記載の生体インプラント。
- コーティング膜消失期間をリン酸カルシウム系材料で形成したコーティング膜の結晶度、組成、および膜厚により調整し、１週間から２４ヶ月に設定される請求項１記載の生体インプラント。
- コーティング膜の結晶度をコーティング後の熱処理により調節する請求項４記載の生体インプラント。
- コーティング膜が単層又は複数層からなり、抗菌剤または抗菌薬の単位時間あたりの溶出量を表層に近いほど高くする請求項１記載の生体インプラント。
- コーティング槽が複数層からなり、各層の抗菌剤または抗菌薬の単位時間あたりの溶出量を各層の抗菌剤または抗生物質の含有量又は各層の消失速度により調整する請求項１記載の生体インプラント。
- コーティング位置が関節包との接合部およびその周辺である請求項１記載の生体インプラント。
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