JP2008031181A - C型肝炎ウイルスアシアロ糖タンパク質 - Google Patents
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Abstract
プタンパク質を提供する。
【解決手段】HCVのE1領域から発現される糖タンパク質であって、該E1領域のアミノ酸330〜380(HCVポリタンパク質のはじめからの番号)にわたる領域に見出される配列の一部に欠失を含む、糖タンパク質、およびHCVのE2領域から発現される糖タンパク質であって、該E2領域のアミノ酸660〜830(HCVポリタンパク質のはじめからの番号)にわたる領域に見出される配列の一部に欠失を含む、糖タンパク質からなる群より選択されるHCV先端切断型糖タンパク質。
【選択図】なし
Description
疾患(あるいは疾患のファミリー)であり、A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス
(HBV)、デルタ肝炎ウイルス(HDV)、サイトメガロウイルス(CMV)、あるいはエプス
タインバーウイルス(EBV)に起因する肝疾患などの、他の形態のウイルス関連肝疾患と
は区別されている。伝染病学的証拠によりNANBHには3つの型があることが示されている
。すなわち、水に起因する伝染型;血液あるいは針に関連する型;および、散発的に発生する集団獲得型。多くの原因因子は未知である。しかし最近、新種ウイルスであるC型肝
炎ウイルス(HCV)が、血液に起因するNANBH(BB-NANBH)の主要原因(もし唯一の原因でなければ)として同定された。例えば、特許文献1を参照のこと。C型肝炎は、アメ
リカ合衆国、ヨーロッパおよび日本を含む多くの国あるいは地域で、輸血関連肝炎の主要形態であるようだ。さらに、HCVに関連する肝細胞癌の誘発の証拠も存在する。従って、HCV感染の効果的な予防法および治療法の必要性が存在する。
者の約10%に発生し、この場合の90%まではHCVに起因する。この疾患の主要な問題は、慢
性肝障害の常習的な進行である(25−55%)。
であり、このことはこのウイルスの検出を非常に困難にしている。このウイルスが低率で存在することが、おそらく、長い間NANB型肝炎の原因因子が検出されなかった主な理由である。現在ではクローン化されてはいるが、いまだに培養および増殖は困難である。従って、診断/治療/予防用のHCVタンパク質を生産する組換え法の必要性が強い。
のアシアロ糖タンパク質であるようであることが発見された。糖タンパク質は通常、哺乳類中ではマンノース末端形態ではなく、さらに他の炭水化物で修飾されていて、マンノース末端化形態は、一般的には単に一過的なものであるので、このことは予想外のことである。E1およびE2の場合(われわれの系において発現されるとき)には、アシアロ糖タンパク質は、最終形態であるようだ。E1(エンベロープタンパク質1)は、HCVゲノムの推定E1領域から翻訳される分子量約35kDの糖タンパク質である。E2(エンベロープタンパク質
2)は、HCVフラビウイルスモデルに基づく、HCVゲノムの推定NS1(非構造タンパク質1
)から翻訳される、分子量約72kDの糖タンパク質である。ウイルス性糖タンパク質は、しばしば高免疫原性であるので、E1およびE2は、イムノアッセイおよび治療/予防ワクチンに使用されるのにまさに適したものである。
らなる群より選択される組換えアシアロ糖タンパク質を含む。
中でのHCVの増殖の方法である:(a)マンノースレセプターおよびアシアロ糖タンパク質レセプターからなる群より選択されるレセプターを発現する細胞を供給する工程;(b)細胞
をHCVで感染させる工程;および(c)感染細胞を培養する工程。好ましくは、細胞は組換えレセプターを発現する。
用語「アシアロ糖タンパク質」とは、実質的にシアル酸成分を含まないグリコシル化タンパク質のことである。アシアロ糖タンパク質は、組換え、あるいは、細胞培養または天然源からの精製により調製され得る。まさに、好ましいアシアロ糖タンパク質は、HCV、
好ましくは糖タンパク質E1およびE2、最も好ましくは組換えE1およびE2(rE1およびrE2)由来である。シアル酸残基の量が、実質的に糖タンパク質の、GNAのなどのマンノース結
合タンパク質への結合を阻害しない量であれば、この定義範囲内では、タンパク質は、シアル酸を「含まない」。シアル化の程度は一般的には、全N結合炭水化物の約40%未満が
シアル酸であり、より好ましくは約30%未満であり、より好ましくは約20%未満であり、より好ましくは約10%未満であり、より好ましくは約5%未満であり、最も好ましくは約2%未満である。
ウイルスポリタンパク質中でC(コア)タンパク質の後にコードされる。E1タンパク質は、ポリタンパク質全長の約192アミノ酸から約383アミノ酸に広がる。本明細書に使用されている用語「E1」には、天然E1と免疫学的に交差反応性であるアナログおよび先端切断型変異体もまた含まれる。
呼ばれる。これは、その天然形態において、膜に強く結合されていることが見いだされる、72kDの糖タンパク質である。ほとんどの天然のHCV株では、E1タンパク質はE1タンパク
質に続く。E2タンパク質は、約384アミノ酸から約820アミノ酸に広がる。本明細書に使用されている用語「E2」には、天然E2と免疫学的に交差反応性であるアナログおよび先端切断型変異体もまた含まれる。
、より大きい凝集体を含み得、800kDを越える分子量を有し得る。
一般的な方法
HCVゲノムのE1領域は、欧州特許第388,232号に「E」領域として、そして一方E2は「NS1」として記載されている。E1領域は、全長ウイルスポリタンパク質中の約192ー383アミノ酸を有する。E2領域は、約384〜820アミノ酸を有する。これらのタンパク質の原型の全配列(HCV-1株)は、タンパク質の一般的なクローニングおよび発現法と同様に、当該分野では入手可能である(欧州特許第388、232号を参照のこと)。E1およびE2の両方は、HCVポリタンパク質の最初の850〜900アミノ酸をコードするポリヌクレオチドから発現され得る。ほとんどの真核宿主細胞中では翻訳後のプロセッシングで、最初のポリタンパク質が、C、E1およびE2に切断される。コーディング領域の5'末端を切断して、産生されるCタンパク質量を減少し得る。
直径約40nmのだいたい球状の粒子であり、これは完全なウイルスと予測される大きさである。これらの粒子は、自己構成サブウイルス粒子(self-assemmbling subviral particles)であるようだ。これらの凝集体は、真正HCVビリオン粒子に非常に類似した四次構造を示すことが予測され、従って、高免疫原性ワクチンとして作用することが予測される。
とが可能である。レセプターが維持される条件を用いて、天然にレセプターを発現する一次細胞培養物を使用するか、あるいは、レセプター発現用のベクターで、ヘラ、CHO、COSなどの他の細胞系をトランスフェクトし得る。マンノースレセプターのクローニングならびにそのトランスフェクション、および線維芽細胞での発現は、M.E.Taylorら、J Biol Chem(1990) 265:12156-62に実証されている。ASGRのクローニングおよび配列決定は、K. Drickamerら、J BiolChem(1984)259:770-78ならびにM. Spiessら、Proc Nat Acad Sci USA (1985) 82:6465-69に、ラットHTC細胞での、機能性ASGRのトランスフェクションおよび発現は、M.McPhaulおよびP.Berg,Proc Nat Acad Sci USA (1986) 83:8863-67ならびにM. McPhaulおよびP.Berg, Mol Cell Biol(1987) 7:1841-47に記載されている。従って、1つあるいは両方のレセプターを適切な細胞系にトランスフェクトすることは可能であり、得られた細胞をHCVの培養での増殖のために宿主として使用することが可能である。このような培養でのHCVの継代により、生ワクチンとしての使用に適した弱毒化株の開発がなされる。レセプターが維持される条件を用いて、天然にレセプターを発現する一次細胞培養物を使用するか、あるいは、レセプター発現用のベクターで、ヘラ、CHO、COSなどの他の細胞系をトランスフェクトし得る。マンノースレセプターのクローニングならびにそのトランスフェクション、および線維芽細胞での発現は、Taylorら、上記で示されており、一方、ラットHTC細胞での機能性ASGRのトランスフェクションおよび発現は、McPhaulら、上記に記載されている。1つあるいは両方の組換えレセプターでトランスフェクトされた固定化細胞系を使用するのが好ましい。
比較的に広範囲にあるので、所定の試験により決定されることが期待される。
実施例1
(クローニングおよび発現)
(A)ベクターを、欧州特許第318,216号および欧州特許第388,232号に記載されているように、HCVゲノムの5'部分を有するプラスミドから構築した。カセットHCV(S/B)は、Met1にあたる−63ヌクレオチドから始まる、Met1からLeu906までのポリタンパク質の5'末端をコードするStuI-BglII DNAフラグメントを有する。これには、コアタンパク質(C)、E1タンパク質(またときにはSと言う)、E2タンパク質(またときにはNS1と言う)、ならびにNS2a領域の5'部分が含まれる。構築物の発現に際しては、個々のC、E1およびE2タンパク質がタンパク質分解プロセッシングにより産生される。
実施例2
(インビトロ産生物とインビボ産生物との比較)
(A)E1およびE2を、上記実施例1に記載のベクターを用いて、インビトロおよびインビボの両方で発現させ、35S-Met標識した。BSC-40およびヘラ細胞を、インビボ発現用にrVVベクターに感染させた。培地および細胞溶解物を組換えタンパク質について試験した。産生物は、ヒトHCV免疫血清により免疫沈降させ、一方、インビトロタンパク質は直接分析した。得られたタンパク質をSDS-PAGEにより分析した。
実施例3
(レクチンを用いた精製)
(A)ヘラS3細胞に、精製高力価vv/SC59-HCVウイルスのストックを、5pfu/細胞の感染多重度で接種し、混合物を37℃で30分間撹拌した。次に、感染細胞を8Lの撹拌培地を入れた撹拌フラスクコに移し、37℃で3日間インキュベートした。再度、細胞を遠心分離により集めて、氷上で低張緩衝液(20mM HEPES、10mM NaCl、1mM MgCl2、120mL)に再懸濁させた。次に、細胞をDounceHomogenizer(50ストローク)でホモジナイズし、核を遠心分離(5分間、1600rpm、4℃、JA-20ローター)してペレットにした。ペレットを集めて、48mLの低張緩衝液に再懸濁し、再度ホモジナイズし、再度遠心分離し、再度集めて、−80℃で凍結した。
実施例4
(クロマトグラフフィーによる精製)
(A)実施例3に記載のように調製したGNAレクチン精製物質(0.5〜0.8mL)を10×緩衝液A(20mMリス-Cl緩衝液、pH 8.0、1mM EDTA)で希釈し、緩衝液Aで平衡化した、1.8×1.5cmのFractogel EMDDEAE-650(EM Separations, Gibbstown, New Jersey, カタログ番号16883)にかけた。E1/E2を含むタンパク質画分を、同じ緩衝液で流速0.2mL/分で溶出し、1mLずつの画分を集めた。E1およびE2を含む画分(SDS-PAGEで決定した)を集めて、−80℃で凍結した。
Claims (4)
- HCVのE1領域から発現され、そして該E1領域のアミノ酸260〜290およびアミノ酸330〜380(HCVポリタンパク質のはじめからの番号)にわたる領域の欠失を含む、アシアロ糖タンパク質。
- 精製されたC型肝炎ウイルス(HCV)糖タンパク質であって、該糖タ
ンパク質は、E1領域のアミノ酸260〜290およびアミノ酸330〜380(HCVポリタンパク質の開始からの番号)の欠失を含むHCVのE1領域から発現される糖タンパク質であって、該糖タンパク質は、以下の工程:
該HVC糖タンパク質を含むと疑われる組成物と、マンノース末端形態糖タンパク質に特
異的なマンノース結合タンパク質とを接触させる工程;および
該マンノース結合タンパク質に結合する該組成物の一部を単離する工程、
を包含する方法により生成される、
精製されたC型肝炎ウイルス(HCV)糖タンパク質。 - マンノース末端形態グリコシル化を有する、単離されたC型肝炎ウイルス(HCV)糖タンパク質であって、該HCV糖タンパク質上の全N 結合型炭水化物の10%未満はシアル酸であり、該HCV糖タンパク質は、該E1領域のアミノ酸260〜290およびアミノ酸330〜380(HCVポリタンパク質の開始からの番号)の欠失を含むHCVのE1領域から発現される糖タンパク質であって、該HCV糖タンパク質は、以下の工程:
該糖タンパク質をコードする構造遺伝子で形質転換された哺乳動物宿主細胞を、適切な培養培地で増殖する工程;
該構造遺伝子を、シアル化を阻害する条件下で発現させる工程;および
該糖タンパク質を、マンノース末端形態糖タンパク質に特異的なマンノース結合タンパク質に接触させることにより、該糖タンパク質を該細胞培養物から単離する工程、
を包含する方法により生成される、
単離された、C型肝炎ウイルス糖タンパク質。 - HCVのE1領域から発現されるアシアロ糖タンパク質を含むHCVワクチンを投与する工程を包含する、ヒトを処置する方法。
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