JP2007536206A - 尿中トリプシンインヒビターを検出するためのモノクローナル抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的には、ヒトの尿中の尿中トリプシンインヒビター(UTI)の検出に関するものである。UTIは、セリンプロテアーゼの一種またはそれ以上を阻害する。トリプシンは、セリンプロテアーゼのファミリー、すなわちトリプシン、エラスターゼ、カリクレイン、プラスミン、トロンビン、キモトリプシンおよびカテプシンをとりわけ包含する、酵素の一員である。インヒビターのこの群は、もっぱら、感染または炎症の際にエラスターゼが放出されるために、血中の白血球の数が増加した後に形成される。UTIは、健康な個体が産生する尿中には見出されないのが普通である。その量は、その身体が細菌感染および炎症性障害、またはとりわけ悪性腫瘍、腎疾患、心筋梗塞、肺気腫、外科的外傷および腎結石のような、その他の悪疾を有する者で増加する。
本発明は、ヒトの疾患に特徴的な阻害性の尿中トリプシンインヒビター(UTI)にそれ自身を結合させることができ、異種アッセイおよび同種アッセイの双方において、MIC、LAI、IC、ELISA、EIA、RIA、LIA、CLA、OAおよびEST(先に定義された頭字語)をはじめとする、標準的な分析手法によって検出することができる、一定のモノクローナル抗体を包含する。これらのモノクローナル抗体は、ビクニン、ウリスタチン、ウリスタチン1、ウリスタチン2およびAMBKのような尿中トリプシンインヒビターの、ヒト血清アルブミン(HSA)、タム−ホースフォールタンパク質(THP)、α1ミクログロブリン(α−1M)、α1アンチキモトリプシン(α−1ACT)、ならびにI−α−IおよびP−α−Iのような非阻害性尿中トリプシンインヒビター(プロインヒビター形態)のような、その他の一般的なタンパク質の存在下での直接または間接的な測定を可能とする能力を特徴とする。
定義
文献は、酵素インヒビターに対して様々な名称を用いていることから、下記で、本明細書に用いられる用語について定義を与える。以下に考察されるSELDI分析では、多くの変異型が検出されたことが見出されている。その結果、定義は、これらのインヒビターの主たる分子量ばかりでなく、ある範囲の関連する分子量のタンパク質も包含すべきと考えられる。
モノクローナル抗体は、同一であり、抗原の唯一のエピトープに自身を結合させることができるという点で、ポリクローナル抗体とは区別される。対照的に、ポリクローナル抗体は、同一ではなく、そのため、モノクローナル抗体が役に立つような精密な分析を与えることができない。モノクローナル抗体は、KohlerおよびMilstein[Nature 256:495 (1975)]の方法によって生成され得る。問題の免疫原(抗原)を、マウスに注入し、ある期間の後、この免疫原に応答して生成されたB細胞リンパ球を採集する。B細胞を、マウスから得られた骨髄腫細胞と組み合わせ、B細胞が骨髄腫細胞と融合するのを可能にする許す培地に導入して、ハイブリドーマを形成する。次いで、これらの融合細胞(ハイブリドーマ)を、微量滴定プレートの別個のウエルに入れ、モノクローナル抗体を産生するよう増殖させる。モノクローナル抗体を試験して、それらのいずれが、問題の抗原を検出するのに適切であるかを決定する。選別した後、モノクローナル抗体は、細胞培養でか、ハイブリドーマをマウスに注入することによって増殖させることができる。
マウスに、分析上の標的として精製したUTIを注入する。抗体産生細胞を、動物から取り出す。抗体産生細胞を、培養中に持続的に増殖して、ハイブリドーマを形成する細胞と融合させる。単一のハイブリドーマは、唯一の抗体を産生する。単一のハイブリドーマは、分裂して、すべてが同じ「モノクローナルな」抗体を生成する、「クローン」の大集団を形成する。生ハイブリドーマを、液体窒素中で無期限に凍結させる。
選択的なモノクローナル抗体を特定したならば、それらを、慣用の手順によって増殖させ、ELISA試験、または感染および/または炎症に特徴的であるUTIの存在を検出するための、先に記載された、その他のいかなる免疫アッセイの手法にも用いてよい。
SciPac Ltd., Sittingbourne, Kent(英国)によって腎臓患者から得られた、製品コードP250−1なる精製UTI100μg/マウスで、BALB/c系マウスを感作して、応答を生じさせた。SDS−PAGEによって決定された限りでの免疫原の組成は、15〜20%の17kDa、50〜55%の35kDa、および25〜30%の60〜80kDaであって、多少の材料は、2〜12kDaの範囲内にあった。1ヶ月後、各マウスから眼出血を採取し、ELISAによって免疫原に対して滴定して、免疫応答を査定した。最高の応答を示すマウスを、100μg/マウスの注入によって免疫原で追加刺激した。4日後、マウスを殺処分し、その脾臓を、KohlerおよびMilstein[Nature 256:495 (1975)]の方法による融合に用いた。脾臓細胞を、脾臓細胞対骨髄腫細胞の5:1の比率を有するPEG(ポリエチレングリコール)溶液を用いて、SP2−0Ag14なる骨髄腫細胞と融合させ、50%PEG/HATの成長培地を用いて、96ウェルプレートに播種した。37℃で7〜10日のインキュベートの後、融合培養体を、HAT(ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン)選別法を用い、3〜4日ごとに栄養補給することによって追跡し、次いで、HAT成長培地で継代培養した。
精製UTIに対して誘発したウサギポリクローナル抗体はUTIの与えられたいかなる形態にも非特異的であると予測されたため、この抗体をスクリーニング工程に用いた。感染症を有する3名の患者、および健康な2名の対照からの血清および尿試料を、これらのポリクローナル抗体を用いた、ウエスタンブロット分析によって特徴付けした。ウエスタンブロット分析は、商業的なプレキャストゲルシステム(Invitrogen, San Diego, CA)を用いた。尿および血漿試料を、1レーンあたり1μgおよび5μlで装荷した。ウエスタンブロットは、WesternBreeze(登録商標)なる発色性免疫検出キット(Invitrogenより)を用い、製造者の教示に従って染色した。ウサギ抗UTI抗血清は、1:250,000の希釈でウエスタンブロット分析における一次抗体として用いた(表1参照)。これらのウエスタンブロット分析の結果は、ウサギポリクローナル抗血清がウリスタチン、ビクニン、AMBK、THP、P−α−IおよびI−α−Iを検出することを立証した。THPの交差反応性は、予想外であり、おそらく尿中トリプシンインヒビターとTHPとの間の共通ペプチド配列によるものと思われる。
尿中トリプシンインヒビターは、本発明者らの研究のためにSciPac Ltd.(Sittingbourne, Kent、英国)が製造した(製品コード:P205−1)。これらは、慢性腎不全の患者の尿から精製された。標準を、SDS−PAGEによって特徴付けした。本発明者らは、商業的なプレキャストゲルシステム(Invitrogen, San Diego, CA)、4〜12%NuPAGE(登録商標)Bis−TrisをMES(2−モルホリノエタンスルホン酸)の泳動用緩衝液(還元性および非還元性)とともに製造者の手順に厳密に従って用いた。試料を、1レーンあたり2μgで装荷した。タンパク質の分子量の推定は、標準:すなわちMagicMark12(商標)(Invitrogen)およびSeeBlue(登録商標)Plus2(Invitrogen)の完全セットを根拠とした。タンパク質の帯域は、Colloidal Blue(登録商標)(Invitrogen)で染色した。
尿サンプルを、細菌感染を有する患者、およびそのような感染症がない対照患者から得た。感染症なしの患者は、「群1」の患者である。研究に含ませるのに、本発明者らは、陰性の尿および血液培養(105個の生物/ml)、ならびに正常血の白血球数(CBC)のみを必要とした。患者の第二の群(「群2」)は、上部呼吸路または尿路のいずれかに感染症を有するものを含み、陽性の完全な血球数(CBC)に全体として基づいて結論した。すべての患者および対照から、清浄捕捉中間尿の採集を得た。試料は、試験するまで4℃で貯蔵したが;24時間以内に試験されない場合、試験するまで、貯蔵は−70℃にて貯蔵された。すべての被験者について、常に、尿沈渣の評価、グラム染色、および尿の微生物学的培養を収集当日に実施した。本発明者らは、群2から、EDTA抗凝固化血を採集し、CBC、高感度CRP(Dade Behring、C反応性タンパク質についての免疫アッセイ)試験、および血液培養を実施し、これらのすべての試験を、血液採集の当日に実施した。
1.50mMNaHCO33μl(pH8.0)を、タンパク質チップ上の各スポットに加え、プレートで被覆して、サンプルウエルを形成した。
2.1mg/mlの抗体1μlを、各スポットに加え、保湿チャンバー内で振盪しつつ、室温で2時間インキュベートした。
3.各スポットから溶液を除去し、スポットを洗浄用緩衝液、すなわちリン酸緩衝生理食塩水(PBS+0.5%トリトン界面活性剤)5μlで2回洗浄した。
4.非結合部位を、5μlもしくは2mg/mlのBSA(ウシ血清アルブミン)、または1Mのエタノールアミンでブロックした。
5.室温でインキュベートした後、BSAまたはエタノールアミンを廃棄した。
6.スポットを、洗浄用緩衝液(PBS+0.5%トリトン)5μlで2回洗浄した。
7.PBS5μlを、各スポットに加え、チップを、バイオプロセッサーに入れた。各ウエルに、更に10μlのPBSを加えた。
8.試験しようとするサンプル(または対照としてのPBS)10μlを、各ウエルに加え、次いで、ウエルを密封し、4℃で終夜振盪した。
9.ウエルを、洗浄用緩衝液およびPBSで2回洗浄し、次いで、室温で2分間振盪した。
10.ウエルを、シナピン酸で飽和させた脱イオン水300μlで2回すすいだ。
11.抗体およびサンプルを含有するチップを、表面増強レーザー脱離/イオン化(SELDI)によって分析した。
1.一種類またはそれ以上のUTIの既知の源に対してモノクローナル抗体を用意する。
2.このモノクローナル抗体を、UTIの既知の源に対して試験し、既知分子量を有するUTIに対して優先性を有することが判明したものを選別する。
3.選ばれたモノクローナル抗体を、未知量のUTIを含有する尿のサンプルに加え、どのUTIが存在するか、およびそれらの相対量を決定する。
4.段階3で決定されたUTIを、UTIの測定された分布に関連する疾患と相関させる。
SciPac Ltd., Sittingbourne, Kent(英国)によって腎臓患者から得られた、製品コードP250−1なる精製UTI100μg/マウスで、BALB/c系マウスを感作して、応答を生じさせた。SDS−PAGEによって決定された限りでの免疫原の組成は、約85%超の17kDaの物質(ウリスタチン)、加えて10%超のウリスタチン1または2、および5%未満のビクニン(30.9kDa)であり、検出可能なAMBK、I−α−IまたはP−α−Iはなかった。1ヶ月後、各マウスから眼出血を採取し、ELISAによって免疫原に対して滴定して、免疫応答を査定した。最高の応答を示すマウスを、100μg/マウスの注入によって免疫原で追加刺激した。4日後、マウスを殺処分し、その脾臓を、KohlerおよびMilstein[Nature 256:495 (1975)]の方法による融合に用いた。脾臓細胞を、脾臓細胞対骨髄腫細胞の5:1の比率を有するPEG(ポリエチレングリコール)溶液を用いて、SP2−0Ag14なる骨髄腫細胞と融合させ、50%PEG/HATの成長培地を用いて、96ウェルプレートに播種した。37℃で7〜10日のインキュベートの後、融合培養体を、HAT(ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン)選別法を用い、3〜4日ごとに栄養補給することによって追跡し、次いで、HAT成長培地で継代培養した。
Claims (43)
- 疾患を有するヒトの体液中の尿中トリプシンインヒビターを検出するためのモノクローナル抗体であって、AMBK、ビクニン、ウリスタチン、ウリスタチン1、ウリスタチン2、ならびにそれらの断片および集合体からなる、尿中トリプシンインヒビター(UTI)の群の少なくとも一員に優先的に結合する、抗体結合部位を含むモノクローナル抗体。
- 該UTIがウリスタチンならびにウリスタチン1および2である、請求項1記載のモノクローナル抗体。
- ハイブリドーマATCC421−5G8.1A8.5C1が分泌する、請求項1記載のモノクローナル抗体
- 該UTIがウリスタチンならびにウリスタチン1および2であり、該モノクローナル抗体が更にタム−ホースフォールタンパク質(THF)に結合する、請求項1記載のモノクローナル抗体。
- ハイブリドーマATCC420−5D11.5G8.1E4が分泌する、請求項4記載のモノクローナル抗体。
- UTIであるAMBK、ビクニン、ウリスタチンならびにウリスタチン1および2に、そしてTHPにも優先的に結合する、請求項1記載のモノクローナル抗体。
- ハイブリドーマATCC421−3G5.4C5.3B6が分泌する、請求項6記載のモノクローナル抗体。
- 該体液が尿である、UTIを検出するための請求項1記載のモノクローナル抗体。
- 該体液が血液である、UTIを検出するための請求項1記載のモノクローナル抗体。
- 尿中トリプシンインヒビター(UTI)について体液を検定する方法であって、体液のサンプルを、疾患を有するヒトの体液を特徴付ける尿中トリプシンインヒビター(UTI)に結合可能な少なくとも一種類のモノクローナル抗体に接触させ、そして結合したUTIを特定する工程を含む方法。
- 疾患を有するヒトの尿を特徴付ける尿中トリプシンインヒビターが、AMBK、ビクニン、ウリスタチン、ウリスタチン1、ウリスタチン2、ならびにそれらの断片および集合体からなる群の一員である、請求項10記載の方法。
- 該モノクローナル抗体が、UTIであるウリスタチン、ウリスタチン1および2に、そしてタム−ホースフォールタンパク質(THP)にも優先的に結合する、請求項11記載の方法。
- 該モノクローナル抗体が、UTIであるウリスタチンならびにウリスタチン1および2に優先的に結合する、請求項12記載の方法。
- 該モノクローナル抗体が、UTIであるAMBK、ビクニン、ウリスタチン、ウリスタチン1および2に、そしてTHPにも結合する、請求項11記載の方法。
- 該モノクローナル抗体がハイブリドーマATCC420−5D11.5G8.1E4によって分泌される、請求項12記載の方法。
- 該モノクローナル抗体がハイブリドーマATCC421−5G8.1A8.5C1によって分泌される、請求項13記載の方法。
- 該モノクローナル抗体がハイブリドーマATCC421−3G5.4C5.3B6によって分泌される、請求項14記載の方法。
- 該UTIを免疫アッセイで特定する、請求項10記載の方法。
- 該免疫アッセイが、本明細書で定義されるMR、LAI、IC、RIA、ELISA、EIA、FIA、LIA、CLA、OAおよび希土類金属標識アッセイからなる群より選ばれる、請求項18記載の方法。
- 該体液が尿である、請求項10記載の方法。
- 該体液が血液である、請求項10記載の方法。
- UTIをモノクローナル抗体によって直接測定する、請求項10記載の方法。
- すべてのUTIを、第一モノクローナル抗体によって測定し、第二抗体によって測定された特定のUTIを、第一抗体によって測定されたUTIから差し引いて、第一抗体によって見出されたが、第二抗体によっては見出されない、UTIを測定する、請求項10記載の方法。
- 該モノクローナル抗体がウリスタチン1および/またはウリスタチン2を測定する、請求項22記載の方法。
- 該抗体がすべてのUTIを測定するが、プロインヒビターを測定しない、請求項22記載の方法。
- 該第一抗体がウリスタチン1および/またはウリスタチン2を測定し、該第二抗体がすべてのUTIを測定し、ビクニンおよびAMBKを差によって測定する、請求項23記載の方法。
- 該第一抗体がすべてのUTIおよびTHPを測定し、第二抗体がTHPを測定し、UTIを差によって測定する、請求項23記載の方法。
- 尿中トリプシンインヒビター(UTI)について体液を検定する方法であって、
(a)尿中トリプシンインヒビターを含有すると思われる体液サンプルを、基質に加える工程;
(b)該(a)のサンプルに、疾患を有するヒトの体液を特徴付ける尿中トリプシンインヒビターに結合できるモノクローナル抗体を加える工程;
(c)組み合わされた(b)のモノクローナル抗体、および(a)の尿サンプルに、該モノクローナル抗体に結合できる、酵素に結合したリガンドを加える工程;
(d)組み合わされた(b)のモノクローナル抗体、(a)の体液サンプルおよび(c)のリガンドから、該モノクローナル抗体に結合していない該リガンドの部分を洗浄する工程;
(e)該モノクローナル抗体および該リガンドに結合に結合した該尿中トリプシンインヒビターの量を、該酵素との反応によってシグナルを発生できるリポーター分子を加え、発生したシグナルを該尿中トリプシンインヒビターの量と相関させることによって決定する工程;
を含む方法。 - 疾患を有するヒトの体液を特徴付ける該尿中トリプシンインヒビターが、AMBK、ビクニン、ウリスタチン、ウリスタチン1、ウリスタチン2、ならびにそれらの断片および集合体からなる群の少なくとも一員を含む、請求項28記載の方法。
- 該モノクローナル抗体が、UTIであるウリスタチン、ウリスタチン1および2に、そしてタム−ホースフォールタンパク質(THP)にも優先的に結合する、請求項29記載の方法。
- 該モノクローナル抗体がウリスタチン、ならびにウリスタチン1および2に優先的に結合する、請求項29記載の方法。
- 該モノクローナル抗体が、UTIであるAMBK、ビクニン、ウリスタチンならびにウリスタチン1および2に、そしてTHPにも優先的に結合する、請求項29記載の方法。
- 該モノクローナル抗体がハイブリドーマATCC420−5D11.5G8.1E4によって分泌される、請求項30記載の方法。
- 該モノクローナル抗体がハイブリドーマATCC420−5G8.1A8.5C1によって分泌される、請求項31記載の方法。
- 該モノクローナル抗体がハイブリドーマATCC421−3G5.4C5.3B6によって分泌される、請求項32記載の方法。
- 該体液が尿である、請求項28記載の方法。
- 該体液が血液である、請求項28記載の方法。
- UTIをモノクローナル抗体によって直接測定する、請求項28記載の方法。
- すべてのUTIを、第一モノクローナル抗体によって測定し、第二抗体によって測定された特定のUTIを、第一抗体によって測定されたUTIから差し引いて、第一抗体によって見出されたが、第二抗体によっては見出されない、UTIを測定する、請求項28記載の方法。
- 該抗体がウリスタチン1および/またはウリスタチン2を測定する、請求項38記載の方法。
- 該抗体がすべてのUTIを測定するが、プロインヒビターを測定しない、請求項38記載の方法。
- 該第一抗体がウリスタチン1および/またはウリスタチン2を測定し、該第二抗体がすべてのUTIを測定し、ビクニンおよびAMBKを差によって測定する、請求項39記載の方法。
- 該第一抗体がすべてのUTIおよびTHPを測定し、第二抗体がTHPを測定し、UTIを差によって測定する、請求項39記載の方法。
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