JP2002535679A - エイズ診断のための尿中トリプシン阻害剤 - Google Patents
エイズ診断のための尿中トリプシン阻害剤Info
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Abstract
Description
発明はエイズ発症診断のために尿中トリプシン阻害剤に対する抗体の使用に関す
る。本発明の別の態様において、抗体がエイズ発症を決定するためのキット内に
提供される。
和見感染に罹った患者もいたし、これまではまれであった皮膚腫瘍であるカポジ
肉腫に罹患した患者も見出された。このような患者の免疫学的な評価により、細
胞の免疫機能の極端な減少及び、細胞性免疫反応を媒介するT細胞の亜集団の一
種であるT4(ヘルパー)細胞の数の選択的な減少が示された。合併症状すべてを
含むこの症状は「後天性免疫不全症候群」(エイズ(AIDS))と名付けられた。そ
の後、ヒト免疫不全ウイルス(HIVウイルス)と呼ばれる病原性レトロウイルス
により、病気自体は引き起こされることが判明した。
に対し細胞壊死性であることが観察された。従って、エイズにおける免疫学的な
異常は、少なくとも一部は、HIVによるT4細胞の感染と破壊によるT4細胞数の進
行性欠乏によるという仮説が立てられた。
び、例えば免疫抑制治療または悪性リンパ性細網(lymphoreticular malignancy
)のような疾患に関連すると報告されている任意の他の抵抗力低下の非存在下で
、少なくとも中程度の細胞性免疫不全を示す、信頼性のある診断をされた疾患の
存在であると定義されている。
るエイズ疾患には、総称して「前駆的エイズ (predromal AIDS)」と呼ばれる種
々の疾患が先行する。そのような疾患はARC(エイズ関連コンプレックス(Aids R
elated Complex))を含み、この症状はの後のエイズ発病に対して高度に予測的
であると考えられている。ARCは、例えば3ヶ月以上続く発熱、10%以上の体重減
少、下痢、T4細胞数の減少などの症状を含む。この病状は、ついには、口腔カン
ジダ症、ヘルペス帯状庖疹、突発性血小板減少症、およびその他の致死性ではな
いが免疫抑制を示す疾患が生じることによって特徴づけられる、いわゆるLAIDS
(レッサーエイズ(Lesser AIDS))に発展することが知られている。
ンパ節症症候群)」があり、これは鼠径部の外側に直径1cm以上のリンパ節が少な
くとも3つ以上存在することによって同定される。
群(エイズ痴呆コンプレックス)があり、脳の活動に対しての有害な影響が増加
していることが観察される。
抗原決定基を決定することが可能となっている。その結果、患者の血液中のHIV
ウイルスを検出できる抗体が調製される。しかし、これらの試験により、HIV感
染の有無を診断することはほとんどできず、従って疾病の切迫した発症を確実に
予測することができない。よって、前述したような疾病の前駆的症状の複合的な
状態のために、患者がエイズを発症するかどうかを次回までに決定することは、
多くの場合医師にとって困難である。
道具が当技術分野において求められている。
定される。その2つの要因は、感染の進行とともに現れる、感染した個人の免疫
系および侵入物に対する宿主の免疫反応を弱めるという、HIV特有の性質である
。
、前述した様々な症状が認められるずっと前に、感染した個人に検出されうる特
有の分子を産生する。従って、このような分子を病気を決定するために利用する
ことが考えられた。
リンまたはネオプテリンがある。しかし、病気を決定するためのこれらの化合物
の利用は、これらが特にHIV感染に特異的ではないという欠点と、複雑な方法で
血液試料から調製されねばならないという欠点があり、これは診断方法の妨害と
なる。さらに、体液中のこれらの分子の増加は、他の免疫系のパラメーター、お
よびウイルス学的アッセイ法によりすでに明確に示されたエイズの発病の段階を
決定することができるだけである。
的エイズ症状の際に、既にエイズの発病を予測するための新規の診断上の道具を
提供することである。
阻害剤を診断の道具として用いて、該体液におけるその量を測定することにより
解決されている。
である尿中トリプシン阻害剤(UTI)の量は、HIVに感染し、今まさに発病しよう
としている患者においては著しく増加することが見出された。
の診断では、エイズ患者の血液または好ましくは尿でありうる体液試料における
UTIの量を測定する。その量が、尿中に3μg/mlという一定レベルを超えた場合に
は、これは、この患者が疾病を発病すると考えられる信頼性のあるシグナルとみ
なされうる。
血清を含む抗体であり得る抗体を用いるような、当技術分野において周知の方法
に従って測定されうる。UTI測定の別の方法には、試料中の抗トリプシン活性ま
たは抗キモトリプシン活性の測定が含まれる。
アッセイ法を実行するためのすべての必要な成分、および緩衝液を提供する。
プロテイナーゼ阻害剤の発現および癌の進行へのこれらの程度の依存性が調べら
れた。血漿阻害剤の1つとしてインター-α-トリプシン阻害剤(ITI)があるが、
このタンパク質の機能はまだ完全には解明されていない。ITIは肝臓で生合成さ
れる分子量約240 kDaの糖タンパク質である。その血中濃度は約450 μg/mlであ
る。
は、その酸安定性を決定するジスルフィド結合を多く含む、ITIの軽鎖の断片に
相当する。この阻害剤がある病状において実際に血中から尿に分泌されるという
事実から、この分子を尿中トリプシン阻害剤(UTI)と命名した。
質量の約30%を占める。炭化水素を除いたUTIの分子量は約 30 kDaである。UTIは
1本のポリペプチド鎖だけからなるが、三次元構造的に見ると、2つのドメイン分
子である。2つのドメイン間には構造上の相同性が見い出され、また、ウシの器
官に存在する主要な膵臓プロテイナーゼ阻害剤(MPPI)とも相同性を示す。これ
はまた、反応中心領域の中の、UTIトリプシン結合ドメインおよびそのキモトリ
プシン結合ドメインに本質的に当てはまる。
関連する。UTIの両方のドメインがMPPIに相同的であるという事実により、この
ポリペプチドは「バイクニン(Bi-Kunin)」とときどき呼ばれる。エラスターゼお
よび好中球の顆粒球Gカテプシンを不活性化するUTIの性質は、それが抗炎症効果
を示しうるという仮説のもととなった。
質が急性骨髄性白血病に羅患した患者の尿から単離された。これまでに試験され
た腫瘍学的な患者のほとんどにおいて、尿中のEDC-1レベルが疾病の臨床的進行
に対応していることが見出された。臨床的な寛解の徴候が現れる前に、それは著
しく減少し、臨床的再発の前に増加した。
致しているが、C末端配列はUTIと異なることが示された。EDC-1とUTIが、ITI内
の様々なペプチド結合の分解により現れるとしばしば考えられた。
る。腫瘍成長の第一段階では、腫瘍関連のタンパク質分解活性が、宿主における
α-1-プロテイナーゼ阻害剤形成の促進を誘導するが、これはプロテイナーゼに
よって実質的に不活性化されている。第二段階においてのみ、EDC-1が形成され
るまで腫瘍関連のプロテイナーゼが血漿ITIを分解する。その結果、EDC-1の血清
中の濃度は上昇するが、ITIの濃度は減少する。
清においてUTIのレベルが上昇し、それが病気の進行と相関することが見出され
た。化学療法の適用が成功した後に、UTIのレベルが減少することが見出された
。
れることから、その尿への分泌は、これらの細胞によることが示唆された。UTI
は糸球体、遠位の管または血管壁には見出されなかった。さらに、間隙にはUTI
は含まれなかったが、腫瘍の周辺組織のUTIのレベルは健康な腎臓とちょうど同
じレベルであった。従って、癌細胞はUTIを明らかに生成していないことが示唆
された。
加は、現時点ではエイズ、またはより好ましくは前駆的エイズに関連する病気の
発達の発症を決定するために用いられうる。HIVウイルスが休眠していたり、エ
イズ関連症候群に罹患していないようなHIVに感染した患者においては、尿中のU
TIのレベルは通常の健康な人と同様に3μg/mlまでの正常範囲である。しかし、
症候群を形成する疾患が今にも発症しようとしている場合は、体内の「通常の」
細菌、ウイルスまたは腫瘍の出現をもはや阻止できない程度まで患者の免疫系の
働きが弱められているために、症候群により尿中のUTIのレベルが3μg/mlまでの
正常レベルを超えて顕著に現れ始める。
ベルのこのような増加は、エイズ進行の発病の指標とみなされ得る。このような
知見によって、医師は患者に対し、各々の人が事実上病気になったと考えられる
前に、患者の適切な治療を開始することができるようになると考えられる。
対して特異的な薬剤等のような薬物を用いて患者を治療する際に、UTIの量を測
定することで、エイズ患者における該薬剤の効果が容易にモニターできる。その
結果、例えばエイズ関連疾患に羅患した患者にAZTまたはいわゆる「三重療法(tr
iple therapy)」などの薬を投与した場合、患者におけるUTIレベルを測定するこ
とにより疾病の減退の様子をモニターしうる。
性により、エイズがとにかく急に発病する前に該患者に投与される薬の量を減ら
しうるという利点を持ち、そのような治療に伴う莫大なコストを節約し、さらに
同様にウイルスにおいて耐性が産生される可能性も減少すると考えられる。
るので、アッセイ法は容易に行われる。医者または採血をする医療技術者のよう
な技術者を必要としない。
UTIに対するポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体、または抗血清が
固定化された単なる帯(strip)という形態であってもよい。従って、生物試料
を単に帯に接触させ、その後、UTIに対する抗体を含む溶液を帯へ接触させて、U
TI分子とサンドイッチを形成させる。その後、サンドイッチは、例えば抗体の不
変領域に対する抗体および色素や西洋ワサビペルオキシダーゼなどのマーカーが
結合した抗体を供するなど、従来の方法で視覚化されうる。
、キットを設計することが評価されると考えられる。従って、試料中のUTIの量
の正確な読みとりを提供するために、当事者は例えば光度計のような対応する装
置の使用を考慮に入れると考えられる。また、UTIに対するポリクローナル抗体
またはモノクローナル抗体を作成するための技術も十分に通常の技術の範囲内で
あることが評価されると考えられる。
いて大まかに表示するために、羅患した人が十分に自宅でアッセイ法を行うこと
ができる。さらに、 例えば研究室において、光度計を用いてUTIのレベルもまた
正確に測定されうる。
ーナル抗体、M2、B6、P1 をそれ自体は周知の方法で作製し、トリプシン結合ド
メイン存在下でこれらの結合能力を調べた。M2抗体が、このドメインに対する最
も高い親和性を持つことを示した。mab M2に基づいて、尿中のUTI濃度の競合的E
LISAが計画されている。
定する目的でUTIを検出するために用いられた方法は、以下のように示される。
床症状を示しておらず、8人の患者は様々な日和見感染症を発症し、5人の患者は
すでにエイズを発症していた。
ス骨髄腫細胞(クローンP3 O1) とヒトのUTIで免疫化されたBALB/c マウスの脾
臓細胞との融合に由来する)レベル、残存窒素濃度及びクレアチニンの濃度、な
らびに多くの免疫学的パラメーター(CD4、CD8、CD16、B-リンパ球、HLA-DR)、
p24の濃度が調べられた。
、+4 ℃に冷やしたアセトン10 ml)。 2. 尿中タンパク質のアセトン沈澱物は+4 ℃で一ヶ月間保存されうる。 3. タンパク質沈澱物を遠心分離する(1,000 g, 10分)。 4. 濃縮し尿色素を除いた沈澱物を懸濁し、調製する(沈殿物に2.5 mlの0.05
M 緩衝液、pH 7.8を添加する。沈澱はガラス棒ですり潰す)。 5. 不溶性の沈殿物を遠心分離する。 6. その後、得られた上清をUTIの測定のために用いる。
リン酸緩衝液 pH 7.4 による1%アルブミン溶液を200μl添加し、1時間インキュ
ベートする)。 4. プレートを水で洗浄し、ノックアウトする。 5. 以下より、プレートのウェル中への滴定をおこなう:(a)尿中の試料(
上記の6を参照);(b)検量線のための標準UTI溶液;および(c)UTI含量が既
知である対照試料。西洋ワサビペルオキシダーゼと結合させたUTIモノクローナ
ル抗体の溶液を添加し1時間インキュベートする。この反応で試料中のUTI及びプ
レートに吸着したUTIと抗体が結合する。 6. プレートを緩衝液(0.1% アルブミンおよびTween-20を含む)で洗浄し、
続いて水で洗浄し、ノックアウトする。 7. 現像:基質(クエン酸緩衝液に溶解したオルトフェニレンジアミン)を添
加し、10分間インキュベートする。 8. 反応停止:10%硫酸を添加する。 9. ELISAリーダーを用いて、492 nmにおける吸光度を測定する。 10. 既知のUTI量を用いて検量線を引く。検量線は、マイクロタイタープレー
トのウェル中における2倍希釈のUTIを用いて検量線を作製する。検量線の直線部
分は、実用的な濃度範囲に及んでいなければならない(図1参照)。 11. 各々由来の試料のUTIの濃度を測定する。
mのフィルターを持つ光度計; 6. 洗浄装置。
せた。溶液は4℃で10日間まで保存されうる。 2)実用的なトリプシン溶液 0.1 M 塩化カルシウムを含む0.0025 M 塩酸でトリプシン濃縮液を50倍に希釈
する。 3)pH 7.8 〜pH 8.0の 0.2 M トリス-HCl 。 4)BAPNA濃縮液(p-ニトロアリニド N-ベンゾイル-DL-アルギニン) 脱水したDMSO 6 mlに11.4 mgのBAPNAを溶解させ、暗所で保存する。 5)実用的なBAPNA溶液 BAPNA濃縮液を蒸留水で1:2の割合で希釈する。
の試験試料を添加する。 2)全量が160μlになるようにpH 7.8からpH 8.0 の0.2 M トリス-HClを添加す
る。 3)溶液を混合し、37 ℃で5分間インキュベートする。 4)実用的なBAPNA溶液40μlを添加する。 5)溶液を混合し、吸光度計を用いて、405 nmまたは410 nmにおける初期吸光
度(A1)をを測定する。 6)溶液を37 ℃で30分間インキュベートする。 7)溶液を混合し、吸光度計を用いて、405 nmまたは410 nmにおける最終吸光
度(A2)を測定する。
た尿試料の容量であり、tは反応時間、εは、用いられた波長と溶液の全量に依
存するような、表にまとめられているp-ニトロアニリンの吸光係数である。
である。
Claims (12)
- 【請求項1】 エイズ発症の診断のための尿中トリプシン阻害剤の利用。
- 【請求項2】 尿および血液試料中のUTIの量を測定する、請求項1記載の利
用。 - 【請求項3】 ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体または血清を含む
抗体を用いてUTIのの量を測定する、請求項1または請求項2のいずれか一項記載
の利用。 - 【請求項4】 抗トリプシン活性測定によってUTIの量を測定する、請求項1
または請求項2のいずれか一項記載の利用。 - 【請求項5】 抗キモトリプシン活性測定によってUTIの量を測定する、請
求項1または請求項2のいずれか一項記載の利用。 - 【請求項6】 抗体がマーカーで標識されている、請求項3記載の利用。
- 【請求項7】 マーカーが、色素、蛍光、または放射性マーカーである、請
求項6記載の利用。 - 【請求項8】 抗体がELISAアッセイ法に用いられる、請求項7記載の利用。
- 【請求項9】 少なくとも1つのUTIに対する抗体を含む、エイズ発症の指標
としての尿中トリプシン阻害剤の診断のためのキット。 - 【請求項10】 ポリクローナル抗体が固定化された担体を含む、請求項7
記載のキット。 - 【請求項11】 モノクローナル抗体および、マーカーが固定化されている
抗抗体を追加的に含む、請求項10記載のキット。 - 【請求項12】 抗HIV薬の効力を決定するためのUTIについての利用。
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