JP4597132B2 - クローン病抗体エピトープペプチド及びクローン病の検査試薬 - Google Patents
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Description
[1]クローン病抗体エピトープとしての性質を有する下記ペプチド(a)又は(b)である。
(a)配列番号1〜3のいずれかで表されるアミノ酸配列を有するペプチド又はその塩。
(b)配列番号1〜3のいずれかで表されるアミノ酸配列における1若しくは数個のアミノ酸が置換、欠失若しくは付加により改変されたアミノ酸配列を有し、且つクローン病患者血清中の抗体と結合性を有するペプチド又はその塩。
[2]クローン病抗体エピトープとしての性質を有する前記ペプチド(a)又は(b)を有効成分として含有するクローン病の検査試薬。
[3]前記のクローン病検査試薬をクローン病抗体に対する抗原物質として含有するクローン病の検査キット。
[4]生体試料中の、前記ペプチド(a)又は(b)に結合性を有する抗体の有無を検出する工程を含むクローン病の検査方法。
また、本明細書におけるクローン病抗体とは、前記のごとくクローン病の罹患によって生体内で生成されるクローン病特有の抗体であり、原因となる抗原物質の種別に関わらず、クローン病患者に特異的に認められるクローン病患者特有の抗体を意味するものである。
本発明のクローン病抗体エピトープペプチドとして、具体的には配列番号1〜3のいずれかで表されるアミノ酸配列であるペプチドを例示することができる。
さらに本発明のクローン病抗体エピトープペプチドには、配列番号1〜3のいずれかで表されるアミノ酸配列を有するペプチドの他に、配列番号1〜3の各々のアミノ酸配列において、そのアミノ酸配列中の1又は数個(2個以上)のアミノ酸が他のアミノ酸で置換、欠失又は付加されていても良い。これら各々のアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加により改変されたアミノ酸配列又はそれらアミノ酸配列の一部のアミノ酸配列からなり、且つクローン病抗体に特異的な結合性を有するペプチドも本発明のクローン病抗体エピトープペプチドとして包含される。
上記のペプチドはいずれもクローン病抗体に対して特異的な結合性を有することによって特徴付けられる。
突然変異や翻訳後の修飾などで、アミノ酸配列の改変(変異)は生じることもあるが、人為的に改変することができる。なお、アミノ酸配列の改変(変異)方法は、当業者において周知の技術である(サイトスペシフィック・ミュータゲネシスなどの遺伝子工学的手法〔Methods in Enzymology, 154, 350, 367-382(1987);同100, 468 (1983); Nucleic Acids Res., 12, 9441 (1984);続生化学実験講座1「遺伝子研究法II」〕、リン酸トリエステル法やリン酸アミダイト法など
の化学合成手段〔J. Am. Chem. Soc., 89, 4801 (1967);同91, 3350 (1969); Science, 150, 178 (1968); Tetrahedoron Lett., 22, 1859 (1981);同24, 245 (1983)〕)。
本発明のクローン病抗体エピトープペプチドは、ディスプレイファージのライブラリー(ゲノムライブラリー、cDNAライブラリーもしくはランダムペプチドライブラリー)を用いたスクリーニング手法により取得することができる。このようなスクリーニング法はファージディスプレイ法と呼ばれ、多くの当業者により、外来性抗原エピトープをファージ表面タンパク質に融合させてファージ表面に発現誘導させ、抗体等のプローブにより選別する公知の手段として用いられている(Scott J. K. and Smith G. P., Science, 249, 386-390 (1990)、Dybwad A., et al, Clin Exp Immunol, 102, 438-442 (1995)、Bluthner M., et al, J Immunol Methods, 198, 187-198 (1996))。
上記の方法で得られるペプチドが遊離体である場合は、公知の方法或いはそれに準じた方法によって適当な塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合は、公知の方法あるいはそれに準じる方法によって遊離体または他の塩に変換することもできる。
前記のようにして得られたクローン病抗体エピトープペプチドは、クローン病患者血清中のクローン病抗体と特異的に結合することを利用し、該ペプチドを有効成分とするクローン病の検査試薬、検査キット及び検査方法を提供することができる。
上記クローン病抗体エピトープペプチドを有効成分として使用する場合、具体的な有効成分は、前述の(a)配列番号1〜3で表されるアミノ酸配列のいずれかからなるアミノ酸配列を有するペプチド又はその塩、及び(b)配列番号1〜3で表されるアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸が置換、欠失若しくは付加により改変されたアミノ酸配列又はそれらアミノ酸配列の一部のアミノ酸配列からなり、且つクローン病患者血清中の抗体と特異的な結合性を有するペプチド又はその塩、からなる群より選ばれる少なくとも1つのペプチド又はその塩である。
クローン病の検査試薬の有効成分として、上記クローン病抗体エピトープペプチドのいずれか1種類を単独で使用することができるが、2種以上を任意に組合わせて用いることもできる。
酵素又は放射性同位元素などで標識された本発明のペプチドを用いてクローン病抗体の検出及び捕捉などをすることができる。その他、以下にも詳述するが、本発明のペプチドを標識せずに、ラジオイムノアッセイや酵素免疫測定法などの免疫測定法などを利用した検査試薬としても使用できる。
被験者の血液(血清又は血漿)などの生体試料を用いて、クローン病の検査を行うには、上記のクローン病抗体エピトープペプチドを有効成分とする検査試薬を含有する検査キットを利用することが容易で簡便である。
本発明のクローン病の検査キットは、前述の検査試薬をクローン病抗体と結合させる目的で含むものであれば、上記の通り、本発明のクローン病抗体エピトープペプチドのみならず、該ペプチドが任意の標識化合物で標識された標識体(標識ペプチド)も用いることができる。また、該ペプチドは、予め任意の支持体(固相)に固定化させて固定化物としても用いることもできる。
本発明のクローン病の検査方法は、被験者の生体試料を被験試料として用い、個々の被験者についてクローン病の罹患の有無を検出するものである。より具体的には、クローン病患者の生体試料に特有に存在する特定の抗体を指標として、個々の被験者についてクローン病の罹患の有無を検出するものである。被験試料としては、被験者(ヒト)の血液(血清、血漿)、尿、汗、唾液、精液又は髄液等の各種の生体試料、なかでも血清及び血漿を用いることが好ましい。
つまり、本発明のクローン病の検査方法は、抗原物質として前述のクローン病抗体エピトープペプチドを利用した各種の免疫測定法が採用できる。例えば、ヒト血清を被験試料とする固相化酵素免疫測定法(以下、ELISAともいう)を例示するならば、測定対象のクローン病抗体は、以下の方法で検出及び測定することができる。
さらに、抗原物質としての本発明のクローン病抗体エピトープペプチド、あるいは二次抗体である抗ヒトIgG抗体の不溶化に当っては、物理吸着を用いても良く、また通常タンパク質あるいは酵素等を不溶化、固定化するのに用いられる化学結合を用いる方法でも良い。
これらの酵素活性を測定する為には、酵素に応じた基質、例えばパーオキシダーゼでは3,3’,5’,5−テトラメチルベンジジン(TMBと略記)やo−フェニレンジアミン(OPDと略記)を、アルカリフォスファターゼにはp−ニトロフェニルフォスフェート(pNPPと略記)を添加して一定時間反応させた後、分光光度計などで発色を測定する方法が広く用いられている。
<1>抗原物質としてクローン病抗体エピトープペプチドをマイクロプレートの各ウェル内に固相化する。通常、ウェル内の非特異的な結合部位をふさぐため、BSAやカゼイン等の蛋白質、Tween20等の界面活性剤でブロッキング操作を行う。
<2>被験試料(血清あるいは血漿検体)を、必要であればBSAやカゼイン等の蛋白質、Tween20等の界面活性剤を含む緩衝液(検体希釈液)で希釈し、上記の固相化されたマイクロプレートに加え、抗原抗体反応を行う(1次反応)。
<3>マイクロプレートを、できればTween20等の界面活性剤を含む緩衝液(洗浄液)で洗浄後、標識された抗ヒトIgG抗体を、BSAやカゼイン等の蛋白質、Tween20等の界面活性剤を含む緩衝液(希釈液)で希釈して加え、抗原抗体反応を行う(2次反応)。
<4>マイクロプレートを、上記洗浄液で洗浄後、標識に応じた方法、すなわち、放射性標識であれば放射活性を、酵素標識であれば酵素活性を測定する。
1)T7ファージを用いたcDNAファージディスプレイライブラリーの作製
Caco−2(Human colon carcinoma ;RIKEN CELL BANK)培養細胞約108個より、キアゲン社製RNA抽出キットを用いて全RNAの抽出精製を行い、654μgを得た。オリゴ(dT)-セルロースカラムを用いて、600μgの全RNAより22.8μgのポリ(A)+RNAを精製し、ランダムオリゴマー(nnnnnnCG)および逆転写酵素(キアゲン社製 Omni−RT)を用いて、1本鎖cDNAを合成した。
宿主大腸菌BLT5615株のシングルコロニーを 50μg/mlのアンピシリンを含むLB 培地に植菌し、37℃で600 nmにおける濁度が0.5になるまで培養した。この大腸菌培養液に終濃度1mMとなるようイソプロピル−β−D(−)−チオガラクトピラノシド(以下、IPTGと略記)を添加し、37℃で30分間培養した後、1)で作製した若しくは市販の大腸癌由来cDNAライブラリーを加えて完全に溶菌するまで37℃で培養した。溶菌後直ちに、氷上で冷却した後、遠心分離を行い溶菌細胞片を除いた上清を得た。この上清に等容のミルクバッファー(5%スキムミルクと0.1%Tween20を含有する、25mM Tris−HClバッファー[137mM NaCl、2.68mM KCl含、pH7.4](以下、TBSと略記))を加えたものをファージ溶菌液として以下の操作に使用した。
クローン病患者血清中抗体結合プレートに、上記のファージ溶菌液(約1×1011pfuのファージタイター)を添加し、室温で3時間緩やかに振盪しながら抗原発現ファージを結合させた。ミルクバッファー及びTBSでプレートを洗浄して未結合のファージ懸濁液を除いた後、0.5%のSDSを含むPBSを添加し、室温で20分間振盪してプレートに結合したファージを溶出し、これをファージ溶出液とした。
こうして得られたファージ溶出液を宿主大腸菌BLT5615に感染させ、50μg/mlのアンピシリン及び1mM IPTGを含むLB寒天培地に塗布し、37℃で3時間培養してプラークを形成させた。4℃で1時間静置した後、ニトロセルロースメンブレン (OSMONICS社製)をかぶせ、室温で5分間静置してファージ粒子をメンブレン上に転写した。
宿主大腸菌BLT5615培養液に、上記3)で得られたクローン病患者血清抗体結合性抗原ファージを添加して37℃で完全に溶菌するまで培養した。この溶菌液を遠心して溶菌細胞片を除いた上清に4倍量のミルクバッファーを加えたものを1次反応液として以降の操作に使用した。
上記ファージELISAによって選択した3つのクローン病患者血清抗体結合性抗原ファージを宿主大腸菌BLT5615に感染させ、溶菌させた。得られた溶菌液からキアゲンラムダキット(キアゲン社製)を用いてファージDNAを抽出した。ファージDNAの挿入cDNA塩基配列の決定は、ダイデオキシ法に従い実施した。得られた挿入cDNA塩基配列から決定した各クローンのアミノ酸配列を1文字表記として表1に示す。
実施例1で得られたクローン病抗体エピトープペプチドを抗原としてELISAを実施し、各種血清(クローン病患者、潰瘍性大腸炎患者または健常人由来)に対する反応性を調べた。
TCP−47 OD=0.40:Receiver operationg characteristic (ROC)カーブ上で1−specificityが0.1以下で最も高いSensitivityを与えるOD値 (図2)
TCP−336 OD=1.10:同上
TCP−353 OD=0.11:健常人血清の測定値平均+2SD
実施例2において、最もクローン病患者血清に対する陽性率が高く(53.1%)且つ潰瘍性大腸炎患者または健常人血清に対する偽陽性率が低い(各々、6.3%、3.1%)結果であったTCP−353を用いて、各種多数血清検体(クローン病患者血清60検体、潰瘍性大腸炎患者血清109検体、健常人患者血清71検体、急性腸炎患者血清11検体、大腸癌患者血清35検体、慢性肝疾患患者血清49検体)の測定を実施した。
この結果に基づいて有意差検定を行ったところ、TCP−353とクローン病患者血清との反応性は潰瘍性大腸炎患者、健常人、急性腸炎患者、大腸癌患者、慢性肝疾患患者血清いずれのものよりも有意に高値を示した。
また、健常人血清71検体の測定値平均+3SDをカットオフ値にした時の陽性患者血清数および陽性率を表4に示す。
クローン病との関連が報告されている抗パン酵母抗体(ASCA―IgGと略記;Gut, 1998, 42, 788-791、Am J Gastroenterol., 2000, 95, 359-367、Am J Gastroenterol., 2001, 96, 730-734)について各種血清に対する反応性を調べ、クローン病診断における有用性についてTCP−353を用いたELISA(以下、TCP−353 ELISAともいう)との比較を行った。
また、クローン病患者血清のASCA−IgG ELISAにおける測定値を縦軸に、TCP−353 ELISAの測定値を横軸にプロットして相関係数を求め、両測定系における相関の有無を確認した。図5に示す。
感度は、(クローン病患者での陽性血清数)/(測定したクローン病患者血清数)×100 より算出した値である。
特異度は、{1−(クローン病患者以外での陽性血清数)/(測定したクローン病以外の患者および健常人血清数)}×100 より算出した値である。
陽性反応的中度(PPV)は、(クローン病患者での陽性血清数)/(全陽性血清数)×100 より算出した値である。
陰性反応的中度(NPV)は、(クローン病患者以外での陰性血清数)/(全陰性血清数)×100 より算出した値である。
クローン病抗体結合性ペプチドである4種の分岐状ペプチド(cocktail−MAPと略記;WO 02/088175 A1)を作製し、クローン病診断における有用性についてTCP−353を用いたELISAとの比較を行った。
cocktail−MAPを用いたELISA(cocktail−MAP ELISAともいう)は、国際公開パンフレット(WO 02/088175 A1)に従って実施したが、標準液としてはTCP−353 ELISAと同じ物を用い、得られた吸光度をIndex値として換算した。測定結果を散布図として図6に示す。また、健常人血清71検体の測定値平均+3SDをカットオフ値として、各血清に対する反応率を求めた。
得られたクローン病抗体エピトープペプチド(TCP−47、TCP−336、TCP−353)のアミノ酸配列について、BLAST検索を行い、アミノ酸配列相同性をもつペプチド若しくはタンパク質を検索した。結果を図8、9及び10に示す。TCP−47はショウジョウバエ又はヒトのTitinタンパク質のC末領域と一致し、他にウィルス、細菌、カビ、原虫で相同性のあるタンパク質がみられた。TCP−336は主に、ヒトタンパク質と良く一致していた。TCP−353はOryza sativaのタンパク質と一致し、クローン病と食餌性抗原の関連を示唆するものであった。
Claims (4)
- クローン病患者特有の抗体に対するエピトープとしての性質を有する下記(a)又は(b)に記載のペプチド又はその塩。
(a)配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチド又はその塩。
(b)配列番号3で表されるアミノ酸配列における1若しくは数個のアミノ酸が置換、欠失若しくは付加により改変されたアミノ酸配列を有し、且つ上記(a)のペプチド又はその塩と結合するクローン病患者特有の抗体と結合性を有するペプチド又はその塩。 - 請求項1に記載のペプチド又はその塩を有効成分として含有するクローン病の検査試薬。
- 請求項2に記載の検査試薬をクローン病患者特有の抗体に対する抗原物質として含有するクローン病の検査キット。
- 生体試料中の、請求項1に記載のペプチド又はその塩に結合性を有する抗体の有無を検出する工程からなるクローン病の検査方法。
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