JP2007534638A5

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Publication number: JP2007534638A5
Application number: JP2006540061A
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Filing date: 2005-04-28
Publication date: 2009-08-06
Anticipated expiration: 2025-04-28

Description

特に、NK2受容体の拮抗薬は、ニューロキニンA依存性の病理の予防及び治療に有用であると考えられるが、それらは、肺疾患（特に、喘息の気管支痙攣、咳、慢性閉塞性肺疾患並びに肺過敏）、胃腸管疾患（特に、腸管痙攣、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍のない消化不良、胃食道逆流症及びGI管障害）、中枢神経疾患（例、鬱、不安症）、泌尿器疾患（例、排尿障害）、疼痛（例、神経性疼痛、リウマチなどの炎症性疾患に伴う疼痛など）などの疾患の予防及び治療において有用であると考えられる（Expert Opin. Ther. Targets、2003年、7巻(3)、343頁）。

置換基A群：
(1)(1’)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(2’)ヒドロキシ、(3’)アミノ、(4’)ハロゲノ-C_1-6アルキル（例、トリフルオロメチル等）を有していてもよいC_6-10アリール-カルボニルアミノ（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等）、(5’)C_7-12アラルキル-オキシカルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ等）、(6')C_１−６アルキル-カルボニルオキシ（例、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、sec-ブチルカルボニルオキシ、tert-ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ等）および(7')スチリルカルボニルアミノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、
(2)C_2-6アルケニル（例、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル等）、
(3)C_2-6アルキニル（例、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル等）、
(4)C_6-10アリール（例、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等）、
(5)C_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）を1ないし3個有していてもよいC_7-19アラルキル（例、ベンジル、フェネチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、トリチル等）、
(6)ヒドロキシ、
(7)C_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）、
(8)C_6-10アリールオキシ（例、フェノキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ等）、
(9)C_7-12アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、1-ナフチルメトキシ、2-ナフチルメトキシ等）、
(10)C_1-6アルキル-カルボニルオキシ（例、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、sec-ブチルカルボニルオキシ、tert-ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ等）、
(11)C_2-6アルケニル-カルボニルオキシ（例、エテニルカルボニルオキシ、1-プロペニルカルボニルオキシ、2-プロペニルカルボニルオキシ等）、
(12)C_2-6アルキニル-カルボニルオキシ（例、エチニルカルボニルオキシ、1-プロピニルカルボニルオキシ、2-プロピニルカルボニルオキシ等）、
(13)C_1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、
(14)C_6-10アリールチオ（例、フェニルチオ、1-ナフチルチオ、2-ナフチルチオ等）、
(15)C_7-12アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、1-ナフチルメチルチオ、2-ナフチルメチルチオ等）、
(16)カルボキシ、
(17)C_1-6アルキル-カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等）、
(18)C_2-6アルケニル-カルボニル（例、エテニルカルボニル、1-プロペニルカルボニル、2-プロペニルカルボニル等）、
(19)C_2-6アルキニル-カルボニル（例、エチニルカルボニル、1-プロピニルカルボニル、2-プロピニルカルボニル等）、
(20)C_6-10アリール-カルボニル（例、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル等）、

(71)複素環基（該複素環基は下記定義の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同義であり、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の5または6員の芳香族単環式複素環基、および、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、インドリル、3H-インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、1H-インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、2,1-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、1H-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル（acrydinyl）、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル（phenathridinyl）、フェナントロリニル（phenathrolinyl）、インドリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、ベンズオキサジニル等の8ないし12員の芳香族縮合複素環基、ならびに、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、3-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリミジニル等の3ないし8員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基等、あるいはジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジニル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキサインダニル、クロメニルなどのように前記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等があげられる。）
(72)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
(73)アジド、
(74)ニトロ、
(75)シアノ、
(76)オキソ（＝O）、
(77)C_1-6アルキレン（例、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-などの C_1-4アルキレン等）、
(78)C_1-4アルキレンジオキシ（例、-OCH₂O-、-OCH₂CH₂O-、-OCH₂CH₂CH₂O-、
-OCH₂CH₂CH₂CH₂O- 等）
(79)式：Ｒ^１２−ＮＨ−（ＣＨ_２）ｐ−
［式中、
R¹²は、(1')水素原子、(2')ハロゲノ-C_1-6アルキル（例、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル）を１〜３個有していてもよいC_6-10アリール-カルボニル（例、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル）、(3')C_7-12アラルキル-オキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、1-ナフチルメトキシカルボニル、2-ナフチルメトキシカルボニル）または(4’)C_6-10アリール−アミノカルボニル（例、フェニルアミノカルボニル、1-ナフチルアミノカルボニル、2-ナフチルアミノカルボニル）を示し、そして
ｐは、0または1を示す。］
で表される基、
（80）式：Ｒ^１５−ＮＨ−（ＣＨ_２）ｒ−
［式中、
R¹⁵は、C_6-10アリール-カルボニル（例、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル）を示し、そして
ｒは、0または1を示す。］
で表される基。

「芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の5または6員の芳香族単環式複素環基、および、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、3H-インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、1H-インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、2,1-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、1H-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル（acrydinyl）、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル（phenathridinyl）、フェナントロリニル（phenathrolinyl）、インドリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、1,4-ベンズオキサジニル等の8ないし12員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した5または6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環あるいは前記した5または6員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環2個が縮合した複素環、より好ましくは前記した5または6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環、とりわけ好ましくはベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾ[b]チエニル等）等があげられる。

該「前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよい同素環」の「同素環」としては、例えば、C_3-6シクロアルキル環（例、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等）、C_6-10アリール環（例、ベンゼン環、ナフタレン環等）等があげられる。

該「前記置換基A群から選ばれる置換基を1ないし5個有していてもよい複素環」の「複素環」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３種のヘテロ原子を、１ないし５個（好ましくは１〜３個）含む、５ないし１４員（単環、２環又は３環式）の芳香族複素環基または非芳香族複素環基があげられる。
「芳香族複素環」としては、例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、1,2,3-オキサジアゾール環、1,2,4-オキサジアゾール環、1,3,4-オキサジアゾール環、フラザン環、1,2,3-チアジアゾール環、1,2,4-チアジアゾール環、1,3,4-チアジアゾール環、1,2,3-トリアゾール環、1,2,4-トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環等の5または6員の芳香族単環式複素環、および、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾ[b]チオフェン環、インドール環、イソインドール環、1H-インダゾール環、ベンズイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、1,2-ベンゾイソオキサゾール環、2,1-ベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾピラン環、1,2-ベンゾイソチアゾール環、1H-ベンゾトリアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、プリン環、プテリジン環、カルバゾール環、α-カルボリン環、β-カルボリン環、γ-カルボリン環、アクリジン環、フェノキサジン環、フェノチアジン環、フェナジン環、フェノキサチイン環、チアントレン環、フェナトリジン環、フェナントロリン環、インドリジン環、ピロロ[1,2-b]ピリダジン環、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン環、イミダゾ[1,2-a]ピリジン環、イミダゾ[1,5-a]ピリジン環、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン環、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン環、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン環、1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン環、1,4-ベンズオキサジン環等の8ないし12員の芳香族縮合複素環（好ましくは、前記した5または6員の芳香族単環式複素環がベンゼン環と縮合した複素環または前記した5または6員の芳香族単環式複素環の同一または異なった複素環2個が縮合した複素環、より好ましくは前記した5または6員の芳香族単環式複素環がベンゼン環と縮合した複素環、とりわけ好ましくはベンゾフラン環、ベンゾピラン環、ベンゾ[b]チオフェン環等）等があげられる。

Pで表される保護基としては、ペプチド化学等で一般的に用いられる基などがあげられる。例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rdEd.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著) に記載の基などがあげられ、具体的には、tert-ブトキシカルボニル基 (BOC基)、ベンジルオキシカルボニル基（Cbz基）などがあげられる。

例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量％未満の範囲であり、好ましくは約0.1ないし50重量％の範囲であり、さらに好ましくは約0.5ないし20重量％程度の範囲である。

及び
tert-ブチル (1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシルカルバマート

ベンズアルデヒド（425 mg, 4.0 mmol）、アニリン（372 mg, 4.0 mmol）およびアセトニトリル（8 ml）の混合物に、氷冷下N-Boc-3-メチルジヒドロピロール（732 mg, 4.0 mmol）およびDy（OTf）₃（122 mg, 0.19 mmol）を添加し、混合物を同温度で30分、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水MgSO₄）し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル（30 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、次いでヘキサン-酢酸エチル（4:1,v/v）で溶出して、標記化合物（780 mg, 53 %）をアモルファス体として得た。
¹H-NMR （CDCl₃）δ: 0.88 (3H, s), 1.24-1.36 (1H, m), 1.49-1.59 (9H, m), 2.39-2.56 (1H, m), 3.24-3.58 (2H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.31-4.35 (1H, m), 4.87 (1H, d,J=54.0 Hz), 6.53 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.76 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.02-7.11 (1H, m), 7.30-7.40 (4H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 7.48-7.79 (1H, m).
LC/MS （ESI） m/z : 365 (MH⁺).

1,3-オキサゾール-4-イルメタノール(1.88 g, 19 mmol)のクロロホルム(200 ml)溶液に二酸化マンガン(33.0 g, 379 mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮し、標記化合物(1.00 g, 54 %)を無色油状液物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.99 (1H, s), 8.32 (1H, s), 10.0 (1H, s).

参考例６１
(1-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸エチル

実施例１５８
N ³-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-フェニル-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}-β-アラニンアミド

実施例１９１
2-メチル-N ⁴-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-チエニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル) テレフタルアミド

(1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(プロピル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンアミン塩酸塩（203 mg, 0.490 mmol）のDMF（4 ml）懸濁液に2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（86.2 mg, 0.490 mmol）、トリエチルアミン（0.206 ml, 1.47 mmol）、およびDEPC（0.0812 ml, 0.490 mmol）を氷冷下で添加し、混合物を室温で15時間撹拌した。反応溶液に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO ₄で乾燥して、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メタノール（1:0〜9:1）で溶出して、標記化合物（115 mg，47％）をアモルファス体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.94 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.20-2.11 (14H, m), 2.25-2.37 (1H, m), 2.47-2.66 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.95-3.04 (1H, m), 3.38-3.67 (3H, m), 4.31-3.42 (1H, m), 5.57 (1H, d, J=6.9 Hz), 6.47 (1H, dd, J=8.1, 0.9 Hz), 6.63-6.70 (1H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.40-7.72 (3H, m), 8.06 (1H, br s).
LC/MS （ESI） m/z : 500 (MH⁺).

(1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンアミン塩酸塩(200 mg, 0.480 mmol)のTHF溶液(5 ml)にトリエチルアミン(0.199 ml, 1.44 mmol)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(78.3 mg, 0.480 mmol)およびDEPC(0.079 ml, 0.528 mmol)を氷冷下で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水MgSO ₄で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1〜1:9)で溶出して、標記化合物(187 mg，80％)をアモルファス体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.86-0.88 (1H, m), 1.26 (1H, m), 1.43-1.96 (10H, m), 2.08-2.21 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.37-3.48 (3H, m), 3.58-3.76 (3H, m), 4.57 (1H, m), 5.66 (1H, d, J=6.9 Hz), 6.53 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.69 (1H, dd, J=7.6, 7.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J=7.3, 7.6 Hz), 7.31-7.34 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.66 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.17 (1H, s).
LC/MS (ESI) m/z: 489(MH⁺).

実施例２２３
N ² -アセチル-N ¹-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)グリシンアミド

実施例２２４
N ² -(アミノカルボニル)-N ¹-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3，2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)グリシンアミド

実施例２３８
N ¹-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-N ²-フェニルグリシンアミド

(1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンアミン塩酸塩（200 mg, 0.480 mmol）のテトラヒドロフラン（5 ml）溶液に、トリエチルアミン（0.199 ml, 1.44 mmol）、4-(1H-イミダゾール-2-イル)安息香酸（99.0 mg, 0.529 mmol）およびDEPC（0.079 ml, 0.529 mmol）を氷冷下で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水MgSO ₄で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メタノール
（1:0〜4:1）で溶出して、標記化合物（150 mg，61％）をアモルファス体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.25-2.50 (11H, m), 2.96-2.99 (1H, m), 3.34-3.42 (5H, m), 3.54-3.57 (2H, m), 3.70-3.72 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.30 (1H, m), 5.64 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.52 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.68 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.02 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.15-7.20 (2H, m), 7.36 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.42 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.83-7.93 (4H, m).
LC/MS （ESI） m/z : 514 (MH⁺).

4-(1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸（271 mg, 1.44 mmol）のトルエン（5 ml）懸濁液に、トリエチルアミン（0.200 ml, 1.44 mmol）およびジフェニルホスホリルアジド（0.310 ml, 1.44 mmol）を室温で添加し、混合物を80℃で2時間撹拌した。この反応混合物をを室温まで放冷し、(1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキサンアミン二塩酸塩（200 mg, 0.480 mmol）およびトリエチルアミン（0.200 ml, 1.44 mmol）のテトラヒドロフラン（5 ml）溶液に滴下した。混合物を室温で3時間撹拌し、水を添加し、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO ₄で乾燥して、減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル(5:5〜0:1)で溶出して、標記化合物(194 mg，76％)をアモルファス体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.86-2.14 (7H, m), 2.28-2.32 (2H, m), 2.93 (1H, m), 3.32-3.40 (5H, m), 3.52-3.65 (3H, m), 3.81-3.93 (2H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 5.57 (1H, d, J=6.9 Hz), 6.07 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.41-6.44 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.64 (1H, dd, J=7.4, 7.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 7.15-7.16 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.70 (1H, s), 7.79 (1H, s).
LC/MS （ESI） m/z : 529 (MH⁺).

Claims

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドまたはその塩。
N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドまたはその塩。
4-(ジフルオロメトキシ)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(メトキシメチル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)ベンズアミドまたはその塩。