JP2007525194A - 結合組織成長因子抗体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明の抗体は、線維化に伴う生物活性に関与するCTGFの領域を特に指向する。本発明は更に、本発明の抗体を用いて、肺や肝臓、心臓、皮膚、腎臓の線維性障害等の限局性及び全身性線維性障害を含むCTGF関連障害を治療する方法に関する。
Description
CTGFは、当初ヒト臍帯静脈内皮細胞の培地から単離された、36kDでシステインリッチなヘパリン結合性分泌糖タンパク質である(例えば、ブラッドハム(Bradham)ら(1991年)J Cell Biol 114:1285-1294;グロテンドースト(Grotendorst)及びブラッドハム(Bradham)、米国特許第5,408,040号参照)。CTGFはタンパク質(分泌糖タンパク質)のCCN(CTGF,Cyr61, Nov)ファミリーに属するが、このファミリーには血清誘発前初期遺伝子産物Cyr61や推定癌遺伝子Nov、ECM関連タンパク質FISP-12、src誘導性遺伝子CEF-10、Wnt誘導性分泌タンパク質WISP-3、抗増殖性タンパク質HICP/rCOPが含まれる(ブリッグストック(Brigstock)(1999年)Endocr Rev 20:189-206;オブライアン(O'BRIAn)ら(1990年)Mol Cell Biol 10:3569-3577;ジョリオット(Joliot)ら(1992年)Mol Cell Biol 12:10-21;ライセック(Ryseck)ら(1990年)Cell Growth and Diff 2:225-233;シモンズ(Simmons)ら(1989年)Proc Natl Acad Sci USA 86:1178-1182;ペニカ(Pennica)ら(1998年)Proc Natl Acad Sci USA、95:14717-14722;及びジャン(Zhang)ら(1998年)Mol Cell Biol 18:6131-6141)。CCNタンパク質は、全アミノ酸含量の10%超を構成する38個のシステイン残基が保存されていることを特徴とし、N末端ドメインとC末端ドメインを有するモジュール構造を生じる。CTGFのモジュール構造は、インスリン様成長因子結合タンパク質(IGF-BP)及びフォン・ヴィレブランド因子(VWC)の保存モチーフをN末端ドメインに含み、トロンボスポンジン(TSP1)及びシステインノットモチーフをC末端ドメインに含む。
「結合組織成長因子」或いは「CTGF」とは、いずれの種、特にラットやウサギ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ウマ、ヒト等の哺乳類種(好ましくはヒト種)由来、及びいずれの源由来の実質的に精製されたCTGFのアミノ酸配列を意味し、天然、合成、半合成或いは組換えについては問わない。
本発明は結合組織成長因子(CTGF)に特異的に結合する抗体を提供する。本発明の抗体は、ポリクローナル抗体或いはモノクローナル抗体であり、好ましくはモノクローナル抗体であり、より好ましくはヒトモノクローナル抗体である。本発明の抗体は、図1に示すCTGFのN末端断片に対して結合する。より具体的には、本発明の抗体は、配列番号2の残基97付近〜残基180付近のCTGF断片に対して結合する。特定の実施形態において、本発明の抗体は、配列番号2の残基103付近〜残基164付近のCTGF断片、より詳細には、残基134付近〜残基158付近の断片に対して結合する。より具体的には、本発明の抗体は、配列番号2の残基143付近〜残基154付近のCTGF断片に対して結合する。
例えば、モノクローナル抗体を用いて分泌細胞因子の量及び/又は活性を調節することは示されており、数種類の治療用抗体が認可されているか、或いは開発中である(例えば、アブシキシマブ(レオプロ;セントコア社、ペンシルバニア州マルバーン);インフリキシマブ(レミケード;マイニ(Maini)ら(1998年)Arthritis Rheum 41:1552-1563;ターガン(Targan)ら(1997年)N Engl J Med 337:1029-1035);バシリキシマブ(シムレクト)及びダクリズマブ(ゼナパックス)(バンガードナー(Bumgardner)ら(2001年)Transplantation 72:839-845;コヴァリック(Kovarik)ら(1999年)Transplantation 68:1288-1294);及びトラスツズマブ(ハーセプチン;バセルガ(Baselga)(2001年)Ann Oncol 12 Suppl 1:S49-55)参照)。抗体を産生する多数の方法、例えば、動物、植物、菌類及び細菌内での産生や、合成による構築、ex vivo培養等については、当業者には知られており、利用可能である。
本発明の抗体を用いて試料中のCTGFを定量的及び定性的に検出することができる。試料はいずれの源由来のものであってもよく、例えば、培養増殖細胞由来の条件培地;組織試料(例えば、生検組織や移植臓器);及び体液(例えば、血液や尿、水疱液、膿脊髄液、硝子体、滑液等)等が挙げられる。一実施形態においては、CTGF検出を培養液中で成長する細胞の状態(例えば、分化やマトリックス産生等に関する)の診断に用いる。CTGFは、培養細胞に対して様々な自己分泌作用及び傍分泌作用を有し、細胞層に付随するCTGFや条件培地に存在するCTGFのレベルは、細胞の現在の状態の指標として、或いは細胞の将来の状態の予測に用いることができる(例えば、国際公開WO96/38168号参照)。他の実施形態においては、CTGF検出を組織や器官の状態の判断に用いる。例えば、CTGFレベルを測定することによって移植用器官を評価することができるが、その際、該器官内の細胞によって発現されるCTGFのレベルによって、該器官の相対的な健康状態や移植への適合性が分かる。また、CTGFレベルを生検組織内で測定して、器官の状態或いは癌の進行度や転移能を判断することもできる。
本発明は、CTGFに関連する様々な疾患や障害の治療のための抗体を提供する。本発明の抗体は、以下に例示するように、数種の障害におけるCTGF産生或いはCTGF活性の悪影響を抑制することが見出されている。更に、本発明の抗体は、それ自身をCTGF関連障害治療のための優れた治療剤とせしめる好ましい薬物動態を示す。
本発明の抗体はアフィニティー精製剤としても有用である。このプロセスにおいては、当該技術分野で周知の方法によって、CTGFに対する抗体を好適な支持体(セファデックス樹脂や濾紙)に固定する。次に、固定化した抗体を精製対象CTGFを含む試料に接触させ、その後、固定化抗体に結合しているCTGFを除き試料中の実質的に全ての物質を除去する好適な溶媒で支持体を洗浄する。最後に、CTGFを抗体から遊離させる他の好適な溶媒(グリシンバッファー(pH5.0)等)で支持体を洗浄する。
本発明は、以下の実施例を参照することにより一層理解が進むであろうが、これら実施例は単に本発明を例示するものに過ぎない。これらの実施例を掲げる目的は、請求に係る発明を例示的に説明するために過ぎない。本発明の範囲は、本発明の個々の様相の説明のみを意図した上述の実施形態によって限定されない。機能的に等価ないずれの方法も本発明の範囲内である。本明細書に記載のもの以外の本発明の様々な変更は、上述の説明及び添付図面から当業者には明らかとなるであろう。このような変更は添付の各請求項の範囲内にあるものとする。
組換えヒトCTGFバキュロウィルス構築物は、セガリーニ(Segarini)ら((2001年)J Biol Chem 276:40659-40667)の記載に従って産生した。即ち、鋳型としてのDB60R32(ブラッドハム(Bradham)ら、1991年、J Cell Biol 114:1285-94))と、増幅産物末端にBamHI制限酵素部位を付加する次のプライマー、5’−gctccgcccgcagtgggatccATGaccgccgcc−3’及び5’−ggatccggatccTCAtgccatgtctccgta−3’とを用いたPCRによって、オープンリーディングフレームのみを含むCTGFcDNAを産生した。ネイティブな開始コドン及び終止コドンは大文字で示す。
CTGFのN末端断片及びC末端断片は次のように調製した。上述のように調製、精製した組換えヒトCTGFを、キモトリプシンビーズ(シグマケミカル社、ミズーリ州セントルイス)を用いた処理(キモトリプシンの単位当り1.5mgのCTGF)によって室温で6時間消化した。得られた混合物を遠沈し、キモトリプシンビーズを廃棄し、酵素的に切断されたrhCTGFを含有する上清を50mM Tris(pH7.5)で1:5に希釈した。希釈した上清をHi-Trapヘパリンカラムに添加した。CTGFのN末端断片を含有する流出分(flow-through)を回収した。このヘパリンカラムを350mMのNaClで洗浄し、上述のように350mM〜1200mMのNaClの線形勾配をかけて、CTGFの結合C末端断片を溶出した。得られた画分をSDS-PAGEによって解析し、CTGFのC末端断片を含有する画分をプールした。
ヒトCTGFに対する完全ヒトモノクローナル抗体は、HUMABマウス株、HCo7、HCo12及びHCo7+HCo12(メダレックス社、ニュージャージー州プリンストン)を用いて調製した。2〜4週間に亘り、完全フロイントアジュバント中の組換えヒトCTGF(25〜50mg)を最高で10回腹腔内(IP)或いは皮下(Sc)注射し、マウスを免疫した。免疫応答は、後眼窩出血(retroorbital bleeds)によってモニターした。血漿をELISA(後述する)でスクリーニングし、抗CTGF免疫グロブリンの十分な力価を有するマウスを融合に用いた。マウスを犠牲にして脾臓を取り出す3日前及び2日前に、マウスに対して抗原の追加免疫を静脈内で行った。
ヒトCTGFに対する抗体を産生するハイブリドーマは、実施例3に記載のように調製した。8mM L−グルタミン、1/2×非必須アミノ酸、及び10%ウシ胎児血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地−高グルコース/RPMI1640(50:50)内でクローン化ハイブリドーマ細胞を増殖させた。抗体調製用に増殖させた細胞を、1.5%低IgGウシ胎児血清を含有する上述の培地において、37℃、6%CO2で4〜9日間増殖させた。得られた条件培地から細胞を除去し、接線流ろ過(tangential flow filtering)/濃縮システムを用いて濃縮した。濃縮物をプロテイン−Aカラムに通し、結合モノクローナル抗体を100mM グリシン(pH3)で溶出させた。溶出物を1M Tris(pH8.0)で中和し、PBSに対して透析した。
競合結合実験による抗体のエピトープマッピングについては、免疫学分野の当業者に周知である(例えば、ファン・デア・ゲルド(Van Der Geld)ら(1999年)Clinical and Experimental Immunology 118:487-96参照)。ユニークなクローン化ハイブリドーマ細胞から増殖した細胞より単離された各抗体集団を、結合・ブロッキング実験の標準法(例えば、Antibodies:A Laboratory Manual(1988年)ハーロー(Harlow)及びレーン(Lane)(編)、Cold Spring Harbor Laboratory Press; Tietz Textbook of Clinical Chemistry、第2版、(1994年)第10章(Immunochemical Techniques)、サンダース(Saunders);及びClinical Chemistry: Theory, Analysis, Correlation(1984年)第10章(Immunochemical Techniques)及び第11章(Competitive Binding Assays)、C.V.モスビー(Mosby)、セントルイス参照)を用いてマッピングし、ヒトCTGFの特定の結合ドメインに割り当てた。独立結合ドメインは、初めに、二種類の抗体をCTGF被覆プレート上で順次インキュベートする抗体競合実験によって規定した。第一の抗体の立体障害によって第二の抗体がCTGFに結合できない場合には、これら二種類の抗体を同一の結合ドメインに割り当てた。しかし、当然のことながら、二種類の抗体が異なるエピトープを有していても、互いに近接しているために同一結合ドメインのメンバーとして指定されることもある。
抗体のアフィニティーは、抗体上の単一抗原結合部位と抗原上の単一エピトープとの非共有相互作用全体の強度として定義される。アフィニティーは、次式によって会合定数(Ka)を測定することによって計算される:
一を超える抗原結合部位(多価性)を有する抗体の場合、ある結合部位におけるアフィニティーが必ずしも抗体−抗原相互作用の真の強度を反映するとは限らない。多価抗体が複数の繰り返しエピトープを有する抗原と結合すると、該抗体のある結合部位における抗原相互作用によって、他の結合部位との抗原相互作用の機会が増える。アビディティーは、抗体とその抗原との機能的結合強度の尺度となるものであり、エピトープとパラトープの反応のアフィニティー、及び該抗体と抗原の価数に関連する。従って、アビディティーによって、抗体の解離傾向のより正確な指標が得られる。
非標識rhCTGFに代えて他の非標識競合体である、正常ラット腎臓(NRK)細胞由来のラットCTGFを用いた以外は、上述のラジオイムノアッセイ(実施例4.2)を用いて、本発明の抗体の交差反応性を求めた。NRK細胞をコンフルエントになるまで増殖させた後、培地を2ng/mLのTGF−β2、50μg/mLのヘパリン及び250μg/mLのBSAを含有する無血清培地に変更した。2日間の培養後、条件培地を回収し、遠沈して残骸を除去し、ヘパリン−セファロースビーズと共に(ビーズ懸濁液:培地、1/100(v/v))撹拌しながら4℃で2時間インキュベートした。次いで、得られた混合物を遠沈した。ビーズを回収し、PBSで洗浄した後、SDSバッファーに溶解した。
上述のラジオイムノアッセイ(実施例4.2)を用いて、抗体グリコシル化の抗原結合アフィニティーへの影響を確認した。PBS、0.5M EDTA(pH8.0)において、N結合糖タンパク質からオリゴ糖を切断するペプチドN−グリコシダーゼF(PNGaseF)を用いて抗体mAb1を37℃で8日間処理した。インキュベーションの後、得られた反応溶液を直接用いるか、或いはプロテインA-SEPHAROSE FASTFLOWカラム(アマシャム・バイオサイエンス、ニュージャージー州ピスカタウェイ)上で分画し0.1M グリシン−HCl(pH2.5)で溶出させた。分画後の抗体回収率は約87%、内毒素レベルは0.30EU/mgであった。脱グリコシル化についてはSDS-PAGEで確認した。脱グリコシル化抗体のヒト組換えCTGFに対する結合活性は、実験誤差の範囲内でグリコシル化抗体の結合活性と同一であった。
細胞遊走は、例えば、発達時や創傷治癒時の正常且つ重要な細胞イベントである。細胞遊走は、線維性病変の形成等の病態における因子でもあり、線維性病変から単離された細胞は、対応する正常細胞から得た細胞よりも走化性刺激物に対して敏感である。
マウスへのブレオマイシン気管内(IT)注入は、肺線維化の研究や潜在的に望ましい抗線維化剤のスクリーニングにおいて広く用いられているモデル系である。本発明の抗体をワン(Wang)ら(2000年)Biochem Pharmacol 60:1949-1958に記載の方法を用いて以下の通りに試験し、ブレオマイシン誘導肺線維化をin vivoで抑制する能力について評価した。
7.1.腎不全
尿細管間質性線維化は、末期腎不全への進行を伴う数種の腎疾患の一主要素である(シャーマ(Sharma)ら(1993年)Kidney Int 44:774-788)。腎機能低下及び間質性線維化の増加によって特徴付けられる片側尿管閉塞(UUO)は、尿細管間質性損傷や尿細管間質性線維化を誘導する実験モデルとして用いられている(ファーン(Fern)ら(1999年)J Clin Invest 103:39-46)。
糖尿病は複数の器官(腎臓や心臓、眼が挙げられるが、これらに限定されない)の不全を引き起こす。糖尿病性器官不全の病的進行の一主要素は線維化である。糖尿病性腎症の確立されたモデルとしては、レプチンレセプター(Ob-R;db遺伝子でコードされる)において機能喪失変異を有するマウスが挙げられる。db/dbマウスとヒト糖尿病性腎症との間に共通する重要な特徴としては、腎臓肥大や糸球体増大、タンパク尿、メサンギウム基質の増加が挙げられる。
CTGF発現の増加は、増殖性硝子体網膜症(PVR)や黄斑変性、糖尿病性網膜症等の各種眼障害と関連付けられている(例えば、ヒントン(Hinton)ら(2002年)Eye 16:422-428;ヘ(He)ら(2003年)Arch Ophthalmol 121:1283-1288;及びティケリス(Tikellis)ら(2004年)Endocrinology 145:860-866参照)。また、CTGFの役割や抗CTGF治療法の使用が提案されている(国際公開WO03/049773号参照)。本発明の抗体は、このような眼の障害に用いる抗CTGF治療のユニークで治療的に有効なクラスを形成する。本発明の抗体が眼の障害の合併症を改善する能力について、以下の通りに眼疾患モデルにて試験した。
糖尿病の動物モデル(例えば、db/dbマウス)については、上の実施例7.2に記載した。このようなモデルのいずれを用いても、本発明の抗体を用いた糖尿病性網膜症治療の有効性を実証することができる。インスリン分泌膵島細胞の従来知られた毒素であるストレプトゾトシン(STZ)を動物に注射した糖尿病性網膜症の特定モデルを次のように用意する。
ウサギ網膜色素上皮(RPE)細胞を成体ウサギ眼から単離し、10%ウシ胎児血清を添加したDMEM内で培養する。サブコンフルエントな培養物(通常、2〜3継代)を以降の注射全てに用いる。注射時には、培養RPE細胞を回収し、PBSに懸濁させて約2.5×106細胞/mLとする。25ゲージ針を用いて各レシピエントウサギ眼から約0.2mLの房水を除去した後、視神経円板直上の縁後方3mmの箇所に27ゲージ針を用いてRPE細胞を強膜経由で注射する。RPE細胞注射後、0.1mLのPDGF BB(50〜150ng)PBS溶液、CTGF(200〜400ng)PBS溶液、或いはPDGF及びCTGFのPBS溶液を同一の注射部位経由で注射する。各ウサギの非注射眼を対照とする。必要に応じ、最初の注射後7日目及び/又は14日目にCTGFを更に注射してもよい。ウサギの半数を、本発明の抗体の注射(例えば、静脈内注射や腹腔内注射、眼内注射)によって更に処理する。投与部位に応じて、抗体投与を毎日行ってもよく、或いは投与回数をより少なくしてもよい(例えば、7日目、10日目、14日目等に投与)。
硬化症は一般に、皮膚におけるびまん性線維化や変性変化、血管異常(強皮症)、また、関節や内臓(特に食道、消化管、肺、心臓及び腎臓)におけるこのような病態によって特徴付けられる。
新生マウスにおいては、ヒト由来TGF−β2及びCTGFを組合せて連続7日間に亘り皮下注射によって投与すると、持続的な限局性線維症が発症する(モリら(1999年)J Cell Physiol 181:153-159;シノザキら(1997年)Biochem Biophys Res Commun 237:292-297)。
新生マウスを複数の群に分割し、TGFβ(300μg/kg/日)、CTGF(300μg/kg/日)、TGFβとCTGFとの組合せ(各300μg/kg/日)、及びTGFβとCTGFとの組合せ(この成長因子処理の30分前に本発明の抗体mAb1(5mg/kg)のIP投与を実施)を腹腔内注射によって連続21日間、毎日投与を行った。処理期間中、子マウスは母親の下にとどまっていた。21日目にマウスを犠牲にし、主要器官を摘出し、総プロリン及びヒドロキシプロリンを上述のように測定した。
本発明の抗体を用いて強皮症に関与する線維化を改善することができる。強皮症における皮膚疾患の程度や重症度を測定する方法については、当該技術分野内で知られている(例えば、ロッドナン(RoDNAn)ら(1979年)Arthritis Rheum 22:130-40;アガシ(Aghassi)ら(1995年)Arch Dermatol 131:1160-1166;ブレナン(Brennan)ら(1982年)Br J Rheumatol 31:457-460;カハレー(Kahaleh)ら(1986年)Clin Exp Rheumatol 4:367-369;ファランガ(Falanga)及びブカロ(Bucalo)(1993年)J Am Acad Derm 29:47-51;セイガー(Seyger)ら(1997年)J Am Acad Derm 37:793-796;セイガー(Seyger)ら(1998年)J Am Acad Dermatol 39:220-225;ブラック(Black)(1969年)Br J Dermatol 81:661-666;バロウ(Ballou)ら(1990年)J Rheumatol 17:790-794;及びエノモトら(1996年)J Am Acad Dermatol 35:381-387参照)。
本発明の抗体を以下のモデルの一種において試験し、骨関節炎での治療有効性を実証する。以下の実施例の場合、用いる抗体の濃度は約0.015〜15mg抗体/kg被験体体重であり、例えば、用量は約5mg抗体/kg体重が適切であると考えられる。
ADEASYシステム(キューバイオジーン、カリフォルニア州カールズバッド)を該メーカー提供の手順に従って用い、CTGF含有アデノウィルス発現ベクター構築物(AdCTGF)を調製する。即ち、標準的な分子クローニング技法を用いて、全長ヒトCTGFをコードするポリヌクレオチドをPSHUTTLE-CMVプラスミド(キューバイオジーン)に挿入する。次いで、得られたpShuttle-CMV-CTGF構築物を直線化し、エレクトロポレーションによって、PADEASY-1プラスミド(キューバイオジーン)と共にコンピテント大腸菌BJ-5183細胞にコトランスフェクトする。AdCTGFの増幅及び精製は、キム(Kim)らによって記載された方法(2001年、J Biol Chem 276:38781-38786)を用いて行う。また、空のアデノウィルスベクターを対照として用いる。プラーク形成単位(1.0-2.1×1010/mL)及びウィルス粒子(0.9-1.5×1012/mL)はAdCTGFと対照ウィルスとでは同様であった。
或いは、バッカー(Bakker)ら(2001年、Osteoarthritis CartilAGE 9:128-136)に記載の骨関節炎の動物モデルにて抗体を試験することができる。例えば、1×107 pfuのTGFβ発現アデノウィルス構築物(AdTGFβ)の関節内注射と同時に、或いは注射後か注射前に本発明の抗体或いは対照抗体を注射することができる。非注射膝関節は抗体作用についての対照として用いる。様々な日(例えば、3日目や7日目、14日目等)に、各群のマウスを犠牲にし、組織を単離して処理する。関節の組織像を解析し、滑膜の厚さやプロテオグリカンの枯渇、骨棘形成等を評価する。in situハイブリダイゼーション及び免疫組織化学的技法を行い、CTGF発現と共にコラーゲン(タイプI及び/又はIII)等の他の因子の発現を確認する。滑液を回収し、TGFβやCTGF、メタロプロテイナーゼ等のレベルを測定する。本発明の抗体を用いた治療の有効性については、AdTGFβを注射し対照抗体で処理したマウスと比べて骨関節炎関連パラメータが減少していることによって確認する。
あるいは、ファン・デア・クラーン(van der Kraan)ら(1989年、Am J Pathol 135:1001-1014)に記載の方法を用いて抗体を試験することができる。パパインの関節内注射によって、骨棘形成、線維化及び,関節軟骨からのプロテオグリカンの枯渇が誘導される。パパインモデルは、1ユニットのパパイン溶液(シグマ、ミズーリ州セントルイス)をマウスの右膝関節に注射することによって開始した。各マウスの左膝関節は内部対照とする。パパイン(0.5%/膝)の関節内注射と同時に、或いは注射後か注射前に本発明の抗体を関節内注射、静脈内注射、腹腔内注射或いは皮下注射によって投与する。異なる日(例えば、3日目や7日目、14日目等)に、各群のマウスを犠牲にし、組織を単離して処理する。関節の組織像を解析し、滑膜の厚さやプロテオグリカンの枯渇、骨棘形成等を評価する。in situハイブリダイゼーション及び免疫組織化学的技法を行い、CTGF発現と共にコラーゲン(タイプI及び/又はIII)等の他の因子の発現を確認する。滑液を回収し、TGFβやCTGF、メタロプロテイナーゼ等のレベルを測定する。抗CTGF抗体を用いた治療の有効性については、パパインを注射し対照抗体で処理したマウスと比較して骨関節炎関連パラメータが減少していることによって確認する。
以下の実施例では本発明のある特定の抗体のクローニング及び発現について説明するが、この方法は一般に本明細書にて記載及び請求する抗体全てに適用できる。
MICRO-FAST TRACKキット(インビトロゲン)を該メーカー提供のプロトコルに従って用い、8C12-F10細胞培養物からメッセンジャーRNAを単離した。次いで、cDNA細胞周期キット(インビトロゲン)を該メーカー提供のプロトコルに従って用いると共に、次の重鎖アンチセンスプライマー:AB90(TGCCAGGGGGAAGACCGATGG;配列番号3)及びm19 H1504R(GCTGGGCGCCCGGGAAGTATGTA;配列番号4)の一方を用いたセカンドストランド合成によって、2種類のcDNAプールを産生した。
MICRO-FAST TRACKキット(インビトロゲン)を該メーカー提供のプロトコルに従って用い、8C12-F10細胞培養物からメッセンジャーRNAを単離した。次いで、cDNA細胞周期キット(インビトロゲン)を該メーカー提供のプロトコルに従って用いると共に、次の軽鎖アンチセンスcDNAプライマー:AB16(CGGGAAGATGAAGACAGATG;配列番号15)及びCk-760R(AAGGATGGGAGGGGGTCAGG;配列番号16)の一方を用いたセカンドストランド合成によって、2種類のcDNAプールを産生した。
2段階のオーバーラップ伸長PCRによって、図11Aに示した上述の重鎖PCR産物から全長mAb1重鎖cDNAを産生した。2種類の5’PCR産物をPCRオーバーラップ伸長反応にて末端プライマーVH3-33 29-51F及びm19 H943Rと併用し、単一991ヌクレオチド断片を産生した。同様に、2種類の3’PCR産物をPCRオーバーラップ伸長反応にて末端プライマーVH3-33 29-51F及びm19 H943Rと併用し、860ヌクレオチド断片を産生した。次いで、これら2種類のPCR伸長反応産物をゲル精製し、末端プライマーVH3-33 29-51F及びm19 H1504Rを用いて共に増幅して、全長mAb1重鎖の1407ヌクレオチドcDNA(配列番号13の残基441〜1847)コード配列を産生した。
標準的な手順によってプラスミド44a1(mAb1重鎖)とプラスミド42b2(mAb1軽鎖)を別々にCOS7細胞にトランスフェクトすると共に、これらのプラスミドのコトランスフェクションも行った。条件培地をアッセイして実施例4(上掲)で述べた抗体の存在について確認を行った。上述の手順を用いたELISAによって測定されるCTGF結合活性を有するヒト抗体は、44a1と42b2をコトランスフェクトした細胞由来の培地においてのみで発現された。コトランスフェクトCOS7細胞によって産生される抗体(本明細書ではCLN1と同定)は、CTGFのN末端側半分に0.8nMのアフィニティーで結合する。
本発明の抗体は、エキソン3(図1B;配列番号1のヌクレオチド418〜ヌクレオチド669)でコードされる残基によって規定されるCTGFの領域に特異的に結合する。この領域には、配列番号2のアミノ酸97〜アミノ酸180、フォン・ヴィレブランドCドメイン(配列番号2のアミノ酸103〜アミノ酸164)、及びmAb1のエピトープ(配列番号2のアミノ酸134〜アミノ酸158)が含まれる。アブルー(Abreu)ら(2002年、Nat Cell Biol 4:599-604)の報告によると、CTGFのVWCドメインに対応するドメインは、CTGFとTGFβ或いはBMP−4との相互作用において重要であり、前記相互作用によってTGFβやBMP−4の活性が調節される。以下の実験によって、エキソン3でコードされる領域がCTGFのTGFβへの結合に対して必要且つ十分であり、本発明の抗体がCTGFとTGFβとの相互作用を阻害できることを実証する。
Claims (90)
- 配列番号2のアミノ酸97〜180に記載のヒトCTGF上の領域の少なくとも一部を含むCTGFポリペプチドの一部、或いは他種由来CTGF上のオーソロガス領域に特異的に結合し、CTGFの生物活性を中和することができる単離抗体或いはその生物活性部分。
- CTGFポリペプチドのN末端部分の領域は、配列番号2のアミノ酸103〜164に記載されているか、或いは他種由来CTGF上のオーソロガス領域である、請求項1に記載の抗体。
- CTGFポリペプチドのN末端部分の領域は、配列番号2のアミノ酸134〜158に記載されているか、或いは他種由来CTGF上のオーソロガス領域である、請求項1に記載の抗体。
- CTGFポリペプチドのN末端部分の領域は、配列番号2のアミノ酸143〜154に記載されているか、或いは他種由来CTGF上のオーソロガス領域である、請求項1に記載の抗体。
- 前記生物活性は細胞による細胞外マトリックスの産生を含む、先の請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 細胞外マトリックスの産生はin vivoで生じる、請求項5に記載の抗体。
- 細胞外マトリックスの産生はex vivoで生じる、請求項5に記載の抗体。
- 前記CTGFポリペプチドと分泌補因子或いは膜補因子との相互作用を調節して前記生物活性を中和する、先の請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 該補因子はTGF−βファミリーのメンバーである、請求項8に記載の抗体。
- 該補因子はTGFβ−1である、請求項9に記載の抗体。
- 該補因子はBMP−4である、請求項9に記載の抗体。
- 前記生物活性は細胞遊走である、先の請求項のいずれかに記載の抗体。
- 被験体における線維化を抑制する、先の請求項のいずれかに記載の抗体。
- 前記線維化は、上皮組織、内皮組織及び結合組織から成る群から選択される組織内で生じる、請求項13に記載の抗体。
- 前記線維化は、腎臓、肺、肝臓、心臓及び皮膚から成る群から選択される器官内で生じる、請求項13に記載の抗体。
- CTGFに対するアフィニティーが約10-9Mである、先の請求項のいずれかに記載の抗体。
- 一本鎖抗体である、先の請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒト化抗体である、先の請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- キメラ抗体である、先の請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 多価抗体である、先の請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- グリコシル化されている、先の請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- グリコシル化されていない、先の請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 細胞毒性剤或いは細胞毒性酵素と接合している、先の請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 検出可能に標識されている、先の請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 検出可能な標識は、酵素、蛍光成分(moiety)、化学発光成分(moiety)、ビオチン、アビジン或いは放射性同位元素である、請求項24に記載の抗体。
- モノクローナル抗体である、先の請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- ATCC受託番号 (2004年5月19日寄託)で同定される細胞株によって産生される抗体と同じ特異性を有する、先の請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- ATCC受託番号 (2004年5月19日寄託)で同定される細胞株によって産生される、先の請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 生物活性断片はFab断片、F(ab)2断片或いはFv断片である、先の請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- ATCC受託番号 (2004年5月19日寄託)で同定される細胞株。
- (a)配列番号14に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン;(b)配列番号20に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン;(c)(a)或いは(b)の可変ドメインを含む免疫グロブリン断片;及び(d)(a)、(b)或いは(c)の保存変異体からなる群から選択されるポリペプチドを含む単離抗体。
- 前記可変ドメインは、配列番号14のアミノ酸1〜167に記載の免疫グロブリン重鎖可変ドメインを含む、請求項31に記載の抗体。
- 前記可変ドメインは、配列番号20のアミノ酸1〜136に記載の免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを含む、請求項31に記載の抗体。
- CTGFポリペプチドの生物活性を中和することができる、請求項31に記載の抗体。
- 前記生物活性は細胞による細胞外マトリックスの産生を含む、請求項34に記載の抗体。
- 前記生物活性は細胞遊走の刺激を含む、請求項34に記載の抗体。
- 細胞外マトリックスの産生はin vivoで生じる、請求項35に記載の抗体。
- 細胞外マトリックスの産生はex vivoで生じる、請求項35に記載の抗体。
- 前記CTGFポリペプチドと細胞レセプターとの相互作用を調節して前記生物活性を中和する、請求項34に記載の抗体。
- 前記CTGFポリペプチドと分泌補因子或いは膜補因子との相互作用を調節して前記生物活性を中和する、請求項34に記載の抗体。
- 該補因子はTGF−βファミリーのメンバーである、請求項40に記載の抗体。
- 該補因子はTGFβ−1である、請求項41に記載の抗体。
- 該補因子はBMP−4である、請求項41に記載の抗体。
- グリコシル化されている、請求項31に記載の抗体。
- グリコシル化されていない、請求項31に記載の抗体。
- 細胞毒性剤或いは細胞毒性酵素と接合している、請求項31に記載の抗体。
- 検出可能に標識されている、請求項31に記載の抗体。
- 検出可能な標識は、酵素、蛍光成分、化学発光成分、ビオチン、アビジン或いは放射性同位元素である、請求項47に記載の抗体。
- 配列番号14に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖と配列番号20に記載のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖とを含む単離抗体。
- ATCC受託番号 (2004年5月19日寄託)で同定される細胞株によって産生される抗体を含む単離抗体。
- 有効量の先の請求項のいずれか一項に記載の抗体と、薬学的に許容し得る担体とを混合して含む医薬組成物。
- 更に第二の治療剤を含む、請求項51に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜50のいずれか一項に記載の抗体を、該抗体とCTGFポリペプチドとを含む複合体の形成に適した条件下で試料と接触させて前記CTGFポリペプチドの生物活性を中和することを含む、CTGFの生物活性を中和する方法。
- 前記生物活性は細胞外マトリックスの産生を含む、請求項53に記載の方法。
- 該抗体は前記CTGFポリペプチドと細胞レセプターとの相互作用を調節する、請求項53に記載の方法。
- 該抗体は前記CTGFポリペプチドと分泌補因子或いは膜補因子との相互作用を調節する、請求項53に記載の方法。
- 該補因子はTGF−βファミリーのメンバーである、請求項56に記載の方法。
- 該補因子はTGFβ−1である、請求項57に記載の方法。
- 該補因子はBMP−4である、請求項57に記載の方法。
- 前記中和はin vitroで生じる、請求項53に記載の方法。
- 前記中和はin vivoで被験体内で生じる、請求項53に記載の方法。
- 前記被験体は高血圧、高血糖、糖尿病、心筋梗塞、関節炎、及び局所或いは全身性炎症に罹患しやすいか或いはその診断を下されている、請求項61に記載の方法。
- 前記被験体は細胞増殖性障害に罹患しやすいか或いはその診断を下されている、請求項61に記載の方法。
- 前記細胞増殖性障害は血管形成、アテローム硬化症、緑内障或いは癌である、請求項63に記載の方法。
- 前記癌は、急性リンパ芽球性白血病、皮膚線維腫、乳癌、乳癌線維形成(breast carcinoma desmoplasia)、血管脂肪腫、血管平滑筋腫、線維形成性癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、膵臓癌、消化管癌或いは肝臓癌である、請求項64に記載の方法。
- 前記被験体は線維性障害に罹患しやすいか或いはその診断を下されている、請求項61に記載の方法。
- 前記線維性障害は特発性肺線維症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、骨関節炎、強皮症、慢性心不全或いは肝硬変である、請求項66に記載の方法。
- CTGF関連障害を有しているか或いはその危険性がある被験体において該障害を治療或いは予防する方法であって、請求項1〜50のいずれか一項に記載の抗体を該被験体に投与することを含む、方法。
- 該障害は高血圧、高血糖、糖尿病、心筋梗塞、関節炎、及び局所或いは全身性炎症である、請求項68に記載の方法。
- 該障害は細胞増殖性障害である、請求項68に記載の方法。
- 前記細胞増殖性障害は血管形成、アテローム硬化症、緑内障或いは癌である、請求項70に記載の方法。
- 前記癌は、急性リンパ芽球性白血病、皮膚線維腫、乳癌、乳癌線維形成(breast carcinoma desmoplasia)、血管脂肪腫、血管平滑筋腫、線維形成性癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、膵臓癌、消化管癌或いは肝臓癌を含む、請求項71に記載の方法。
- 前記被験体は線維性障害に罹患しやすいか或いはその診断を下されている、請求項68に記載の方法。
- 前記線維性障害は特発性肺線維症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、骨関節炎、強皮症、慢性心不全或いは肝硬変である、請求項73に記載の方法。
- 請求項1〜50のいずれか一項に記載の抗体であって、該抗体又はその一部は本来ヒトに由来する遺伝物質でコードされている、抗体。
- 請求項1〜50のいずれか一項に記載の抗体の可変領域に由来する可変領域と、他の源に由来する定常領域とを含むキメラ抗体。
- 前記定常領域はヒト免疫グロブリンの定常領域に由来する、請求項76に記載のキメラ抗体。
- 特発性肺線維症、糖尿病性腎症、慢性心不全及び肝硬変から成る群から選択される障害を有する被験体を治療するための、請求項1〜50のいずれか一項に記載の抗体を含む薬剤。
- 高血圧、糖尿病、心筋梗塞、関節炎、及び局所或いは全身性炎症から成る群から選択される病態に起因する障害に罹患しやすい被験体を治療するための、請求項1〜50のいずれか一項に記載の抗体を含む薬剤。
- (a)配列番号14をコードするポリヌクレオチド配列;(b)配列番号14のアミノ酸1-アミノ酸167をコードするポリヌクレオチド配列;(c)配列番号13;及び(d)配列番号13のヌクレオチド1-ヌクレオチド501から成る群から選択される配列を含むポリヌクレオチド配列。
- 複製配列及び転写制御配列を含むベクター配列に作動可能に結合された請求項80に記載のポリヌクレオチド配列を含む組換えポリヌクレオチド。
- 配列番号14のアミノ酸配列をコードする、請求項81に記載の組換えポリヌクレオチド。
- 配列番号13を含む、請求項82に記載の組換えポリヌクレオチド。
- 請求項81に記載の組換えポリヌクレオチドをトランスフェクトした宿主細胞。
- (a)配列番号20をコードするポリヌクレオチド配列;(b)配列番号20のアミノ酸1〜アミノ酸136をコードするポリヌクレオチド配列;(c)配列番号19;及び(d)配列番号19のヌクレオチド1〜ヌクレオチド408から成る群から選択される配列を含むポリヌクレオチド配列。
- 複製配列及び転写制御配列を含むベクター配列に作動可能に結合された請求項85に記載のポリヌクレオチド配列を含む組換えポリヌクレオチド。
- 配列番号20のアミノ酸配列をコードする、請求項86に記載の組換えポリヌクレオチド。
- 配列番号19を含む、請求項87に記載の組換えポリヌクレオチド。
- 請求項86に記載の組換えポリヌクレオチドをトランスフェクトした宿主細胞。
- 配列番号14をコードするポリヌクレオチドと配列番号20をコードするポリヌクレオチドとをコトランスフェクトした細胞を含み、ATCC受託番号 (2004年5月19日寄託)で同定される細胞株によって産生される抗体と実質的に同じ特性を有する機能抗体を産生する宿主細胞。
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