MX2007013819A

MX2007013819A - Terapias de enfermedades cardiovasculares.

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Publication number: MX2007013819A
Application number: MX2007013819A
Authority: MX
Inventors: David Y Liu; Ingrid Langsetmo Parobok; Christopher T Jacob
Original assignee: Fibrogen Inc
Priority date: 2005-05-05
Filing date: 2006-05-05
Publication date: 2008-02-05
Also published as: EP1891109A1; WO2006122047A1; NZ563493A; NO20076241L; EP1885756A2; WO2006122046A3; CA2607044A1; US20120039882A1; IL187113A; US20060281667A1; IL187115A0; NO20076121L; MX2007013834A; JP2008540457A; US8088381B2; JP2008540456A; AU2006244147A1; JP5068253B2; IL187113A0; US20060281668A1

Abstract

La presente invencion se refiere a metodos y agentes para tratar funcion cardiaca y vascular deteriorada. Tambien se proporcionan metodos y agentes para tratar varias caracteristicas fisiologicas y patologicas asociadas con disfuncion vascular y disfuncion cardiaca.

Description

TERAPIAS DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos y agentes para tratar función cardiaca y vascular deteriorada. También se proporcionan métodos y agentes para tratar varias características fisiológicas y patológicas asociadas con disfunción vascular y disfunción cardiaca ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las complicaciones vasculares de la diabetes son devastadoras, y pueden afectar cada órgano principal. Los pacientes con diabetes tienen una incidencia incrementada de aterosclerosis, y de enfermedad cardiovascular, vascular periférica y cerebrovascular. Las complicaciones vasculares y la enfermedad dan cuenta de la mayoría de la mortalidad y morbilidad de individuos diabéticos. Numerosos factores contribuyen al desarrollo de la enfermedad vascular en pacientes con diabetes, incluyendo hiperglicemia, hipertensión, obesidad y dislipidemia. Por ejemplo, se cree que loe niveles elevados de glucosa en sangre (es decir, hiperglicemia) son una causa principal de complicaciones microvasculares, incluyendo retinopatía, neuropatía y neuropatía, y juegan un papel en el desarrollo prematuro y acelerado de complicaciones macrovasculares, tal REFo s 187542 como enfermedad cardiovascular y enfermedad vascular periférica. Los niveles elevados de glucosa en sangre y el esfuerzo oxidativo, ambos características del microambiente diabético, aceleran la formación del producto terminal de glicación (AGE) avanzado. La hiperglicemia y los AGE provocan cambios (por ejemplo, daño) a la estructura normal y función del endotelio y pueden conducir a disfunción endotelial. Además se ha asociado hiperglicemia y los AGE con varias complicaciones vascularee, que incluyen daño a la microvasculatura y macrovasculatura del cuerpo. Además, se asocian hiperglicemia y dislipidemia con espesor de la intima-media, un marcador reconocido para enfermedad cardiovascular y cerebrovascular. Las complicaciones cardiovasculares de la diabetes mellitus son severas y contribuyen de manera significativa a las tasas de morbilidad y mortalidad de la enfermedad. Estas complicaciones incluyen enfermedad cardiaca coronaria (CHD) , falla cardiaca congestiva, ataque, enfermedad arterial periférica, cardiomiopatía, nefropatía, retinopatía y neuropatía. La enfermedad vascular se puede presentar en pacientes diabéticos en asociación con otras complicaciones, tal como por ejemplo, neuropatía diabética, una condición común y frecuentemente severa. La enfermedad cardiovascular es la causa principal de muerte entre pacientes diabéticos con enfermedad renal de etapa terminal (ESRD) . (McMillan et al. (1990) BMJ 301:540-544; Hirschl et al. (1992) Am J Kidney Die . 20:564-568; y Rischen-Vos et al. (1992) Nephrol Dial Transplant 7:433-437). Los pacientes con diabetes están en riesgo crítico de falla cardiaca congestiva. Varios factores contribuyen a la alta incidencia de cardiomiopatía diabética, incluyendo hipertensión prolongada, hiperglicemia crónica, aterosclerosis coronaria severa, etc. La mortalidad del ataque se incrementa casi 3 veces cuando los pacientes con diabetes se hacen corresponder a aquéllos sin diabetes. (Stamler et al. (1993) Diabetes Care 16:434-444). Además, la diabetes incrementa la probabilidad de aterosclerosis carótida severa. (Folsom et al. (1994) Stroke 16:434-444, y O'Leary et al. (1992) Stroke 25:66-73). La incidencia de enfermedad vascular periférica (PVD) es aproximadamente 4 veces mayor en pacientes con diabetes que en pacientes sin diabetes. (Ver, por ejemplo, Gibbons (1998) Peripheral vascular disease. In H.E. Lebovitz, ed. , Therapy for diabetes mellitus (3th edition), Págs. 290-302). La enfermedad vascular periférica es una condición en la cual las arterias en las piernas, y algunas veces en los brazos, se estrechan por aterosclerosis. Esto contribuye a ulceración de la extremidad inferior, curación deteriorada de heridas, y capacidad disminuida para combatir infecciones. Lae razonee para eeto incluyen distribución retrasada o impedida de oxígeno (isquemia) , nutrientes y antibióticoe al área infectada y reepuesta inmunitaria deteriorada. (Ver, Gibbons, supra) . Otras condicionee aeociadas con diabetes, tal como hipertensión, obesidad, y dislipidemia, exacerban adicionalmente las probabilidades del paciente diabético de desarrollar PVD. Las estrategias actuales de tratamiento dirigidas al tratamiento o reducción del progreso o severidad de complicaciones vaeculares de diabetes, o a la prevención del desarrollo de estas complicaciones, emplean varios planteamientos, que incluyen control glicérico optimizado (a través de la modificación de la dieta y/o terapia con insulina) , control de hipertensión (incluyendo administración de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y bloqueadores del receptor de angiotensina (ARBs) para reducir la hipertensión) , tratamientos de disminución de colesterol, etc. Sin embargo, estas terapias no son universalmente exitosas, y frecuentemente son inefectivas al invertir las complicaciones vasculares y la patología (por ejemplo, daño) asociado con diabetes o mejora de la función de los vasos afectados, órganos y tejidos. Adicionalmente, debido a factores tal como el envejecimiento de la población y un incremento creído en la prevalencia de obesidad y hábitos de vida sedentaria en los Estados Unidos y en la población global, está creciendo a nivel mundial la prevalencia de diabetes. De esta manera, la diabetes es un factor principal de riesgo para enfermedad vascular a una escala global. Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica de métodos para prevenir complicacionee vaeculares de diabetes, métodos para reducir el progreso y severidad de estas complicaciones vasculares, y métodos para prevenir el desarrollo de estas complicaciones. Adicionalmente, hay una necesidad en la técnica de métodos y agentes efectivos en la inversión de las complicaciones vasculares asociadas con diabetes, incluyendo inversión de la patología y daño a la vasculatura, y mejora de la función de los vasos, órganos y tejidos afectados por complicaciones vasculares asociadas con diabetes. ! BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención cumple con esta neceeidad al mostrar por primera vez que la inhibición específica de CTGF, tanto reduce la disfunción vascular como mejora de forma medible la función vascular en modelos de animales de enfermedad diabética. En particular, la presente invención demuestra que la administración de un anticuerpo anti-CTGF redujo de manera efectiva rigidez arterial, permeabilidad vascular, extravasación, por ejemplo, edema y calcificación vascular, en un modelo en animal de diabetes. Los presentes métodos y agentes también invirtieron de forma efectiva la patología y daño a la vasculatura asociada con diabetes . La presente invención demuestra además que la inhibición específica de CTGF mejora la función cardiaca. En particular, la presente invención demuestra que la administración de un anticuerpo anti-CTGF conduce a mejora medible o función cardiaca como se evidencia por mejoras demostradas en los siguientes parámetros: relajación ventricular, contractilidad ventricular, presión diastólica terminal, volumen diastólico terminal, fracción de eyección, elastancia arterial, volumen de ataque y rendimiento cardiaco. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra que los presentes métodos y agentes mejoraron de manera efectiva la fracción de eyección cardiaéa en sujetos mamíferos. La Figura 2 muestra que los preeentes métodoe y agentes redujeron de manera efectiva la presión diastólica terminal, ventricular izquierda en sujetoe mamíferos. La Figura 3 muestra que los presentes métodos y agentes mejoraron de manera efectiva la contractilidad cardiaca en sujetos mamíferos. La Figura 4 muestra que los presentes métodos y agentes mejoraron de manera efectiva la velocidad de relajación cardiaca del ventrículo en sujetos mamíferos.

La Figura 5 muestra que los preeentes métodos y agentes redujeron de manera efectiva la rigidez axial de lae arterias carótidas en sujetos mamíferos. La Figura 6 muestra que los preeentes métodos y agentes redujeron de manera efectiva la rigidez circunferencial de arterias carótidas en sujetos mamíferos. La Figura 7 muestra que los presentes métodos y agentes redujeron de manera efectiva e invirtieron la rigidez axial de arterias carótidas asociadas con diabetes en eujetos mamíferoe. La Figura 8 muestra que los presentes métodos y agentes redujeron de manera efectiva e invirtieron la rigidez circunferencial de arterias carótidas asociada con diabetes en sujetos mamíferos. La Figura 9 muestra que los presentes métodos y agentes invirtieron de manera efectiva las disminucionee en la relación de alargamiento axial in vivo de sujetos mamíferos. i La Figura 10 muestra que los presentes métodos y agentes invirtieron de manera efectiva los incrementos en los ángulos de abertura en anillos de arteria grandes en sujetos mamíferos. La Figura 11 muestra que los presentee métodos y agentes redujeron de manera efectiva el edema extravascular en sujetos mamíferos.

La Figura 12 muestra que los presentes métodos y agentes redujeron de manera efectiva la permeabilidad vascular en sujetos mamíferos. La Figura 13 muestra que los presentes métodos y agentes redujeron de manera efectiva e invirtieron la impermeabilidad vascular y el edema extravascular asociado con diabetes en sujetos mamíferoe. La Figura 14 muestra que loe preeentes métodos y agente redujeron de manera efectiva la calcificación vascular en sujetos mamíferos. La Figura 15 muestra que los presentes métodos y agentes redujeron de manera efectiva el peso del corazón en un modelo en animal de diabetes . La Figura 16 muestra que los presentes métodos y agentes redujeron de manera efectiva la relación del peso del corazón al peso del cuerpo en sujetos mamíferos. La Figura 17 muestra que los presentes métodos y agentes redujeron de manera efectiva los niveles sanguíneos de LDL en sujetos mamíferos. La Figura 18 muestra que los presentes métodos y agentes redujeron de manera efectiva los niveles sanguíneos de HbAlc en sujetos mamíferos. La Figura 19 muestra que los presentes métodos y agentes redujeron de manera efectiva los niveles sanguíneos de HbAlc en sujetos mamíferos.

La Figura 20 muestra que la administración del anticuerpo anti-CTGF en combinación con terapia de bloqueador de receptor de angiotensina (ARB) incrementó los niveles sanguíneos de HDL en sujetos mamíferos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para mejorar la función cardiaca en un sujeto, el método que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un agente anti-CTGF, mejorando de este modo la función cardiaca en el sujeto. En varias modalidades, el sujeto es un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener diabetee. En ciertae modalidades, el método puede ser en particular para mejorar la fracción de eyección; para mejorar el volumen de ataque; para mejorar el rendimiento cardiaóo; para mejorar la relajación ventricular; para mejorar la contractilidad ventricular; para mejorar la presión diastólica terminal; o para mejorar el volumen diastólico terminal. Los métodos de la presente invención se contemplan de manera particular para tratar o prevenir una complicación cardiaca. Por ejemplo, la complicación cardiaca se puede seleccionar de cardiohipertrofia, falla cardiaca congestiva, y cardiomiopatía. En modalidades específicas, el método es para tratar o prevenir la complicación cardiaca al reducir los niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL) en sangre. El sujeto de los métodos puede ser un sujeto mamífero. En particular, el sujeto puede ser un sujeto humano . El agente anti-CTGF usado en los métodos de la presente invención puede ser, por ejemplo, un polipéptido, polinucleótido, o molécula pequeña. En particular, el agente anti-CTGF puede ser un anticuerpo que se une a CTGF, un fragmento del mismo; una molécula antisentido; un ARNsi; o un compuesto químico de molécula pequeña. En modalidades específicas, el agente anti-CTGF es un anticuerpo monoclonal dirigido contra CTGF, o un fragmento del mismo. En otras modalidades específicas, el agente anti-CTGF es CLN-1, descrito en la WO 2004/108764, o un fragmento del mismo. ! Se va a entender que la invención no se limita a las metodologías, protocolos, líneas celulares, ensayos y reactivos particulares descritos en la presente, puesto que estos pueden variar. También se contempla que la terminología usada en la presente se proponga para describir modalidades particulares de la presente invención, y de ningún modo se propone que limite el alcance de la presente invención como se expone en las reivindicaciones anexas . Se debe señalar que como se usa en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", y "el (la)" incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. De esta manera, por ejemplo, una referencia a "un fragmento" incluye una pluralidad de estos fragmentos, una referencia a un "anticuerpo" es una referencia a uno o más anticuerpos y equivalentes de los mismos conocidos por aquéllos expertos en la técnica, y así sucesivamente. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen los mismos significados como se entiende comúnmente por un experto en la técnica a la cual corresponde esta invención. Aunque se puede usar cualquier método y material similar o equivalente a aquéllos descritos en la presente, en la práctica o prueba de la presente invención, ahora se describen los métodos, dispositivos y materiales preferidos. Todas las publicacionee citadas en la presente se incorporan en la • presente como referencia en su totalidad para el propósito de describir y exponer las metodologías, reactivos y herramientas reportadas en las publicaciones que se pueden usar en unión con la invención. Nada en la presente se va a considerar como una admisión que la invención no está facultada para preceder esta descripción por virtud de invención anterior. La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique de otro modo, métodos convencionales de química, bioquímica, biología molecular, biología celular, genética, inmunología y farmacología, dentro de la habilidad de la técnica. Estas técnicas se explican completamente en la literatura. Ver, por ejemplo, Gennaro, A.R., ed. (1990) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. , Mack Publishing Co.; Colowick, S. et al., eds., Methods In Enzymology, Academic Press, Inc.; Handbook of Experimental I munology, Vols. I-IV (D.M. Weir and C.C. Black ell, eds., 1986, Blackwell Scientific Publications); Maniatis, T. et al., eds. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edition, Vols. I-III, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F. M. et al., eds. (1999) Short Protocols in Molecular Biology, 4th edition, John Wiley & Sons; Ream et al., eds. (1998) Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, Academic Press) ; PCR (Introduction to Biotechniques Series ), 2nd ed. (Newton & Graham eds., 1997, Springer Verlag) . La presente invención se refiere en parte al descubrimiento que el factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF, por sus siglas en inglés) juega un papel clave en aspectos específicos de la enfermedad cardiovascular, incluyendo función vascular deteriorada (es decir, disfunción vascular) y función cardiaca deteriorada (es decir, disfunción cardiaca) . La presente invención se basa en parte en el descubrimiento de beneficios inesperados de la inhibición de CTGF en el tratamiento de múltiples y específicoe aspectos de disfunción vascular y disfunción cardiaca. La presente invención proporciona datos que demuestran que la inhibición de CTGF redujo varios aepectoe patológicos de la enfermedad cardiovaecular no aeociadoe anteriormente con CTGF. En ciertos aspectos, la presente invención proporciona evidencia que la inhibición de CTGF proporciona un planteamiento terapéutico para tratar o prevenir aspectos patológicos y fisiológicos específicos de disfunción vascular y disfunción cardiaca. La presente invención proporciona métodos y agentes para reducir, mejorar, o invertir en un sujeto complicaciones asociadas con múltiples procesoe patológicos distintos asociados con función vascular deteriorada y función cardiaca deteriorada. En algunas modalidades, el sujeto es un animal, de manera más preferente un mamífero, y de manera más preferente un humano. La presente invención también proporciona agentes para el uso en los métodos descritos en la presente. Estos agentes pueden incluir compuestos de molécula pequeña; péptidos y proteínas que incluyen anticuerpos o fragmentos funcionalmente activos de los mismos; y polinucleótidos que incluyen ácidos ribonucleótidos pequeños de interferencia (ARNsi ) , micro-ARN (ARNmi ) , ribozimas, y secuencias anti-sentido. (Ver, por ejemplo, Zeng (2003) Proc Nati Acad Sci EUA 100:9779-9784; y Kurreck (2003) Eur J Biochem 270:1628-1644) . Función Vascular Deteriorada La función vascular deteriorada (por ejemplo, disfunción vascular) puede resultar de varias anormalidades, incluyendo, por ejemplo, perturbación o deterioro de la estructura y/o función de la vasculatura. La función vascular deteriorada se asocia con varias patologíae y daño a la vasculatura, que dan por resultado cambios per udiciales que conducen a, por ejemplo, rigidez arterial, permeabilidad vascular y calcificación vascular. La rigidez arterial abarca propiedades tal como distensibilidad vascular, acatamiento y módulo elástico y se ha mostrado que es un buen predictor de enfermedad cardiaca coronaria y mortalidad cardiovascular. (Ver, por ejemplo, O'Rourke et al (2002) Am J Hypertens 15:426-444; Boutouyrie et al (2002) Hypertension 39:10-15; Blacher et al (1999) Circulation 99:2434-2439). En general, la rigidez arterial incrementada puede conducir a presión sistólica incrementada, masa ventricular incrementada, y perfusión coronaria diastólica disminuida. La rigidez arterial incrementada también se ha asociado con volumen de flujo reducido en las arterias de extremidades inferiores. (Ver, por ejemplo, Suzuki et al (2001) Diabetes Care 24:2107- La rigidez arterial incrementada, es decir, rigidez arterial, se asocia con muchos estados de enfermedad, incluyendo diabetes y enfermedad renal crónica, y es la marca del proceso de envejecimiento. La rigidez arterial es de interés particular en individuos con diabetes o síndrome metabólico, en los cuales la rigidez arterial se o observa consistentemente a través de todos los grupos de edad. La rigidez arterial también es un marcador para riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular, incluyendo, por ejemplo, infarto al miocardio, falla del corazón (es decir, cardiaca), mortalidad total, ataque, demencia y enfermedad renal . La rigidez arterial se asocia con efectos per udiciales en la estructura y función tanto de la vasculatura como del corazón. En arterias, la rigidez arterial afecta cambios en la estimulación vascular mecánica, conduciendo a disfunción endotelial y enfermedad vascular. En el corazón, la rigidez arterial incluye la carga de trabajo impuesta en las arterias, la eficiencia de la eyección cardiaca, y la perfusión del corazón mismo. Los marcadores clínicos sustitutos para rigidez arterial incluyen hipertensión sistólica aislada y presión incrementada de impulso. La presión de impulso es la diferencia entre la presión sanguínea sistólica y la preeión sanguínea diastólica. La rigidez arterial se asocia con presión incrementada de impulso. Los valores de presión incrementada de impulso por arriba de loe valores normales son indicativos de rigidez arterial . También ee puede valorar la rigidez arterial por medición de la velocidad de onda de impulso (PWV) . (Ver, por ejemplo, Lehman et al (1992) Diabetic Med 9:114-119). La velocidad de onda de impulso es la velocidad de viaje que la onda de presión de eyección ventricular que viaja lejos del corazón a lo largo de una longitud de una arteria. La velocidad de la onda de impuleo a lo largo de una arteria es dependiente de la rigidez de esa arteria. Frecuentemente se realizan mediciones de velocidad de onda de impulso entre la arteria carótida y la arteria femoral. Las ondas más lentas indican plasticidad arterial, en tanto que las ondas más rápidas indican rigidez arterial; por lo tanto, entre mayor sea la velocidad de onda de impulso, mayor será la rigidez y rigidez de la pared vascular y menor será la distensibilidad. (Ver, por ejemplo, Nichols and O'Rourke in McDonald's blood flow in arteries . Theoretical, experimental and clinical principies. Fourth Edition, London, Sydney, Auckland: Arnold E. 1998) . Estos y otros métodos para determinar la rigidez arterial son bien conocidos en la técnica y están fácilmente disponibles para un experto en la técnica.

La calcificación vascular, incluyendo calcificación coronaria, calcificación valvular, calcificación aórtica y calcificación arterial, tiene efectos directos tanto en la función vascular como en la función cardiaca. La calcificación vascular se asocia con rigidez y dilatación de las paredes de los vasos sanguíneos grandes, tal como la aorta y arteria carótida común, y afecta la función vascular al deteriorar la contracción y relajación de los vaeos eanguíneos . La calcificación vascular es un indicador establecido de enfermedad coronaria y enfermedad vascular, y juega un papel crucial en el desarrollo y patogénesis de enfermedad cardiovascular, incluyendo función vascular deteriorada y función cardiaca deteriorada, y como tal, se asocia con un mayor riesgo de infarto al miocardio y muerte. (Ver, por ejemplo, Doherty et al (2004) Endocr Rev 25:629-627). La calcificación vascular también se presenta tanto en la íntima como en la media de las arterias . La presente invención proporciona métodos y agentes útiles para tratar función vascular deteriorada. En varias modalidades, los métodos y agentes de la presente invención son útiles para tratar función vascular deteriorada, en donde la función vascular deteriorada es rigidez arterial, permeabilidad vascular, extravasación, y calcificación vascular.

En ciertos aspectos, la presente invención se refiere a métodos para reducir la disfunción vascular y mejorar la función vascular en un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener diabetes. Adicionalmente, la presente invención se refiere a métodos para invertir complicaciones vasculares, patologías, o daño asociado con diabetes o niveles elevados de glucosa en sangre en un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener diabetes. Se contempla específicamente que, en modalidades preferidas de cada uno de los métodos descritos más adelante, el sujeto preferido es un sujeto humano. La presente invención proporciona un método para reducir la disfunción vascular en un sujeto que tiene o está en riesgo de tener diabetes, el método que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un agente anti-CTGF, reduciendo de este modo la disfunción vascular en el sujeto. Un agente anti-CTGF, como el término se usa en la presente, es cualquier agente que inhibe la expresión o actividad de CTGF. Un método para mejorar la función vascular en un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener diabetes, el método que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un agente anti-CTGF, mejorando de este modo la función vascular, también se proporciona en la presente. La presente invención proporciona un método para invertir las complicaciones vascularee, patología, o el daño en un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener complicaciones vasculares, patología, o daño asociado con diabetes, el método que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un agente anti-CTGF, invirtiendo de este modo complicaciones vascularee, patología, o daño en el sujeto. Puesto que ciertos métodos descritos en la presente se refieren a sujeto que tiene o que está en riesgo de tener diabetes, se contempla que si el sujeto es un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener diabetes se puede determinar por cualquier medida aceptada y utilizada por aquéllos expertos en la técnica. Por ejemplo, un sujeto humano que tiene un nivel de glucosa en sangre por arriba de aproximadamente 200 mg/dL (por ejemplo, como se determina en una prueba de glucosa sanguínea en ayuno, una prueba de tolerancia de glucosa oral, o una prueba de glucosa sanguínea al asar) se puede caracterizar como un sujeto que tiene diabetes. Por lo tanto, en ciertos aspectos, se contempla que un sujeto humano que tiene un nivel sanguíneo de glucosa por arriba de 200 mg/dL es un sujeto adecuado para el tratamiento con los métodos de o el uso de medicamentos proporcionados por la presente invención. Un sujeto en riesgo de tener diabetes, por ejemplo, un sujeto humano en riesgo de tener diabetes, se puede identificar por una valoración de uno o más de varios factores conocidos como que están asociadoe con un rieego incrementado de desarrollar diabetes, incluyendo historia familiar de diabetes, ciertos grupos étnicos o raciales, una historia de enfermedades gestacional, obesidad, en particular, altoe niveles de graea vieceral o abdominal, un eetilo de vida eedentario, edad, alta presión sanguínea, esquizofrenia, etc., así como metabolismo alterado de glucosa, incluyendo tolerancia deteriorada a glucosa (IGT) o prediabetes . En varias modalidades de los presentes métodos, la disfunción vascular es disfunción microvascular o es disfunción macrovascular . En ciertas modalidades, la disfunción es disfunción cardiovascular, o disfunción cerebrovascular, o disfunción vascular asociada con nefropatía, retinopatía, o neuropatía. En una modalidad particular, la disfunción es disfunción ventricular, y en una modalidad adicional, es disfunción ventricular izquierda. En una modalidad, la disfunción es disfunción de la vasculatura periférica. También se abarcan, por la presente invención, métodos para mejorar la función vascular. En un aspecto, la invención proporciona un método para mejorar la función vascular en un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener diabetes, el método que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un agente anti-CTGF, mejorando de este modo la función vascular en el sujeto. Se contempla en varios aspectoe que la función vascular es función microvascular o es función macrovascular. En ciertas modalidades, la función vascular es cardiovaecular o es cerebrovascular, o está asociada con nefropatía, retinopatía, o neuropatía. En un cierto aspecto, la función es función ventricular, y en un aspecto adicional, es función ventricular izquierda. En un aspecto, la función vascular se asocia con la vasculatura periférica. La invención abarca además un método para reducir disfunción endotelial en un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener diabetes, el método que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un agente anti-CTGF, reduciendo de este modo la disfunción endotelial en el sujeto. También se proporciona en la presente un método para mejorar la función endotelial en un sujeto que tiene ó que está en riesgo de tener diabetes, el método que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un agente anti-CTGF, mejorando de este modo la función del endotelio. Los métodos para invertir la disfunción endotelial se contemplan específicamente por la presente invención. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una complicación vascular asociada con diabetes en un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener diabetes, el método que comprende administrar al sujeto un agente anti-CTGF, tratando de este modo la complicación vascular. Un agente anti-CTGF es cualquier agente que inhibe la actividad y/o expresión de CTGF. También se proporcionan métodos para reducir el progreso o severidad de una complicación vascular en un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener diabetes, los métodos que comprenden administrar al sujeto una cantidad efectiva de un agente anti-CTGF, reduciendo de este modo el progreso o severidad de la complicación vascular. Además se contemplan en la presente métodos para prevenir o desacelerar el desarrollo de una complicación vascular en un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener diabetes, el método que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un agente anti-CTGF, reduciendo o deeacelerando de este modo el desarrollo de la complicación vascular. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para invertir complicaciones vasculares, patología, o daño asociado con diabetes en un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener complicaciones vasculares, patología, o daño asociado con diabetes, el método que comprende administrar al sujeto un cantidad efectiva de un agente anti-CTGF, invirtiendo de este modo las complicaciones vascularee, patología o daño asociado con diabetes en el sujeto. En ciertas modalidades, la complicación vascular es una complicación macrovascular; en otras modalidades, es una complicación microvascular. En varias modalidades, la complicación se selecciona del grupo que consiste de una cardiopatía, una nefropatía, una neuropatía y una retinopatía. En una modalidad, la complicación es una complicación cardiovascular o una complicación cerebróvascular . En otra modalidad, la complicación es una complicación de la vasculatura periférica. Se proporcionan en la presente métodos adicionales, incluyendo métodos para tratar rigidez arterial, los métodos que comprenden administrar a un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener diabetes una cantidad efectiva de un agente anti-CTGF, tratando de este modo rigidez arterial. En varios aspectos, la rigidez arterial se selecciona del grupo que consiste de rigidez arterial axial, radial y circunferencial. Por la presente invención se abarcan métodos para reducir permeabilidad vascular; para reducir la extravasación, por ejemplo, edema, o edema de tejido; para reducir el engrosamiento de la intima-media; y para reducir el engrosamiento de la intima-media de la arteria carótida común. En cada caso, el método comprende administrar a un sujeto que tiene o que está en riesgo ! de tener diabetes una cantidad efectiva de un agente anti-CTGF, logrando de este modo el efecto deseado, por ejemplo, reducir la permeabilidad vascular; reducir la extravaeación, por ejemplo, edema, o edema de tejido; reducir el engroeamiento de la intima-media; y reducir el engrosamiento de la intima-media de la arteria carótida común, respectivamente. En un aspecto, la invención contempla un método para reducir el daño a o disfunción de vasos sanguíneos en un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener diabetes, el método que comprende administrar a un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener diabetee una cantidad efectiva de un agente anti-CTGF, reduciendo de este modo el daño a o disfunción de vasos sanguíneos en el sujeto. En varios aspectos, los vasos sanguíneos pueden ser vasos sanguíneoe de la macrovasculatura, por ejemplo, vasos sanguíneos mayores tal como la aorta, las arterias coronarias, las arterias carótidas, las arterias cerebrovasculares, las arterias renales, las arterias iliacas, las arterias femorales, las arterias popliteales, o pueden ser vasos sanguíneos de la microvasculatura, por ejemplo, pequeños vasos sanguíneos tal como las arteriolas retínales, las arteriolas glomerulares, la vasa nervorum, las arteriolas cardiacas, y los lechos capilares asociados del ojo, el riñon, el corazón y el sistema nervioso central y periférico. En un aspecto, la invención proporciona un método para reducir la calcificación vascular en un sujeto, el método que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un agente anti-CTGF, reduciendo de este modo la calcificación vascular en el sujeto. En ciertos aspectos, como en los métodos descritos anteriormente, el sujeto es un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener diabetes. En una modalidad preferida, el sujeto es un sujeto mamífero, y en una modalidad más preferida, le sujeto es un sujeto humano. En ciertas modalidades, el sujeto ee un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener diabetes. Función Cardiaca Deteriorada La función cardiaca deteriorada (por ejemplo, disfunción cardiaca) y la enfermedad del corazón pueden resultar de varias anormalidades, incluyendo, por ejemplo, perturbación o deterioro de la contracción y/o de la relajación del corazón y el miocardio. Desde un punto de vista ;clínico, la función cardiaca deteriorada se puede considerar como cualquier condición en la cual una anormalidad de la función cardiaca sea responsable de la incapacidad del corazón para bombear sangre a una velocidad proporcionada con los requerimientos de los tejidos metabolizantes y/o permite hacerlo sólo desde un volumen diastólico ventricular anormalmente elevado. La porción cardiaca deteriorada (por ejemplo, disfunción cardiaca, falla del corazón) , puede ser disfunción cardiaca sistólica o disfunción cardiaca diastólica, también conocida como falla cardiaca sistólica y falla cardiaca diastólica, respectivamente . En la disfunción cardiaca sistólica, la principal anormalidad es la incapacidad del ventrículo para contraerse normalmente y expeler suficiente sangre. La diefunción cardiaca sistólica se asocia con un deterioro de la contractibilidad miocárdica, que provoca contracción sistólica debilitada, conduciendo a una reducción en el volumen del ataque y rendimiento cardiaco, vaciamiento ventricular inadecuado, dilatación cardiaca, y frecuentemente elevación de la presión diastólica ventricular. La disfunción cardiaca sistólica en humanos adultos se define como una fracción de eyección ventricular izquierda de menos de 45 . En disfunción cardiaca diastólica, la anormalidad principal es la incapacidad del ventrículo para relajar y/o rellenar normalmente. La relajación deteriorada y el relleno del ventrículo asociado con falla cardiaca diastólica conducen a una elevación de la presión diastólica ventricular a cualquier volumen diastólico determinado. Muchos pacientes con función cardiaca deteriorada exhiben anormalidades tanto de contracción ventricular como relajación ventricular. Están disponibles varias técnicas para un experto en la técnica para identificar, diagnosticar o valorar de otro modo la función cardiaca deteriorada en un sujeto. En general, estas técnicas incluyen, por ejemplo, electrocardiografía, ecocardiografía, cateterización cardiaca, angiografía, y técnicas de cardiología de formación nuclear de imágenes, incluyendo angiografía por radionúclidos. En algunos casoe, cuando el eu eto esta en reposo, y a presión diastólica terminal ventricular normal o elevada, el rendimiento cardiaco y el volumen de ataques se pueden abatir en la presencia de disfunción cardiaca o falla cardiaca. En muchos casos, la fusión cardiaca que puede ser adecuada en reposo puede ser inadecuada durante el esfuerzo. La función cardiaca frecuentemente se valora al determinar la fracción de eyección, o una medición de la fracción de la sangre bombeada del corazón durante cada latido.! La fracción de eyección es la relación del volumen de ataque al volumen diastólico terminal, y se calcula al dividir el volumen de la sangre eyectada desde un ventrículo (llamado el volumen de ataque, SV) por el volumen de sangre del ventrículo después del relleno (volumen diastólico terminal, EDV) . Un valor normal para la fracción de eyección en sujetos adultos humanos es de 50-70 % . El daño al corazón deteriora la capacidad del corazón para eyectar sangre de forma efectiva y por lo tanto reduce la fracción de eyección. La reducción en la fracción de eyección puede manifestarse clínicamente como difunsión cardiaca o falla del corazón. La fracción de eyección es uno de los predoctores más importantes de la prognosis asociada con disfunción cardiaca; los sujetoe con fracciones reducidas de eyección tienen típicamente una más pobre prognosis. Comúnmente se mide en la fracción de eyección por ecocardiografía, en la cual se miden los volúmenes de las cámaras del corazón, (por ejemplo, en los ventrículos) durante el ciclo cardiaco. La fracción de eyección también se puede medir usando MRI cardiaco, formación de imágenes por tomografía axial cardias (CT) de exploración rápida, ventriculografía, SPECT sincronizado, y angiografía de radiocontraste o radionuclidos. Un ventrículo izquierdo normal eyecta 50-80 % de su volumen diastólico terminal con cada latido; es decir, su fracción de eyección es de 0.50 a 0.80. En adultos humanos, los valores normales para volúmenes ventriculares izquierdos son como sigue: volumen diastólico terminal de 72 +/- 15 mL/m2 ! (media +/- desviación estándar) y de alto volumen sistólico terminal de 20 +/- 8 mL/m2. La invención abarca métodos adicionales, incluyendo métodos para mejorar la función cardiaca; para mejorar la relajación ventricular, para mejorar la contractilidad ventricular; para mejorar la presión diastólica terminal; para mejorar el volumen diastólico terminal; para mejorar la fracción de eyección; para mejorar la elastancia arterial; para mejorar el volumen de ataque; y para mejorar el rendimiento cardiaco, respectivamente. Cada uno de estos métodos comprende administrar un sujeto que tiene o esta en riesgo de tener diabetes o una cantidad efectiva de un agente anti- CTGF, logrando de este modo el efecto deseado, por ejemplo, para mejorar la función cardiaca, para mejorar la relajación ventricular; para mejorar la contractilidad ventricular; para mejorar la presión diastólica terminal; para mejorar el volumen diastólico terminal; para mejorar la fracción de eyección; para mejorar la elastancia arterial; para mejorar el volumen de ataque; y para mejorar el movimiento cardiaco en el sujeto, respectivamente. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una complicación cardiaca, el método que comprende administrar al sujeto un agente anti-CTGF, tratando o previniendo de este modo la complicación cardiaca. En ciertas modalidades, el sujeto es un sujeto que tiene o esta en riesgo de tener diabetes. En Particular, los presentes métodos se pueden usar para tratar o prevenir una complicación cardiaca seleccionada de cardiohipertrofía, falla cardiaca congestiva y cardiomiopatía. Los presentes métodos también pueden ser para tratar o prevenir una complicación cardiaca al reducir niveles sanguíneoe de LDL. En una modalidad preferida, el sujeto es un sujeto mamífero, y en una modalidad más preferida, el sujeto es un sujeto humano. En ciertas modalidades, el sujeto es un sujeto que tiene o está en riesgo de tener diabetes. Agentes Anti-CTGF En cualquier de los métodos descritos anteriormente, se contempla de manera particular que el agente anti-CTGF puede ser un polipéptido, polinucleótido, o molécula pequeña; por ejemplo, un anticuerpo que se une a CTGF, una molécula antisentido, ARNsi , compuestos químicos de molécula pequeña, etc. En particular, la presente invención contempla que la inhibición de CTGF se puede lograr por cualquiera de los medios bien conocidos en la técnica para modular la expresión de actividad de CTGF. El uso de un agente anti-CTGF, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra CTGF, se prefiere, aunque se contempla por la presente invención cualquier método para inhibir la expresión del gel que codifique para CTGF, que inhiba la producción de CTGF, o que inhiba la actividad de CTGF. Los anticuerpos de ejemplo para el uso en los métodos de la presente invención se describen, por ejemplo, en la Patente de los Estadoe Unidos ?o . 5,408,040; Publicación Internacional ?o. WO 99/07407; Publicación Internacional No. WO 99/33878; y Publicación Internacional No. WO 00/35936. Un anticuerpo de ejemplo para el uso en loe métodos de la preeente invención se describe en la Publicación Internacional No. WO 2004/108764, incorporada como referencia en la presente en su totalidad. Estos anticuerpos, o fragmentos de los mismos, se pueden administrar por varios medios conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, los anticuerpos frecuentemente se inyectan de manera intravenosa, intraperitoneal o de forma subcutánea. Los inhibidores de molécula pequeña de la expresión y/o actividad de CTGF también se han descrito; por ejemplo, la publicación internacional No. WO 96/38172 identifica moduladores de cAMP tal como toxina de cólera y 8Br-cAMP como inhibidores de la expresión de CTGF. Por lo tanto, ; los compuestos identificados como, por ejemplo, análogos de prostaglandina y/o prostaciclina tal como Iloprost (ver, por ejemplo Publicación Internacional No. WO 00/02450; Ricupero et al. (1999) Am. J. Physiol 277.-L1165-1171; también, ver Ertl et al. (1992) Am Rev Respir Dis 145:A19), y potencialmente inhibidores de fosfodiesterasa IV (ver, por ejemplo Kohyama et al. (2002) Am J Respir Cell Mol Biol 26:694-701), se pueden usar para modular la expresión de CTGF. También, los inhibidores de las proteína-cinasas activadas por el mitógeno de serina/treonina, particularmente p38, cinaea dependiente de ciclina, por ejemplo, CDK2, y sintasa-cinaea de glicógeno (GSK)-3 también se han implicado en expresión disminuida de CTGF. (Ver, por ejemplo, Matsuoka et al. (2002) Am J. Physiol Lung Cell Mol Physiol 283:L03-L112; Yosimichi et al. (2001) Eur J. Biochem 268:6058-6065; Publicación Internacional No. WO 01/38532; y Publicación Internacional No. WO 03/092584) . Estos compuestos se pueden formular y administrar de acuerdo a procedimientos establecidos dentro de la técnica. Además, se pueden usar polinucleótidos incluyendo ácidos nucleicos de interferencia, pequeños (ARNsi) , icro-ARN (ARNmi ) , ribozimas, y secuencias anti-sentido, en los presentes métodos par inhibir la expresión y/o producción de CTGF. (Ver, por ejemplo, Kondo et al. (2000) Biochem Biophys Res Commun 278:119-124). Estas técnicas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica pertinente. Las construcciones anti-sentido que seleccionan como objetivo la expresión CTGF se han descrito y utilizado para reducir la expresión de CTGF en varios tipos de células. (Ver, por ejemplo, Publicación Internacional ?o. WO 96/38172; Publicación Internacional ?o. WO 00/27868; Publicación Internacional ?o. WO 00/35936; Publicación Internacional ?o. WO 03/053340; Kothapalli et al. (1997) Cell Growth Differ 8(1): 61-68; Shimo et al. (1998) J. Biochem (Tokio) 124 (1) :130-140; y Uchio et al. (2004) Wound Repair Regen 12:60-66). Estas construccionee antisentido se pueden usar para reducir la expresión de CTGF y mejorar o prevenir de este modo los procesos patológicos inducidos por CTGF. Estas construcciones se pueden diseñar usando vectores apropiados y reguladores expresionalee para la expreeión específica de la célula o tejido y expresión constitutiva o inducible. Estas construcciones genéticas se pueden formular y administrar de acuerdo a procedimientos específicos establecidos dentro de la técnica. Por consiguiente, en ciertas modalidades de la presente invención, el agente anti-CTGF es un anticuerpo a CTGF. En una modalidad preferida, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal a CTGF. En otra modalidad preferida, el anticuerpo es un anticuerpo humano humanizado a CTGF. En una modalidad particular, el anticuerpo es CLN-1, como se describe en la Publicación Internacional No. WO 2004/108764. En otra modalidad, el agente es una molécula pequeña. En otra modalidad, el agente es un ácido nucleico. En una modalidad adicional, el ácido nucleico se selecciona del grupo que consiste de un nucleótido cíclico, un oligonucleótido, o un polinucleótido. En modalidades particulares el agente es un oligonucleótido antisentido o un ARNsi . La presente invención contempla el uso de los presentes métodos en combinación con otras terapias. En una modalidad, el método se usa en combinación con otra terapia, por ejemplo, para aumentar adicionalmente el efecto de terapéutico en ciertos eventos patológicos, etc. Los dos tratamientos se pueden administrar al mismo tiempo de manera consecutiva, por ejemplo, durante un transcurso de tiempo de tratamiento o después del progreso de lesión de la enfermedad. En otra modalidad, el método se usa en combinación con otro método terapéutico que tiene un modo similar o diferente y de acción, por ejemplo un inhibidor de ACE, ARB, estatina, inhibidor de producto terminal y glicación (AGE) avanzado, etc. Los planteamientos terapéuticos actuales para tratar complicaciones vascularee y enfermedades se conocen por un experto en la técnica, e incluyen, por ejemplo, inhibidores de ACE, bloqueadores del receptor de angiotensina, estatinas, inhibidores de producto terminal de glicación avanzado, bloqueadores de canal de calcio, etc. El uso de cualquiera de estos agentes terapéuticos en combinación con el uso de métodos de la presente invención se contempla de manera específica. Se ha mostrado que la bradiquinina regula la expresión de CTGF, y los antagonistas del receptor de bradiqúinina Bl redujeron la permeabilidad vascular en animales diabéticos (Ver, por ejemplo, Ricupero et al. (2000) J. Biol Chem 275:12475-12480; Lawson et al. (2005) Regul Pept 124:221-224; Tan et al. (2005) Am J Physiol Renal Physiol 288:F483-F492; Wilkinson-Berka y Fletcher (2004) Curr Pharm Des 10:3313-3330). Por lo tanto, en ciertos aspectos, la presente invención proporciona métodos y agentes para regular el sistema de calicreina-cinina para modular complicaciones vasculares mediadas por CTGF, tal como por ejemplo, permeabilidad vascular y extravasión. El uso de agentes y métodos que regulan el sistema de calicreina-cinina, solo o en combinación con el uso de agentes y métodos que inhiben CTGF, se contempla de manera específica. Formulaciones Farmacéuticas y Rutas de Adminietración Las composiciones de la presente invención se pueden distribuir de manera directa o en composicionee farmacéuticas que contienen excipientes, como es bien conocido en la técnica. Los presentes métodos del tratamiento pueden comprender la adminietración de una cantidad efectiva de un compueeto de la preeente invención a un sujeto que tiene o esta en riesgo de tener disfunción vascular (es decir, función vascular deteriorada) o disfunción cardiaca (es decir, función cardiaca deteriorada) . En una modalidad preferida, el sujeto es un sujeto mamífero, y en una modalidad más preferida, el sujeto es un sujeto humano. Se puede determinar fácilmente una cantidad efectiva, por ejemplo, dosis, del compuesto o fármaco, por experimentación de rutina, como puede ser una ruta efectiva y conveniente de administración y una formulación apropiada. En la técnica están disponibles varias formulaciones y sistemas de distribución de fármacos. (Ver, por ejemplo, Gennaro, ed. (2000) Remington's Pharmaceutical Sciences, supra; y Hardman, Limbird y Gilman, eds. (2001) The Pharmacological Basis of Therapeutics, supra). Las rutas adecuadas de administración pueden incluir, por ejemplo, administración oral, rectal, tópica, nasal, pulmonar, ocular, intestinal y parenteral. Las rutas principales para administración parenteral incluyen administración intravenosa, intramuscular y subcutánea. Las rutas secundarias de administración incluyen administración intraperitoneal, intraarterial, intraarticular, intracardiaca, intracisternal, intradérmica, intralesional, intraocular, intrapleural, intratecal, intrauterina e intraventricular. La indicación que se va a tratar, junto con las propiedades físicas, químicas y biológicas del fármaco, adicto en el tipo de formulación y la ruta de administración que se va a usar, así como donde se preferirá distribución local o sistémica. Las formas de dosis farmacéutica de un compuesto de la invención se pueden proporcionar en un sistema y liberación instantánea, de liberación controlada, de liberación sostenida, o de distribución del fármaco objetivo. Las formas de dosis comúnmente usadas incluye, por ejemplo, soluciones y suepensiones, (micro-emulsiones, ungüentos, geles y parches, liposomas, tabletas, grageas, cápsulas de cubierta dura o blanda, supositorios, óvulos, implantee, polvos amorfos o cristalinos, aerosoles y formulaciones liofilizadas. Dependiendo de la ruta de administración usada, se pueden requerir dispositivos especiales para aplicación o administración del fármaco, tal como por ejemplo, jeringas y agujas, inhaladores, bombas, lápices de inyección, aplicadores, o frascos especiales. Las formas de dosis farmacéuticas frecuentemente se componen del fármaco, un excipiente de un sistema de recipiente/cierre. Se pueden adicionar uno o más excipientes, también referidos como ingredientes inactivos, o un compuesto de la invención para mejorar o facilitar la elaboración, estabilidad, administración y seguridad del fármaco, y pueden proporcionar un medio para lograr un perfil ! deseado de liberación del fármaco. Por lo tanto, el tipo de excipientes que se van a adicionar al fármaco pueden depender de varios factores, tal como por ejemplo, las propiedades físicas y químicas del fármaco, la ruta de administración, y el procedimiento de fabricación. Los excipientes farmacéuticamente aceptables están disponibles en la técnica, e incluyen aquellos listados en varias farmacopeas (ver, por ejemplo, páginas web de USP, JP, EP y BP, FDA (www. fda.gov) , Inactive Ingredient Guide 1996, y Handbook of Pharmaceutical Additives, ed. Ash; Synapse Information Resources, Inc. 2002). Las formas de dosis farmacéuticas de un grupo de un compuesto de la presente invención se pueden elaborar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica, tal como por ejemplo, por procesos convencionales de mezclado, tamizado, disolución, fusión, granulación, elaboración de grageas, tableteado, suspensión, extrucción, secado por aspersión, levigación, emulsionamiento, (nano/micro-) encapeulamiento, atropamiento o liofilización. Como se señala anteriormente, las composiciones de la presente invención pueden incluir uno o más ingredientes inactivos fisiológicamente aceptables que facilitan el procesamiento de las moléculas activas en las preparaciones para uso farmacéutico . La formulación apropiada es dependiente de la ruta deseada de administración. Para inyección intravenosa, como por ejemplo, la composición se puede formular en solución acuosa, si es necesario usando amortiguadores fisiológicamente compatibles, incluyendo, por ejemplo, fosfato, histidina o citrato para ajuste del pH de la formulación, y un agente de tonicidad, tal como por ejemplo, cloruro de sodio y dextrosa. Para administración trasmucoeal o nasal, se pueden preferir formulaciones líquidas, semisólidas o parches, que contienen posiblemente mejoradores de penetración. En general se conocen en la técnica estos penetradores. Para administración oral, los compuestos se pueden formular en formas de dosis líquidas o sólidas y como formulaciones de liberación instantánea o controlada/sostenida. Las formas de dosie adecuadas para ingestión oral por un sujeto incluyen tabletas, pildoras, grageas, cápsulas de cubierta dura o blanda, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, suepensiones y emulsiones. Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales, tal como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases convencionales de supositorios tal como manteca de cacao u otros glicéridos . Se pueden obtener formas de dosis sólidas orales usando ! excipientes, que pueden incluir, agentes de relleno, ! desintegrantes, aglutinantes, (secos y húmedos), retardantes de disolución, lubricantes, deslizantes, antiadherentes, resinas de intercambio catiónico, agentes humectantes, antioxidantes, conservadores, colorantes y agentes saborizantes. Estos excipientes pueden ser de fuente natural o sintética. Los ejemplos de estos excipientes incluyen derivados de celulosa, ácido cíclico, fosfato de dicalcio, gelatina, carbonato de magnesio, laurilsulfato de magnesio/sodio, manitol, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, silicatos, dióxido de silicio, benzoato de sodio, sorbitol, almidones, ácido estepárico o una sal del mismo, azúcares, (por ejemplo dextroea, sacarosa, lactosa, etc.), talco mucílago de tragacanto, aceites vegetalee (hidrogenados) y ceras. El etanol y agua pueden servir como ayuda de granulación. En ciertos casos, el revestimiento de tabletas con, por ejemplo una película, de enmascaramiento del sabor, una película resistente a los ácidos del estómago, o una película retardante de la liberación, es deseable. Los polímeros naturales y sintéticos, en combinación con colorantes, azúcares y solventee orgánicos o agua, frecuentemente se usan para revestir tabletas, que dan por resultado grageas. Cuando una cápsula se prefiere con respecto a una tableta, el polvo, suspensión o solución de fármaco de la misma puede distribuir en una cápsula compatible de cubierta dura o blanda. En una modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden administrar de manera tópica, tal como a través de un parche, cutáneo, hay una formulación semisólida o líquida, por ejemplo, un gel, una (micro-emulsión, un ungüento, una solución, una (nano/micro-) suspensión, o una espuma. La penetración del fármaco en la piel y tejido subyacente se puede regular, por ejemplo, usando mejoradores de penetración; la elección apropiada y combinación apropiada de excipientes lipófilos, hidrófilos y anfifílicos, incluyendo agua, solventes orgánicos, ceras, aceites, polímeros naturales y sintéticos, agentes tensioactivos, emulsionadores; por ajuste de pH; y el uso de agentes formadores de complejos. Otras técnicas, tal como iontoforesis, se pueden usar para regular la penetración cutánea de un compuesto de la invención. Se preferirá la administración transdérmica o tópica, por ejemplo, en situaciones en las cuales se desea distribución local con mínima exposición sistémica. Para la administración por inhalación, o la administración a la nariz, los compuestos para el uso de acuerdo con la presente invención se distribuyen de manera conveniente en la forma de una solución, suspeneión, emulsión, o aerosol semisólido desde paquetes presurizados, o un nebulizador, usualmente con el uso de un propulsor, por ejemplo, carburos halogenados derivados de metano y etano, dióxido de carbono, o cualquier otro gas adecuado. Para aerosoles tópicos, son útiles hidrocarburos, tal como butano,^ isobuteno y pentano. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad apropiada de dosis se puede determinar al proporcionar una válvula para distribuir una cantidad dosificada. Se pueden formular cápsulas y cartuchos de por' ejemplo, gelatina, para el uso en un inhalador o insuflador. Estos contienen típicamente una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las composicionee formuladas para administración parenteral por inyección usualmente son estériles y se pueden presentar en formas de dosis unitarias, por ejemplo, en ampolletas, jeringas, lapiceros de inyección, o en recipientes de múltiples dosis, estoe últimos que contienen usualmente un conservador. Las composiciones pueden tomar formas tal como suspensiones, solucionee o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, o pueden contener agentes formulantes, tal como amortiguadores, agentes de tonicidad, agentes mejoradores de viscosidad, agentes tensioactivos, agentes de suspensión y dispersión, antioxidantes, y en polímeros compatibles, agentes quelantes y conservadoree . Dependiendo del eitio de inyección, el vehículo puede contener agua, un aceite sintético vegetal y/o co-solventes orgánicos. En ciertos casos, tal como con un producto liofilizado o un concentrado, la formulación parenteral se reconstituirá o diluirá antes de la administración. Las formulaciones de depósito, que proporcionan liberación controlada o sostenida de un compuesto de la invención, pueden , incluir suspensiones inyectables de nano/micro-partícúlae o nano/micro-cristales o cristales no micronizados. Los polímeros tal como poli (ácido láctico), poli (ácido glicólico), o copolímeros de los mismos, pueden servir como matrices de liberación controlada/sostenida, ademáe de otros bien conocidos en la técnica. Se pueden presentar otros sistemas de distribución de depósito en la forma de implantes y bombas que requieren incisión. Los portadores adecuados para inyección intravenosa para las moléculas de la invención son bien conocidas en la técnica e incluyen soluciones a base de agua que contienen una base, tal como por ejemplo, hidróxido de sodio, para formar un compuesto ionizado, sacarosa o cloruro de sodio como un agente de tonicidad, por ejemplo, el amortiguador contiene fosfato o histidina. Se pueden adicionar co-solventes, tal como por ejemplo, polietilenglicoles. Estos sistemas basados en agua son efectivos en la disolución de compuestos de la invención y producen baja toxicidad en la administración sistémica. Las proporciones de los compuestos de un sistema de solución se pueden variar de manera considerable, sin destruir la solubilidad y características las proporciones de los componentes de un sistema en solución se pueden variar de manera considerable, sin destruir las características de toxicidad y solubilidad. Adicionalmente, se puede variar la identidad de los componentes. Por ejemplo, se pueden usar agentes tensioactivos de baja toxicidad, tal como polisorbatos o poloxameros, tal como polietilenglicol u otros co-solventes, se pueden adicionar polímeros biocompatibles tal como polivinil-pirrolidona, y otros azúcares y polioles pueden sustituirse por dextrosa. Para la composición útil en los presentes métodos de tratamiento, una dosis terapéuticamente efectiva se puede estimar de manera inicial usando una variedad de técnicas bien conocidas. Las dosis iniciales usadas en los estudios en animales se pueden basar en concentraciones efectivas establecidas en ensayos de cultivo celular. Se pueden determinar los intervalos de dosis apropiados para sujetos humanos, por ejemplo, usando los datos obtenidos de estudios en animales y ensayos de cultivo celular. Una dosis o cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, agente o fármaco de la presente invención se refiere a una cantidad o dosis del compuesto, agente o fármaco que da por resultado mejora de los síntomas o prolongación de la supervivencia en un sujeto. La toxicidad y eficiencia terapéutica de estas moléculas se puede determinar por procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o en animales experimentales, por ejemplo, al determinar LD50 (la dosis letal al 50 % de la población y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50 % de la población) . La relación de dosis de los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, que se expresará como la relación LD50/ED50. Se prefieren agentes que exhiben altos índices terapéuticos.

La cantidad efectiva o cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad del agente o composición farmacéutica que producirá la respuesta médica o biológica de un tejido, sistema, animal, humano que se busca por el investigador, veterinario, doctor médico, u otro clínico, por ejemplo, función vascular mejorada, función cardiaca mejorada, etc. De manera preferente, las dosis caen dentro de un intervalo de concentraciones en circulación, que incluye la ED50, con poca o ninguna toxicidad. Las dosis pueden variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosis empleada y/o la ruta de administración utilizada. La formulación exacta, ruta de administración, dosis e intervalo de dosis se deben elegir de acuerdo a métodos bien conocidos en la técnica, en vista que los puntos específicos de la condición de un sujeto. La cantidad o intervalo de dosis se puede ajustar de manera individual para proporcionar niveles en plasma de la porción activa que sean suficientes para lograr los efectos deseados, por ejemplo, función vascular mejorada, función cardiaca mejorada, etc., decir, concentración efectiva mínima (MEC) . La MEC variará para cada compuesto o se puede estimar de, por ejemplo, datos in vi tro y experimentos en animales. Las dosis necesariae para lograr la MEC dependerán de lae características individuales y de la ruta de administración. En los casos de administración local o captación selectiva, la concentración local o efectiva del fármaco no se puede relacionar a la concentración en plasma. La cantidad de agente o composición administrada puede ser dependiente de una variedad de factores, que incluyen el sexo, edad y peso del sujeto que se trate, la severidad de la aflicción, la manera de administración, y el juicio facultativo que prescribe. Las presentes composicionee se pueden presentar, si se desea, un paquete o dispositivo o distribuidor que contiene una o más formas de dosis unitaria que contiene el ingrediente activo. Este paquete o dispositivo puede comprender, por ejemplo, hoja de metal o plástico, tal como un paquete blister, o tapones de vidrio y caucho tal como en frascos. El paquete o dispositivo distribuidor se puede acompañar por instrucciones para administración. Las composiciones que comprenden un compuesto de la invención formulado en un portador farmacéutico compatible también se pueden preparar, colocar en un recipiente apropiado, marcar para tratamiento de una condición indicada. Estas y otras modalidades de la presente invención se presentarán fácilmente para aquellos expertos en la técnica en vista de la deecripción en la presente.

Ejemplos La invención se entenderá adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos, que se propone que sean solo de ejemplo de la invención. Estos ejemplos se proporcionan únicamente para ilustrar la invención reivindicada. La presente invención no se limita en el alcance por las modalidades ejemplificadas, que se proponen como ilustraciones de aspectos individuales de la invención únicamente. Cualquier método que sea funcionalmente equivalente esta dentro del alcance de la invención. Varias modificaciones de la invención además de aquellas descritas en la presente llegarán hacer evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción en las Figuras anexas. Se propone que estas modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Ejemplo 1: Terapia anti-CTGF Mejora Parámetros Hemodinámicos y Función Cardiaca. Los métodos de la invención se usaron para demostrar la eficiencia de amplio eepectro en un modelo en animal para ciertos aspectos de complicaciones vasculares asociadas con diabetes como sigue. Se indujo diabetes mellitus en ratas Sprague Dawley por una dosis i.v. individual de estreptozotocina (STZ) (65 mg/kg) . La diabetes inducida por STZ-en ratas conduce a permeabilidad vascular incrementada (Lawson et al. (2005) Regul Pept 124:221-224) y función cardiaca disminuida (Machackova et al. (2004) Mol Cell Biochem 261:271-278). Las ratas experimentales recibieron una inyección intravenosa de estreptozotocina amortiguada con citrato 0.1M (pH 4.1) a una dosis de 65 mg/kg (65 mg/ml) en el día cero. La inducción exitosa de diabetes en animales tratados con STZ se confirmó en el día 2 por una elevación en los niveles sanguíneos de glucosa en ayuno (>250 mg/dl) . Los animales diabéticos se dividieron en grupos de tratamiento (Vehículo, 3 mg/kg, 5 mg/kg, o 10 mg/kg de anticuerpo anti-CTGF, CLN-1) . Los animales tratados recibieron vehículo anticuerpo anti-CTGF por inyección IP tres veces por semana, durante seis semanas, Al final de las seis semanas, los animales se anestesiaron y se colocó un catéter de conductancia de micropunta con transductor de presión (Millar instruments) en el ventrículo izquierdo para medición de la función cardiaca. Se registraron circuitos de volumen de presión por un sistema de adquisición de datos computarizado (ADI Instruments) . Se determinaron los parámetros hemodinámicos por análisis en computadora de los circuitos de volumen de preeión (PVAN eyetems, Millar Inetrumente) . Se manera alternativa, se anestesiaron ligeramente los animales y se midió la función cardiaca usando técnica cardiacas de ultrasonido. Estas técnicas se conocen fácilmente por un experto en la técnica.

Los animales diabéticos mostraron función cardiaca reducida, como se determina por varios parámetros de la función cardiaca y emodinámica. Los animales diabéticos tratados con anticuerpo anti-CTGF mostraron función cardiaca incrementada en comparación a animales diabéticos no tratados. De manera específica, los animales diabéticos tratados con anticuerpo anti-CTGF mostraron relajación ventricular mejorada, contractilidad ventricular, presión diastólica terminal, volumen diastólico terminal, fracción de eyección, elastancia arterial, volumen de ataque, y rendimiento cardiaco. Tomados conjuntamente, estos resultados indican que la inhibición de CTGF proporciona un planteamiento terapéutico para tratar complicaciones vasculares, tal como mejorar la función cardiaca vascular, asociada con diabetes. Los animales diabéticos mostraron función cardiaca reducida, como se determina por varios parámetros de la función cardiaca y hermodinámica. El efecto de la terapia anti-CTGF en la fracción de eyección, que es el volumen de ataque dividido por el volumen total, se examinó. Como se muestra en la Figura 1, los animales diabéticos tuvieron función diastólica y sistólica deteriorada o reducida. En particular, los animales diabéticos tuvieron por ciento reducido de la fracción de eyección (EF) en comparación a aquélla de animales de control saludables. A los animales diabéticos que se lee administró anticuerpo anti-CTGF mostraron un incremento en el por ciento de la fracción de eyección en comparación a los animales diabéticos de control no tratados. (Ver Figura 1). Después de la administración del anticuerpo anti-CTGF (de semana 6 a semana 12), los animales diabéticos tuvieron un por ciento de fracción de eyección similar a/comparable al por ciento de fracción de eyección observado en animales de control no diabéticos saludables. Estos datos muestran que la administración del anticuerpo anti-CTGF previno disminuciones en la fracción de eyección. El efecto de la terapia anti-CTGF en la presión diastólica terminal ventricular izquierda (LVEDP) también se examinó. Los animales diabéticos mostraron presión diastólica terminal ventricular izquierda incrementada. Como se muestra en la Figura 2, la administración del anticuerpo anti-CTGF impidió el incremento en la presión diastólica terminal ventricular izquierda observada en animales diabéticos de control no tratados. Los animales diabéticos administrados con anticuerpo anti-CTGF tuvieron una presión diastólica terminal ventricular izquierda similar a aquélla observada en animales de control saludables no diabéticos. Estos resultados indican que la administración del anticuerpo anti-CTGF impide incrementos en la presión diastólica terminal ventricular izquierda.

También se examinaron los efectos de la terapia anti-CTGF en la contractilidad cardiaca y relajación. Como se muestra en la Figura 3, los animales diabéticos mostraron una reducción en dP/dt máximo en comparación a animales de control saludables no diabéticos. Adicionalmente, la administración del anticuerpo anti-CTGF a animales diabéticos previno la disminución en la contractilidad mínima dP/dt observada en animales diabéticos no tratados. (Ver Figura 4) . La reducción del dP/dt máximo y la reducción en la disminución de dP/dt mínimo es indicativo de mejora en contractilidad cardiaca y relajación. Tomados conjuntamente, estos resultados muestran que la terapia anti-CTGF es efectiva en la mejora de la función cardiaca. Ejemplo 2: Terapia anti-CTGF Reduce Rigidez Arterial El efecto de la terapia anti-CTGF en la rigidez arterial (una medida de función vascular, y en particular función macrovascular) se midió usando el modelo en animales de diabetes descritos anteriormente del Ejemplo 1. Se obtuvieron varias mediciones de la rigidez arterial, incluyendo datos de presion-volumen pasivos y activos de la arteria carótida. Para estas mediciones, la porción distante de la arteria carótida izquierda se le puso cánula con tubería de PE-50 conectada a una llave tridireccional . Una solución amortiguada de Krebs modificada se metió por infusión en la arteria carótida mediante la cánula. El extremo próximo de la arteria carótida se ocluyó usando un oclusor vascular. Para medir la fuerza desarrollada durante la infusión de la solución amortiguadora, se conectó un transductor de presión a la llave tridireccional. El extremo de la tubería de PE también se conectó a un transductor de fuerza isométrica para medir la fuerza axial isométrica durante la presurización. Se usó un siete a de análisis por imagen digital para medir los cambios en los radios exteriores del segmento arterial. Se determinó la rigidez arterial pasiva al introducir por perfusión el segmento arterial con amortiguador libre de Ca2+. Para medir la rigidez activa de la pared arterial, se adicionaron al compuesto de perfusión, vasodilatadores y vaso constrictores tal como norepinefrina. En ciertos experimentos, se removieron segmentos arteriales del animal y se evaluaron ex vivo en la longitud de alargamiento in vivo con un aparato similar . Las ratas diabéticas tienen rigidez arterial incrementada de la arteria carótida. Como se muestra en la Figura 5, las curvas de fuerza-presión de las arterias carótidas aisladas demostraron rigidez axial incrementada de las arterias carótidas en animales diabéticos. La rigidez axial de las arterias carótidas de animales diabéticos tratados con ya sea 3 mg/kg o 10 mg/kg de anticuerpo anti-CTGF (CLN-1) fue similar a aquél de animales de control saludablee. Eetos resultados mostraron que el tratamiento de animales diabéticos con anticuerpo anti-CTGF previno o redujo la rigidez axial (por ejemplo, previno o redujo la disfunción vascular, y en particular, previno o redujo la disfunción macrovascular) de la arteria carótida, y que el tratamiento con el anticuerpo anti-CTGF normalizó la rigidez axial asociada con diabetes a aquélla de controles no diabéticos . Adicionalmente, el análisis de las curvas de los radios de presión indicó que los animales diabéticos presentaron rigidez circunferencial (es decir, radial) incrementada de las arterias carótidas . Los animales diabéticos tratados con anticuerpo anti-CTGF mostraron rigidez circunferencial de arteria carótida similar a aquélla de los animales no diabéticos. (Ver Figura 6). Tomados conjuntamente, estos datos mostraron que la inhibición de CTGF proporciona un método para reducir o prevenir un incremento en la rigidez arterial y vascular asociada con diabetes. Por lo tanto, la inhibición de CTGF proporciona un planteamiento terapéutico para tratar complicaciones vasculares asociadas con diabetes y para mejorar la función vascular. Además de los experimentos descritos anteriormente, los métodos y agentes de la presente invención se usaron para demostrar la eficiencia de espectro amplio en un modelo en animal para aspectos adicionales de complicaciones vasculares asociadas con diabetes. En una serie de experimentos, se midió el efecto de la terapia anti-CTGF en rigidez arterial (una medida de la función vascular, y en particular función macrovascular) ueando el modelo en animal de diabetee descrito anteriormente en el Ejemplo 1. Se indujo diabetes (diabetes tipo 1) en ratas Sprague Dawley mediante una inyección i.v. individual de estreptozotocina (STZ) amortiguada con citrato (pH 4.1) 0.1 M (65 mg/kg) . La inducción exitosa de diabetes en animales tratados con STZ se confirmó en el día 2 por una elevación en los niveles sanguíneos de glucosa en ayuno (>250 mg/dl) . La diabetes inducida por STZ en ratas conduce a permeabilidad vascular incrementada (Lawson et al. (2005) Regul Pept 124:221-224). En otra serie de experimentos, la diabetes y los trastornos asociados con diabetes se dejaron progresar en los animales durante 6 semanas después de la inyección con STZ. Después de 6 semanas, los animales diabéticos entonces se dividieron en varios grupos de tratamiento como sigue: IgG humana de control (10 mg/kg, inyección de IP, tres veces por semana durante 6 semanas); anticuerpo anti-CTGF (CLN-1, 10 mg/kg, inyección de IP, tres veces por semana durante 6 semanas) ; Captopril (75 mg/kg/día, PO, en agua para beber) .

La Figura 7 muestra la fuerza axial requerida para mantener el alargamiento axial in vivo . En la Figura 7, se presentan datos como media +/- SE; NS = ninguna diferencia significativa observada; los datos se analizaron por ANOVA bidireccional para mediciones repetidas (prueba post hoc de Tukey) . Las ratas diabéticas tuvieron rigidez arterial incrementada de la arteria carótida. De manera específica, la diabetes incrementó de manera significativa la rigidez pasiva axial. Como se muestra en la Figura 7, las curvas de fuerza-presión de las arterias carótidas aisladas demostraron rigidez axial incrementada de las arterias carótidas en animales diabéticos 6 semanas después de la inyección de diabetes (ver STZ 6 semanas en Figura 7) . Como se muestra en la Figura 7, se observó rigidez pasiva axial incrementada en animales diabéticos a las 6 semanas (no tratados) o en animales diabéticos a las 12 semanas tratados con HuIgG de control desde semana 6 a semana 12) en comparación a rigidez pasiva axial en animales de control no diabéticos. En la semana 12 después del tratamiento con STZ y el desarrollo de diabetes, los animales tratados de la semana ; 6 a la semana 12 con HuIgG de control presentaron rigidez axial pasiva incrementada en comparación a aquélla observada a las 6 semanas. Estos resultados mostraron que los animales diabéticos desarrollaron rigidez arterial incrementada, que progresa y empeora de la semana 6 hasta la semana 12. Los animales diabéticos administrados con anticuerpo anti-CTGF mostraron una reducción en o tuvieron rigidez pasiva axial reducida en comparación a los animales diabéticos administrados con HuIgG de control. (Ver Figura 7). Los animales diabéticos se administraron con anticuerpo anti-CTGF empezando 6 semanas después de la inyección con STZ y el desarrollo de diabetes, momento en el cual los animales presentaron ya rigidez axial incrementada en comparación a aquélla de los animales no diabéticos. Después de la administración del anticuerpo anti-CTGF de la semana 6 a la semana 12 , los animales tuvieron mediciones de rigidez pasiva axial menores que aquéllas observadas en la semana^ 6. Estos datos mostraron que la administración del anticuerpo anti-CTGF impidió el progreso de la rigidez pasiva' axial en la arteria carótida. Estos datos también indicaron que la administración del anticuerpo anti-CTGF fue efectiva en la inversión o reducción de la rigidez axial asociada con diabetes. Estos resultados mostraron que el tratamiento de animales diabéticos con anticuerpo anti-CTGF previno y redujo la rigidez axial (por ejemplo, previno y redujo la disfunción vascular, y en particular, previno y redujo la disfunción macrovascular) de la arteria carótida, y que el tratamiento con el anticuerpo anti-CTGF fue efectivo en la inversión de la rigidez axial asociada con diabetes . Tomados conjuntamente, estos datos mostraron que la inhibición de CTGF proporcionó un método para reducir o prevenir un incremento en la rigidez arterial y vascular asociada con diabetee. Por lo tanto, la inhibición de CTGF proporciona un planteamiento terapéutico para tratar complicaciones vasculares asociadas con diabetes y para mejorar la función vascular. Adicionalmente, el análisis de las curvas de presión-radio en estos animales indicó que los animales diabéticos presentaron rigidez circunferencial (es decir, radial) incrementada de las arterias carótidas. De la Figura 8, un desplazamiento hacia la izquierda en la curva de presión-radio a mayores presiones indicó rigidez arterial incrementada. Los datos mostraron que los animales diabéticos a las 6 semanas, o los animales diabéticos tratados con HuIgG de control desde semana 6 a semana 12 mostraron rigidez arterial circunferencial (es decir, radial) incrementada de la arteria carótida en comparación a aquélla de los animales de control saludables. (Ver Figura 8) . En la Figura 8, se presentan datos como media +/- SE; NS = ninguna diferencia significativa; los datos se analizaron por ANOVA para mediciones repetidas por pruebas post hoc de LSD.

Los animales diabéticoe tratados con anticuerpo anti-CTGF desde semana 6 hasta semana 12 despuée de inyección de STZ y desarrollo de diabetes mostraron rigidez circunferencial significativamente reducida de la arteria carótida en comparación a animales tratados con IgG humana de control. Estos resultados indican que la administración del anticuerpo anti-CTGF fue efectivo como reductor de la rigidez arterial circunferencial aeociada con diabetes. Adicionalmente, estos resultados mostraron que el tratamiento con anticuerpo anti-CTGF fue efectivo en la inversión y mejora (por ejemplo, en la reducción de la rigidez arterial circunferencial) de la rigidez arterial pasiva circunferencial asociada con diabetes. Tomados conjuntamente, estos datos muestran que la inhibición de CTGF proporcionó un método para reducir, prevenir o invertir los incrementos en la rigidez arterial y vascular asociada con diabetes (por ejemplo, disfunción vascular reducida o invertida, en particular, disfunción macrovascular reducida o invertida) . Por lo tanto, la inhibición de CTGF proporciona un planteamiento terapéutico efectivo para tratar complicaciones vasculares asociadas con diabetes y para mejorar función vascular. Adicionalmente, estos resultados indican que los métodos y compuestos de la presente invención son efectivos en el tratamiento, prevención, reducción, o inversión de complicaciones macrovasculares asociadae con diabetes y de esta manera son útiles para mejorar la función macrovascular. Medición de Estado sin Carga y de Cero Esfuerzo Los métodos y agentes de la presente invención se usan para demostrar la eficiencia de amplio espectro en un modelo en animal para ciertos aspectos de complicaciones vasculares asociadas con diabetes . En una serie de experimentos, se midió el efecto de la terapia anti-CTGF en rigidez arterial (una medida de la función vascular, y en particular función macrovascular) usando un modelo de animal de diabetes como sigue. Se indujo diabetes (diabetes tipo 1) en ratas Sprague Dawley por una inyección i.v. individual de estreptozotocina (STZ) amortiguada con citrato (pH 4.1) 0.1 M (65 mg/kg). La inducción exitosa de diabetes en animales tratados con STZ se confirmó en el día 2 con una elevación en los niveles sanguíneos de glucosa en ayuno (>250 mg/dl) . La diabetes y los trastornos asociados con la diabetes se dejaron progresar en los animales durante 6 semanas después de la inyección de STZ. Después de 6 semanas, entonces los animales diabéticos se dividieron en varios grupos de tratamiento como sigue: IgG humana de control (10 mg/kg, inyección IP, tres veces por semana durante 6 semanas); anticuerpo anti-CTGF (CLN-1, 10 mg/kg, inyección intraperitoneal (IP) , tres veces por semana durante 6 semanas); Captopril (75 mg/kg/día, PO, en agua para beber) ; Losartan 20 mg/kg/día en agua para beber; anticuerpo anti-CTGF (CLN-1, 10 mg/kg, inyección IP, tres veces por semana durante 6 semanas) + Captopril (75 mg/kg/día, per os (PO, administración oral) , en agua para beber) ; anticuerpo anti-CTGF (CLN-1, 10 mg/kg, inyección IP, tres veces por semana durante 6 semanas) + Losartan 20 mg/kg/día en agua para beber. Los animales en este estudio se sometieron a prueba de propiedad mecánica arterial como se describe en el Ejemplo 1. Se midió la longitud del segmento arterial in vivo antes de la prueba de propiedad mecánica. Para obtener los datos en el estado de sin carga y cero esfuerzo, la longitud del espécimen se midió 20 minutos despuée de lae pruebas mecánicas. Esta longitud se comparó a la longitud de segmento in vivo medida antes de la recolección de vaso. La relación resultante se reportó como la relación de alargamiento axial in vivo . La diabetes experimental disminuye la relación de alargamiento axial in vivo por seis semanas como se muestra en la Figura 9. El tratamiento con anticuerpo anti-CTGF impidió disminuciones adicionales en la relación de alargamiento axial in vivo a través de 12 semanas, en tanto que la relación de alargamiento axial in vivo continuó disminuyendo en animales tratados con vehículo. Esta disminución en la disminución de alargamiento in vivo indica rigidez de la arteria. La rigidez arterial se impide por tratamiento con anticuerpo anti-CTGF. Inversión de Ángulos de Abertura Incrementados en Anillos Grandes de Arteria Se escinde un anillo arterial de la región media del segmento carótido aislado y se coloca en solución de Krebs.' Se toma una fotografía digital de la sección transversal del anillo en el estado sin carga. Se hace un corte 'radial en el anillo, que se abre en un sector. Se toman ,fotos digitales después de 20 minutos para permitir que tome lugar el arrastramiento viscoelástico. El ángulo de abertura se define como el ángulo entre las líneas que conectan el punto medio de la superficie interior a las puntas interiores del sector, y caracteriza el estado de cero esfuerzos. La diabetes experimental incrementó el ángulo de abertura por seis semanas como se muestra en la Figura' 10. El tratamiento con anticuerpo anti-CTGF normalizó el ángulo de abertura incrementado por la semana 12 a niveles no diferentes de controles saludables, en tanto que el ángulo de abertura continuó incrementándose en animales tratados con vehículo. Los ángulos de abertura son una indicación del esfuerzo residual en las paredes arteriales . Estos resultados muestran que el tratamiento de animales diabéticos con anticuerpo anti-CTGF impidió e invirtió los cambios patológicos en la pared arterial. (Por ejemplo, previno y redujo disfunción vascular, y en particular previno y redujo disfunción macrovascular) de la arteria carótida, y que el tratamiento con anticuerpo anti-CTGF fue efectivo en la inversión de la rigidez asociada con diabetes. Tomados conjuntamente, estos datos mostraron que la inhibición de CTGF. Proporcionó un método para reducir, prevenir o invertir los incrementos en la rigidez arterial y vascular asociada con diabetes (por ejemplo, disfunción vascular reducida o invertida, en particular, disfunción macrovascular reducida o invertida) . Por lo tanto, la inhibición de CTGF proporciona un planteamiento terapéutico efectivo para tratar complicaciones vasculares asociadas con diabetes y para mejorar la función vascular. Adicionalmente, estos resultados indican que los métodos y compuesto de la presente invención son efectivos en el tratamiento, prevención, reducción o inversión de complicaciones macrovasculares asociadas con diabetes y de esta manera son útiles para mejorar la función macrovascular . Ejemplo 3: Terapia anti-CTGF Reduce Permeabilidad Vascular El efecto de la terapia anti-CTGF en la permeabilidad vascular (una medida de la función vascular, en particular función microvascular) se midió usando el modelo en animal de diabetes descrito anteriormente en el Ejemplo 1. En varios momentos después de la inducción de diabetes, se probaron las ratae para permeabilidad vascular (VP) incrementada como sigue. A las ratas no anestesiadas se les da inyecciones intravenosas de tinte de azul Evans (EB) (20 mg/kg) . Veinte minutos más tarde, se sacrifica a los animales por sobredosis de anestésico y se remueven sus corazones. Se remueven secciones de piel del tronco, posterior al hombro, y se pesa. En este ensayo, la permeabilidad vascular incrementada se caracteriza por extravasación de tinte en la piel . La piel se sumerge en formamida (4 mL/g peso húmedo) a 24°C durante 24 horas. La absorbancia del tinte de EB extraído en formamida entonces se midió por espectrofotometría a 620 nm usando un lector de placa. En este ensayo, la concentración del tinte de EB es proporcional al grado de permeabilidad vascular. Además, se tomaron secciones de piel con un punzón de biopsia de 6 mm. Estas secciones se pesaron y entonces se secaron durante la noche a 60°C. Las muestras secas se pesaron y la relación de peso húmedo a peso seco se determinó. Un incremento en la relación de húmedo/seco es indicativo de edema de tejido. Como se muestra en la Figura 11 y la Figura 12, los animales diabéticos a las 3 semanas tuvieron permeabilidad vascular incrementada y edema de tejido (en comparación a animales no diabéticos de control) como se evidencia por extravasación incrementada de azul de Evans y relaciones incrementadas de húmedo/seco en el tejido. Los animales diabéticos tratados con el anticuerpo anti-CTGF tuvieron extravasación reducida de azul de Evans y relación reducida de húmedo/seco en comparación a animales diabéticos no tratados . Estos resultados mostraron que el tratamiento de animales diabéticos con anticuerpo anti-CTGF redujo la permeabilidad vascular y redujo el edema de tejido asociado con diabetes (por ejemplo, disfunción vascular reducida, en particular disfunción microvascular) . Tomados conjuntamente, estos resultados indican que los métodos y compuestos de la presente invención son efectivos en el tratamiento, prevención o reducción de complicaciones microvasculares asociadas con diabetes y de esta manera son útiles para mejora la función microvascular. Como se muestra en la Figura 13, los animales diabéticos a las 6 semanas, y los animales diabéticos administrados con HuIgG de control de la semana 6 a la semana 12 después de la inyección de STZ y desarrollo de diabetes, tuvieron permeabilidad vascular incrementada y edema de tejido (en comparación a animales no diabéticos de control) como se evidencia por extravasación incrementada de azul de Evans y relaciones incrementadas de húmedo/seco en el tejido. (Los datos mostrados en la Figura 13 se analizaron por ANOVA seguidos por pruebas post hoc de LSD) . Los animales diabéticos tratados con anticuerpo anti-CTGF (de semana 6 hasta semana 12) mostraron extravasación reducida de azul de Evans y relación reducida de húmedo/seco en comparación a animales diabéticos no tratados . Adicionalmente, los animales administrados con anticuerpo anti-CTGF de semana 6 a semana 12 mostraron permeabilidad vascular reducida y edema de tejido en comparación a aquél observado en animales de control administrados con IgG humana de control. Estos resultados indican que el tratamiento con anticuerpo anti-CTGF fue efectivo en la mejora, reducción e inversión de permeabilidad vascular y edema de tejido asociado con diabetes. Estos resultados mostraron que el tratamiento de animales diabéticos con anticuerpo anti-CTGF redujo e invirtió la permeabilidad vascular y redujo e invirtió el edema de tejido asociado con diabetes (por ejemplo, disfunción vascular reducida e invertida, en particular, disfunción microvascular reducida e invertida) . Tomados conjuntamente estos resultados indican que los métodos y compuestos de la presente invención son efectivos en el tratamiento, prevención, reducción e inversión de complicaciones microvasculares asociadas con diabetes y son de esta manera útiles para mejorar la función microvascular.

Ejemplo 4: Terapia anti-CTGF Reduce Calcificación Vascular El efecto de la terapia anti-CTGF en la calcificación vascular se examinó como sigue. La tinción de Von Kosea para depósitos minerales de calcio se realizó en secciones de arteria carótida obtenida de animales eeie semanas después de la inducción de diabetes con STZ. Se colocaron segmentos de dos centímetros de la arteria carótida común en formalina con zinc al 10 % (0.1 M) durante 24 horas, se deshidrataron en una serie graduada de soluciones de etanol, y luego se incrustaron en parafina. Se cortaron secciones de tres micrómetros de grueso del tejido carótido, se desparafinaron, se hidrataron en agua destilada, y luego se trataron con AgN03 al 5 %, durante sesenta minutos. Los especimenes del tejido de arteria carótida entonces se enjuagaron en agua destilada y se trataron con Na2S2? al 5 % durante dos minutos . Los especimenes entonces se enjuagaron de manera secuencial en agua destilada y 95 % de etanol. Los especimenes entonces se contra tiñeron con eosina, se examinaron bajo microscopio de luz, y se clasificaron para calcificación de pared vascular por la presencia de tinción negra/café oscura a lo largo de la capa íntima de la pared del vaso. Se midió la calcificación vascular como que está presente o no presente en la pared vascular observada bajo un microscopio de luz. Los resultados de este estudio se muestran en la Figura 14. Seis semanas después de la inducción de la diabetes, la tinción de von Kossa para depósitos minerales de calcio asociados con la vasculatura mostró áreas de fuerte tinción negra/café positiva a lo largo de la capa íntima de las arterias carótidas obtenidas de los animales diabéticos; en tanto que las arterias carótidas obtenidas de animales no diabéticos mostraron poca o ninguna tinción de calcio. Adicionalmente, la mitad de las arterias carótidas obtenidas de animales diabéticos tratados con IgG humana de control (n=6) mostraron fuerte tinción positiva para calcificación vascular. De manera similar, la mitad de las arterias carótidas obtenidas de animales diabéticos tratados con Captopril demostraron fuerte tinción de calcio a las seis semanas (n=8) . Las arterias carótidas obtenidas de animales diabéticos administrados con anticuerpo anti-CTGF (CLN-1 , 3 mg/kg) mostraron tinción reducida para depósitos minerales de calcio. Específicamente, menos de la mitad (43 %) de las arterias carótidas de animales diabéticoe tratados con 3 mg/kg de anticuerpo anti-CTGF (CL?-1) mostraron tinción de calcio positiva a las seie semanae . La administración de una dosis mayor de anticuerpo anti-CTGF (CL?-1, 10 mg/kg) impidió el depósito de calcio en todas las seccionee de carótidae obtenidae de animales diabéticos (n=6) . Estos resultados muestran que el tratamiento de animales diabéticos con anticuerpo anti-CTGF previno o redujo la calcificación vascular. Estos datos indican que la terapia anti-CTGF sería útil para prevenir o reducir la calcificación vascular. Ejemplo 5: Terapia anti-CTGF Tiene Beneficio Terapéutico en Modelos de Animales Diabéticos de Complicaciones Cardiovasculares Ratones db/db machos de ocho semanas de edad (C57BLKS/J-2epr<-2jb/2eprc¿b) y sus compañeros de carnada db/+ no diabéticos correspondidos en edad (C57BLKS/J-leprdb/+) (Jackson Labs, Bar Harbor, ME) se usaron. Los ratones db/db tuvieron un peso inicial de aproximadamente 40 g. Los ratones db/+ no diabéticos tuvieron un peso corporal inicial de aproximadamente 20 g. En ciertos grupos experimentales, el agua para beber incluyó la adición de Losartan (200 mg/L) , una concentración para asegurar una distribución de aproximadamente 2 mg/día de Losartan. Se compró IgG humana purificada de múltiples donadores de Sigma Chemical Corporation (St. Louis, Mo.) y se re-purificó por cromatografía de proteína A. El producto eluido ácido que contiene IgG humana se neutralizó inmediatamente y se dializó exhaustivamente contra PBS y luego se filtró estéril, se probó para verificar la pureza y ausencia de endotoxina, y se almacenó a 4°C hasta el uso (lote Número CML 052803 o similar, 4.67 mg/mL). El tratamiento con anticuerpo monoclonal anti-CTGF (CLN-1) se inició a las 8 semanas de edad una vez que el 100 % de los ratones db/db llegaron a ser francamente hiperglicémicos como se evidencia por niveles de glucosa sanguínea elevados dos veces o más por arriba de los ratones de control db/+ . Después del desarrollo de diabetes como se determina por hiperglicemia, los ratones db/db se aleatorizaron en grupos de 10 ratones por grupo y se trataron como eigue. Un grupo de ratones db/db se trató con inyecciones i.p. de anticuerpo anti-CTGF (3 mg/kg), otro grupo se trató con anticuerpo anti-CTGF (CLN-1, 10 mg/kg); otro grupo se trató con una IgG humana irrelevante correspondida en isotipo (clgG, 10 mg/kg) ) ; otro grupo recibió Losartan (2 mg/día) y su agua para beber; y otro grupo recibió tanto Losartan en su agua para beber (2 mg/día) y se inyectaron IP con clgG (10 mg/kg) . Se administraron IP anticuerpos en una dosis de bolo inicial de 300 microgramos, seguido por dosis de 3 mg/kg o 10 mg/kg (volumen de inyección aproximada de 0.5 L) tres veces semanalmente durante 8 semanas . En el sacrificio de los animales, se extrajeron muestras sanguíneas sin ayuno del plexo venoso retro-orbital usando tubos capilares con heparina. La sangre heparinizada no separada se analizó para HbAlc y niveles de lípidos. Se almacenaron muestras de suero a -80°C hasta que se realizó el análisis. Los ríñones derecho e izquierdo, el hígado y el corazón se removieron de cada animal y se pesaron. Se realizó como sigue la determinación de los lípidos sanguíneos: se midieron los niveles de colesterol total (TC) , HDL y triglicéridos (TG) por un equipo de prueba comercialmente disponible (PTS Panels, Polymer Thecnology Systems, Inc.). Los niveles de LDL se calcularon por la siguiente fórmula: LDL=TC-HDL- (TG/5) . Los niveles de hemoglobina glicada (medido como % de hemoglobina glicada, HbAlc) se determinaron en sangre entera fresca por un equipo de prueba de HbAlc validado comercialmente disponible. Como se muestra en la Figura 15, los animales diabéticos administrados con anticuerpo anti-CTGF tuvieron pesos reducidos de corazón en comparación a aquéllos de los animales diabéticos administrados con IgG de control. Estos resultadoe eugieren que la terapia anti-CTGF es útil para tratar1 trastornos cardiovasculares asociados con diabetes, incluyendo cardiohipertrofia, falla cardiaca congestiva, y cardiomiopatía. La Figura 16 muestra que la administración del anticuerpo anti-CTGF redujo la relación de peso de corazón a peso corporal en el modelo de rata diabética inducida por STZ, como se describe anteriormente en el Ejemplo 1. Como se muestra en la Figura 17, la administración del anticuerpo anti-CTGF a animales diabéticos redujo los niveles sanguíneos de LDL. Los niveles incrementados de LDL son un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovascularee y trastornos cardiovasculares. Por lo tanto, estos resultados sugieren que la terapia anti-CTGF es útil para reducir el riesgo a desarrollar o prevenir el desarrollo de enfermedad cardiovascular al reducir los niveles de LDL. La Figura 18 muestra que la administración del anticuerpo anti-CTGF a animales diabéticos redujo niveles sanguíneos de HbAlc (hemoglobina glicada) . La Figura 19 muestra que la administración del anticuerpo anti-CTGF redujo los niveles sanguíneos de HbAlc en el modelo de rata diabética inducido por STZ, como se describe anteriormente en el Ejemplo 1. La medición de los niveles de hemoglobina glicada proporciona un índice exacto de la concentración media sanguínea de glucosa durante los 2 a 3 meses precedentes en humanos. En los humanos, los niveles normales de hemoglobina glicada (no diabéticos) están en el intervalo de 4 a 6 %. En el estudio de individuos humanos diabéticos, el DCCT se encontró que disminuye o mantiene los niveles de HbAlc a un nivel promedio de HbAlc de 7.2 % que dio por resultado una reducción de 35 % en la enfermedad cardiovascular en comparación a individuos diabéticos con niveles mayores de HbAlc. Por lo tanto, estos resultados sugieren que la terapia anti-CTGF es útil para reducir niveles de hemoglobina glicada, reduciendo de este modo el riesgo de desarrollar o prevenir el desarrollo de enfermedad cardiovascular . La Figura 20 muestra que la terapia de combinación de anticuerpo anti-CTGF y ARB es efectiva en el incremento de los niveles sanguíneos de HDL. Las varias modificaciones de la invención, además de aquéllas mostradas y descritas en la presente, llegarán a ser evidentes para aquéllos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Estas modificaciones se propone que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas . Todas las referencias citadas en la presente se incorporan de este modo como referencia en la presente en su totalidad. Cada una de las siguientee referencias se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Referencias 1. Roestenberg, P. et al. 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Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Método para mejorar la función cardiaca en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un agente anti-CTGF, mejorando de este modo la función cardiaca en el sujeto.
2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto es un sujeto que tiene o que está en riesgo de tener diabetes.
3. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es para mejorar la fracción de eyección.
4. Método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque es para mejorar el volumen de ataque.
5. Método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque es para mejorar el rendimiento cardiaco.
6. Método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque es para mejorar la relajación ventricular.
7. Método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque es para mejorar la contractilidad ventricular.
8. Método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque es para mejorar la presión diastólica terminal.
9. Método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque es para mejorar el volumen diastólico terminal.
10. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es para tratar o prevenir una complicación cardiaca.
11. Método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la complicación cardiaca se selecciona de hipertrofia cardiaca, falla cardiaca congestiva, y cardiomiopatía.
12. Método de conformidad con la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque es para tratar o prevenir la complicación cardiaca al reducir los niveles sanguíneos de LDL.
13. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el sujeto es un áujeto mamífero.
14. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el sujeto es un sujeto humano.
15. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el agente anti-CTGF es un polípéptido, polinucleótido, o molécula pequeña .
16. Método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el agente anti-CTGF es un anticuerpo que se une a CTGF, o un fragmento del mismo; una molécula antisentido; un ARNsi ; o un compuesto químico de molécula pequeña.
17. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agente anti-CTGF es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el CTGF, o un fragmento del mismo.
18. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porgue el agente anti-CTGF es CL?-1, descrito en la WO 2004/108764, o un fragmento del mismo.