JP2009502938A - 鬱血性心不全が原因である組織の劣化、損傷、または破損を処置または予防する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願に対する相互参照
本出願は、2005年7月26日に提出された米国仮特許出願番号60/702,269の利益を主張する。
本発明は、鬱血性心不全が原因である組織の劣化、損傷、または破損の処置または予防の分野に関する。
鬱血性心不全(CHF)疾患は、心臓が血液の循環を適切に維持することができない、心臓のポンプ機能の不均等において、現れる。CHFの最も重篤な兆候である肺水腫は、この不均等によって、肺の毛細血管から肺の間質と肺胞への漏出に続く肺液の増加が引き起こされると発症する。
じる。多量の体液と高い圧力によって、肺胞周辺の間質空間へのトラッキング、および肺胞膜の結合部分の破壊が起こり、体液が肺胞へと流れ、肺水腫の原因となる。
1つの態様にしたがうと、被験体において、鬱血性心不全疾患が原因である組織の劣化(deterioration)、損傷(injury)または破損(damage)を処置、予防、阻害、または軽減するため、あるいは、上記疾患によって悪影響を受けた組織を回復させるための処置方法には、そのような処置が必要な被験体に、アミノ酸配列LKKTETもしくはLKKTNT、それらの保存的変異体、あるいは、LKKTETもしくはLKKTNTペプチドの生産を刺激する刺激因子、またはその保存的変異体が含まれるペプチド試薬が含まれている組成物の有効量を上記組織に投与する工程が含まれ、それによって、鬱血性心不全が原因である上記組織の劣化、損傷、または破損が阻害されるか、あるいは、上記疾患によって悪影響を受けた組織が回復する。
鬱血性心不全はまた心不全とも呼ばれ、これは、心臓が効率よく血液をくみ上げる能力が低下しており、もはや心臓が置かれている正常な需要に応じて維持することができない損傷である。心筋を破損させるかまたは弱めてしまい、そして心室を伸ばす(拡張させる)症状の結果として、機能しなくなったポンプは、循環システムを通じて血液を効率よく移動させることができない。血液は逆流し始め、それによって血圧が上昇し、血管から体の組織へと体液が流れる。この症状は、心臓の右側に影響を与える場合も、左側に影響を与える場合も、または両側に影響を与える場合もある。通常、心不全により、血液の背圧によって肺の中に体液が集まってしまう(肺水腫)という機能不全(左心不全/左心室不全)が始まる。肺の中のこの余分な液体により、肺は吸入の際に気道を広げることがさらに難しくなる。呼吸はより困難になり、息切れ(呼吸困難)が起こる。心臓の右側が機能しなくなり始める(右心不全)と、心臓に入ろうとする血液の背圧が生じて、肢、踵、および下肢に体液が集まる。心不全が悪化すると、上肢が腫れ、そして最終的には腹部に体液が集まる(腹水)。体重の増加には体液の貯留が付随する。はれぼったい隆起(末梢浮
腫)は右心不全の兆候であり、特に、浮腫が圧痕水腫である場合にはそうである。肺、脚、肢、踵、肝臓、および腹部でのこの体液の貯留は、心不全の鬱血性の側面である。
鬱血性心不全の最も一般的な原因は、冠動脈疾患(アテローム性動脈硬化症)である。これは、心筋の一部の領域を酸素が多く含まれている血液および栄養素が慢性的に枯渇した状態にすることによって、心臓を弱くする。結果として、心臓のこれらの領域は、あまり活発にポンプ機能を行うことができない。多くの場合には、心筋への血液の流れは、筋肉の生存を維持するためにしか十分ではなく、満足に機能するためには十分ではない。他の場合には、心筋の1つの領域への血流が完全にブロックされてしまうと、心臓発作が起こる。心筋が死亡した領域はポンプ機能を行う心臓の全体的な能力を弱める。
収縮期心不全:左心室のポンプ作用が低下するかまたは弱くなり、それにより、激しく
収縮するその能力の喪失が生じる。左心室機能の一般的な臨床的測定は駆出率である。収縮期心不全の患者は、50%未満の低い駆出率を有する(通常は、約40%またはそれ未満)。正常な駆出率は50%より大きい。
KTNTが含まれているかまたは基本的にそれらから構成されているペプチドおよび断片、鬱血性心不全疾患を阻害する活性を有しているその保存的変異体、ならびに/あるいはTβ4イソ型、アナログ、または誘導体(酸化型Tβ4、Tβ4のN末端変異体、およびTβ4のC末端変異体が含まれる)などにも同様に適用できるように意図されることが理解される。
いが、本明細書中に記載されるペプチド試薬は、単独で、または組み合わせにおいて、有効量の以下の薬剤の任意の1つ以上と組み合わせて添加することができる:抗生物質、VEGF、KGF、FGF、PDGF、TGFβ、IGF−1、IGF−2、IL−1、プロサイモシンαおよび/またはサイモシンα1。
マウスの心筋梗塞(MI)心不全モデルにおけるサイモシンβ4の実験
目的:
本実験の目的は、マウスのMIによって誘導した心不全モデルにおけるサイモシンβ4の効果を評価することであった。
本実験で使用した手順は、Nature(432:466−472,2004)に報告された手順と正確に同じとした。簡単に説明すると、C57ブラックマウス(14週齢)を本実験で使用した。マウスには、サイモシンβ4(Bachem,Lot#FTHYB40501B)(150μg/マウス)を心筋梗塞の直後、および、その後は、4週間にわたり、3日おきにi.p.注射によって投与した。この実験のパラメーターには、心臓の形態学と、心エコー検査(エコー)、Millarカテーテルを使用した侵襲的な心臓機能の測定、生存率、および組織化学的分析による機能を含めた。
心室内圧の低下:
TB4での処置は、心筋の破損/損傷後に左心室収縮期圧(LVSP)を改善する(すなわち、低下させる)傾向を示した。高い左心室収縮期圧および/または左心室収縮期圧の上昇には、その根底に、特定のタイプの鬱血性心不全の原因がある。
TB4での処置によっては、CHF患者において増大している、左心室収縮末期容積が有意に低下した。収縮末期容積は、収縮機能に関係している心臓の排出の適性の測定であるので、収縮期心不全のCHF患者に関係している。
TB4での処置によっては、心筋の破損/損傷後の肺水腫が有意に軽減される。肺水腫は、左心不全の結果としてCHF患者において起こる重篤な結果である。
筋ジストロフィー(dystrophic cardiomyopathy)の発症の間のサイモシンβ4の使用を実験した。本発明者らは、自然発生したジストロフィン欠損mdxマウスモデルを使用し、非侵襲的な心エコー検査を用いて心機能を縦方向で追跡した。サイモシンβ4は、膜安定性および抗線維症のその特性を通じて、心筋症の進行を遅らせることに有効な効果を有し得る。筋ジストロフィーにおいては、ジストロフィン(dystophin)と、細胞外マトリックスに対するその結合が欠損していることが原因
で剪断力はほとんど寛容化されない(poorly tolerated)。これらの力は、細胞死および線維症を導く筋細胞膜の破裂の原因となる。サイモシンβ4は、膜を安定化させる特性を有していることが示されており、これはおそらく、アクチンの重合に対する作用と関係している。本発明者らはまた、サイモシンβ4の投与によって利点を得るであろう骨格筋機能の機能的パラメーターも追跡した。予備的なデータを表1に示す。サイモシンβ4はまた、抗血栓症特性をも有している。剪断力およびカルシウムの流入が原因で破損を受けた心筋は、筋肉を再形成させるサイモシンβ4の調節による利点を得ることができる。線維症が軽度であれば、より長い時間、心臓機能を維持できる。
マウスの4つのグループをサイモシンβ4で処置した。グループ1は、プラセボを投与した(処置しなかった)正常なマウス(BL10)である。グループ2は、サイモシンβ4で処置した正常なマウスである。グループ3は、プラセボで処置したジストロフィン欠損(mdx)マウスである。グループ4は、サイモシンβ4で処置したmdxマウスである。マウスを、1週間に2回腹腔内に投与した300マイクロリットルの緩衝液中の150マイクログラムのサイモシンβ4で処置した。プラセボマウスには、緩衝液だけを300マイクロリットル投与した。このマウスを、1週間に2回、12メートル/分の速度で30分間、トレッドミル(treadmill)で運動させた。機能、行動、および心エコー検査のデータを、ベースラインと、処置の2ヵ月後、4ヵ月後、および6ヵ月後に得た。
Claims (16)
- 被験体において、鬱血性心不全疾患が原因である組織の劣化、損傷、または破損を処置、予防、阻害、または軽減する、あるいは、前記疾患により悪影響を受けた組織を回復させるための処置方法であって、前記疾患が原因である組織の劣化、損傷、または破損を阻害するか、あるいは、上記疾患によって悪影響を受けた組織を回復させるよう、被験体に、アミノ酸配列LKKTETもしくはLKKTNTが含まれているペプチド試薬、それらの保存的変異体、あるいは、前記組織の中でのLKKTETもしくはLKKTNTペプチドの生産を刺激する刺激因子、またはその保存的変異体が含まれている組成物の有効量を投与する工程を含む、方法。
- 前記組織の劣化、損傷、または破損に、心臓の大きさまたは重さの増大、心臓組織の大きさまたは重さの増大、心筋の肥厚、または肺水腫の少なくとも1つが含まれる、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチド試薬がサイモシンβ4(Tβ4)である、請求項2に記載の方法。
- 前記ペプチド試薬がTβ4以外である、請求項2に記載の方法。
- 前記ペプチド試薬が酸化型Tβ4以外である、請求項2に記載の方法。
- 前記ペプチド試薬に、アミノ酸配列KLKKTET、アミノ酸配列LKKTETQ、およびTβ4のN末端変異体、Tβ4のC末端変異体、またはTβ4のイソ型が含まれる、請求項4に記載の方法。
- 前記ペプチド試薬が、約1〜30マイクログラムの範囲の投与量で前記被験体に投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記試薬が、前記組織への直接の投与、あるいは、静脈内、腹腔内内、皮下、吸入、経皮、または経口投与によって前記被験体に投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記組成物が全身的に投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記組成物が直接投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記組成物が、溶液剤、ゲル剤、クリーム剤、ペースト剤、ローション剤、スプレー、懸濁剤、分散剤、軟膏(salve)、ヒドロゲル、軟膏(ointment)、泡剤、または油剤の形態である、請求項2に記載の方法。
- 前記ペプチド試薬が組み換え体ペプチドまたは合成ペプチドである、請求項2に記載の方法。
- 鬱血性心不全疾患を呈している組織を候補の化合物と接触させる工程;および、前記組織の中でのLKKTETまたはLKKTNTペプチドの活性を測定する工程が含まれる、請求項1で定義した刺激因子をスクリーニングするための方法であって、前記候補の化合物が含まれていない対応する組織の中での前記のペプチドの活性のレベルと比較した、前記組織の中での前記ペプチドの活性の増大が、前記化合物が前記刺激因子を誘導することができることを示す、方法。
- 前記ペプチドがサイモシンβ4である、請求項13に記載の方法。
- 前記ペプチド試薬が直ちに、長期的に、またはそれらの組み合わせで投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチドの投与によって、心臓の左心室収縮期圧(LVSP)の低下、心臓の左心室拡張末期圧(LVEDP)の低下、心臓の左心室収縮末期容積の減少、心臓の左心室末期拡張期容積の減少、心臓の経時的な左心室圧の上昇の変化率(速度)(dP/dt)、の増大、心臓の経時的な左心室圧の低下の変化率(速度)(pdP/dt)の増大、心筋の破損/損傷後の肺水腫の軽減、あるいは、心臓の左心室の筋肉肥厚の軽減の少なくとも1つが生じる、請求項1に記載の方法。
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