ES2338633T3 - Inhibicion o inversion del envejecimiento de la piel por medio de peptidos secuestradores de actina. - Google Patents
Inhibicion o inversion del envejecimiento de la piel por medio de peptidos secuestradores de actina. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de una cantidad eficaz de un polipéptido inhibidor de la degeneración de la piel que comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET, o una variante conservativa de dicha secuencia de aminoácidos que tiene actividad inhibidora de la degeneración de la piel, para la fabricación de una composición para estimular la inversión o para inhibir la degeneración de la piel asociadas con el envejecimiento de la piel.
Description
Inhibición o inversión del envejecimiento de la
piel por medio de péptidos secuestradores de actina.
La presente invención se refiere al campo de la
inhibición o inversión del envejecimiento de la piel.
El fenómeno denominado "envejecimiento" de
la piel se puede producir no solo con el aumento de la edad, sino
también debido a otros cambios degenerativos y factores ambientales.
El envejecimiento de la piel es el resultado de cambios
perjudiciales en las propiedades fisiológicas, bioquímicas e
inmunológicas de la piel. Dichos cambios incluyen el adelgazamiento
de la piel, la perdida de elasticidad, la alteración de las tasas de
actina polimerizada y la renovación de la actina polimerizada,
disminución en el colágeno y en otras proteínas de la matriz,
cambios en la vasculatura con una disminución en la capacidad de
reparación de los daños en el ADN, aumento en la propensión de
cánceres de la piel tal como el carcinoma de células escamosas y un
aumento en el riesgo de infección.
Se han propuesto numerosas formulaciones
farmacéuticas, nutritivas o cosméticas para reducir o invertir el
envejecimiento de la piel o la apariencia de piel envejecida.
Además, se han propuesto peeling químico, fototerapias y diferentes
tipos de cirugía plástica.
Sigue existiendo necesidad en la técnica de
procedimientos y composiciones mejorados para inhibir o invertir el
envejecimiento de la piel.
La presente invención se refiere al uso de una
cantidad eficaz de un polipéptido inhibidor de la degeneración de
la piel que comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET o una
variante conservativa de la misma con actividad inhibidora de la
degeneración, para la fabricación de una composición para estimular
la inversión o para inhibir la degeneración de la piel asociadas
con el envejecimiento de la piel.
La presente invención está basada en el
descubrimiento de los péptidos secuestrantes de actina tal como
timosina 134 (T\beta4) y otros péptidos secuestrantes de actina
que contienen la secuencia de aminoácidos LKKTET o variantes
conservativas de la misma, que estimulan la inversión o que inhiben
la degeneración de la piel asociada con el envejecimiento de la
piel.
La Timosina \beta4 fue identificada
inicialmente como una proteína que se sobrerregulaba durante la
migración de las células endoteliales, y en la diferenciación in
vitro. La Timosina \beta4 fue originalmente aislada del timo,
y un polipéptido ubicuo de 43 aminoácidos, y 4,9 kDa identificado en
diferentes tejidos. Se han adscrito diferentes papeles a esta
proteína, entre los que se incluye un papel en la diferenciación y
migración de las células endoteliales, diferenciación en las
células T, secuestro de actina y vascularización.
Según una realización, la invención es un uso de
una cantidad eficaz de un agente que estimula la producción de un
polipéptido inhibidor de la degeneración de la piel que comprende la
secuencia de aminoácidos LKKTET, o una variante conservativa de la
misma que tiene actividad inhibidora de la degeneración,
preferiblemente Timosina \beta4, una isoforma de la Timosina
\beta4, Timosina \beta4 oxidada o un antagonista de la Timosina
\beta4, para la fabricación de una composición para estimular la
inversión o para inhibir la degradación de la piel asociadas con el
envejecimiento de la piel.
La presente invención estimula mejoras en el
estado de la piel seleccionadas entre el grupo constituido por un
aumento en la elasticidad de la piel, reducción en el área del
oscurecimiento de la piel relacionado con la edad (manchas de
envejecimiento), iluminación de un área de oscurecimiento de la piel
relacionado con la edad, y sus combinaciones.
Las composiciones que se pueden usar según la
presente invención incluyen Timosina \beta4 (T\beta4), isoformas
de T\beta4, T\beta4 oxidada, polipéptidos que comprenden la
secuencia de aminoácidos LKKTET o variantes conservativas de la
misma que tienen actividad inhibidora de la degeneración de la piel.
El documento WO 00/06190 desvela isoformas de T\beta4 que pueden
ser útiles según la presente invención, así como la secuencia de
aminoácidos LKKTET, y variantes conservativas de la misma que tienen
actividad inhibidora de la degeneración de la piel, que se pueden
utilizar con la presente invención. El documento WO 99/49883 desvela
Timosina \beta4 oxidada que se puede usar según la presente
invención. Aunque la presente invención se describe fundamentalmente
a partir de ahora en el presente documento con respecto a T\beta4
e isoformas de T\beta4, se debe entender que la siguiente
descripción debe ser igualmente aplicable a la secuencia de
aminoácidos LKKTET, variantes conservativas de la misma que tengan
actividad inhibidora de la degeneración de la piel, así como
Timosina \beta4 oxidada.
En una realización, la invención se refiere al
uso de una cantidad eficaz para inhibir la degeneración de la piel
de T\beta4 o una isoforma de T\beta4 para la fabricación de una
composición para inhibir o invertir el envejecimiento de la piel en
un sujeto, en el que la composición puede ser para administración
tópica o sistémica. Ejemplos de administraciones tópicas incluyen,
por ejemplo, poner en contacto la piel con una loción, pomada
balsámica, gel, crema, pasta, pulverización, suspensión, dispersión,
hidrogel, pomada, o aceite que comprende T\beta4. La
administración sistémica incluye, por ejemplo, inyecciones
intravenosas, intraperitoneales, intramusculares de una composición
que contiene T\beta4 o una isoforma de T\beta4. Un sujeto puede
ser cualquier mamífero, preferiblemente un ser humano.
Una composición según la presente invención se
puede administrar diariamente, en días alternos, etc., con una
aplicación única o múltiples aplicaciones por día de administración,
tal como aplicaciones en 2, 3, 4 o más veces por día de
administración.
Se han identificado isoformas de T\beta4, y
tienen aproximadamente un 70%, o aproximadamente un 75%, o
aproximadamente un 80% o más homología con la secuencia de
aminoácidos conocida de T\beta4. Tales isoformas incluyen, por
ejemplo, T\beta4^{ala}, T\beta9, T\beta10, T\beta11,
T\beta12, T\beta13, T\beta14 y T\beta15. De manera similar
a T\beta4, se ha demostrado que las isoformas T\beta10 y
T\beta15 secuestran la actina. T\beta4, T\beta10 y
T\beta15, así como estas otras isoformas comparten una secuencia
de aminoácidos, LKKTET, que parece estar implicada en la mediación
del secuestro o enlace de la actina. Aunque sin desear quedar
ligado por teoría particular alguna, la actividad de las isoformas
de T\beta4 puede ser debida, en parte, a la capacidad de
polimerizar la actina. Por ejemplo, T\beta4 puede modular la
polimerización de la actina en la piel (por ejemplo, parece que las
\beta-timosinas despolimerizan la
F-actina secuestrando la G-actina
libre). La capacidad de T\beta4 para modular la polimerización de
la actina puede por tanto deberse en todo, o en parte, a su
capacidad para enlazar o secuestrar actina mediante la secuencia
LKKTET. De esta manera, como con T\beta4, otras proteínas que
enlazan o secuestran actina, o modulan la polimerización de actina,
incluyendo las isoformas de T\beta4 que tienen la secuencia de
aminoácidos LKKTET, podrían reducir el envejecimiento de la piel,
en solitario o en combinación con T\beta4, como se expone en el
presente documento.
De esta manera, se contempla específicamente que
las isoformas de T\beta4 conocidas, tales como T\beta4^{ala},
T\beta9, T\beta10, T\beta11, T\beta12, T\beta13,
T\beta14 y T\beta15, así como las isoformas de T\beta4
todavía no identificadas, serán útiles en la invención. La invención
por tanto proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas
que comprenden T\beta4, así como las isoformas de T\beta4
T\beta4^{ala}, T\beta9, T\beta10, T\beta11, T\beta12,
T\beta13, T\beta14 y T\beta15, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Adicionalmente, otras proteínas que tienen
capacidad secuestrante o enlazante de la actina, o que pueden
movilizar actina o modular la polimerización de actina, como se
demuestra en un ensayo adecuado de secuestro, enlace, movilización
o polimerización, o identificada mediante la presencia de una
secuencia de aminoácidos que media en el enlace de la actina, como
LKKTET, por ejemplo, se pueden emplear de manera similar en la
invención. Tales proteínas incluyen gelsolina, proteína de unión
con la vitamina D (DBP), profilina, cofilina, depactina, Dnasel,
vilina, fragmina, severina, proteína terminadora de la elongación,
\beta-actinina y acumentina, por ejemplo.
La invención adicionalmente proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden gelsolina, proteína de
unión con la vitamina D (DBP), profilina, cofilina, depactina,
Dnasel, vilina, fragmina, severina, proteína terminadora de la
elongación, \beta-actinina y acumentina como se
expone en el presente documento. De esta manera, la invención
incluye el uso de un polipéptido que reduce el envejecimiento de la
piel que comprende la secuencia de aminoácidos LKKTET y variantes
conservativas de la misma.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "variante conservativa" o variaciones gramaticales de
la misma denotan la sustitución de un aminoácido o resto de
aminoácido, por otro resto biológicamente similar. Los ejemplos de
variaciones conservativas incluyen la sustitución de un resto
hidrófobo como isoleucina, valina, leucina o metionina por otro, la
sustitución de un resto polar por otro, tal como la sustitución de
arginina por lisina, ácido glutámico por ácido aspártico, o
glutamina por asparagina, y similares.
T\beta4 se ha localizado en numerosos tejidos
y tipos celulares y de esta manera, se pueden añadir agentes que
estimulan la producción de T\beta4 o comprender una composición
para estimular la producción de T\beta4 desde un tejido y/o una
célula. Dichos agentes incluyen miembros de la familia de los
factores del crecimiento, tal como factor de crecimiento tipo
insulina (IGF-1), factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de
crecimiento \betatransformante (TGF-\beta),
factor de crecimiento básico de los fibroblastos (bFGF), timosina
\alpha1 (T\alpha1) y factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF). Más preferiblemente, el agente es un factor de crecimiento
transformante (TGF-\beta) u otros miembros de la
superfamilia TGF-\beta. Las composiciones de
T\beta4 de la invención pueden reducir el envejecimiento de la
piel estimulando el crecimiento de tejido conectivo mediante
deposición de la matriz extracelular, migración celular y
vascularización de la piel.
Adicionalmente, se pueden añadir agentes que
ayuden o estimulen la reducción del envejecimiento de la piel a una
composición junto con T\beta4 o una isoforma de T\beta4. Dichos
agentes incluyen agentes angiogénicos, factores de crecimiento,
agentes que dirigen la diferenciación celular, agentes que estimulan
la migración de las células y agentes que estimulan la provisión de
material de la matriz extracelular a la piel. Por ejemplo, y sin
limitación, T\beta4 o una isoforma de T\beta4 sola o en
combinación se puede añadir en combinación con uno cualquiera o más
de los siguientes agentes: VEGF, KGF, FGF, PDGF, TGF\beta,
IGF-1, IGF-2, IL-1,
protimosina \alpha y timosina \alpha1 en una cantidad
eficaz.
eficaz.
La invención incluye también una composición
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
T\beta4 o una isoforma de T\beta4 en un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Dichos vehículos incluyen los
anteriormente listados con referencia a la administración
parenteral.
La dosificación o reactivo, formulación o
composición real que inhibe o estimula la inversión del
envejecimiento de la piel puede depender de muchos factores,
incluyendo el tamaño y la salud de un sujeto. Sin embargo, las
personas normalmente expertas en la técnica pueden usar las
enseñanzas que describen los procedimientos y técnicas para
determinar las dosificaciones clínicas que se desvelan en el
documento WO 00/06190, más arriba, y en las referencias
citadas en el mismo, para determinar la dosificación adecuada a
emplear.
Las formulaciones tópicas adecuadas incluyen
T\beta4 o una isoforma de T\beta4 a una concentración
comprendida en el intervalo de aproximadamente
0,001-10% en peso, más preferiblemente en el
intervalo de aproximadamente 0,01 - 0,1% en peso, lo más
preferiblemente aproximadamente 0,05% en peso.
Los enfoques terapéuticos descritos en el
presente documento implican diferentes rutas de administración o
dosificación de reactivos o composiciones que comprenden la
T\beta4 u otros compuestos de la invención, incluyendo cualquier
técnica de administración convencional (por ejemplo, pero sin
limitarse a, administración tópica, inyección local, inhalación, o
administración sistémica), a un sujeto. Las composiciones que
contienen T\beta4 u otros compuestos de la invención se pueden
formular en composiciones farmacéuticas por premezcla con vehículos
o excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables.
Aunque sin desear quedar ligado por teoría
particular alguna, se cree que la presente invención puede estimular
la inversión o inhibir la degeneración de la piel asociada con el
envejecimiento de la piel induciendo la desoxinucleotidil
transferasa terminal (una polimerasa de ADN no dirigida mediante
plantilla), para disminuir los niveles de una o más citoquinas
inflamatorias, y para actuar como factor quimiotáctico en las
células endoteliales, e inhibir de esta manera o estimular la
inversión de cambios degenerativos en la piel producidos por el
envejecimiento u otros factores degenerativos o ambientales.
La invención se ilustra completamente mediante
el siguiente ejemplo no limitante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una formulación con el 0,05% en peso
de Timosina \beta4, es decir, 50 mg de Timosina \beta4
por 100 g de gel, disolviendo en primer lugar la Timosina \beta4
en agua y mezclando completamente la preparación en una formulación
en gel de calidad farmacéutica normalizada. Se trató un voluntario
con una mancha oscura de 1 cm en la región dorsal de la mano por
debajo del nudillo medio. El gel con un 0,05% en peso de Timosina
\beta4 se aplicó en una región de 5 x 5 cm que abarcaba la mancha
de envejecimiento, dos veces al día durante 28 días. En siete días,
la mancha de envejecimiento comenzó a atenuarse, y en 14 días, la
mancha de envejecimiento comenzó a disminuir de tamaño de manera
notable. Al final del periodo de 28 días, la mancha de
envejecimiento se había atenuado significativamente, y el diámetro
de la mancha se había reducido en más del 50%. Adicionalmente, la
piel de la zona tratada se volvió más lisa y parecía que se había
aumentado su elasticidad. El voluntario fue observado
posteriormente durante cuatro semanas, y los cambios observados
durante el tratamiento persistieron.
<110> REGENERX BIOPHARMACEUTICALS,
INC.
\vskip0.400000\baselineskip
<120> INHIBICIÓN O INVERSIÓN DEL
ENVEJECIMIENTO DE LA PIEL MEDIANTE PÉPTIDOS SECUESTRANTES DE
ACTINA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130>
BYP-5719-EP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> EP 01981902.8
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
02-11-2001
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/244.01
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
02-11-2000
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> PCT/US01/42900
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
02-11-2001
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de aminoácidos presente en
la timosina \beta4 (T\beta4) y otros péptidos secuestrantes de
actina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\hskip1cm
Claims (10)
1. Uso de una cantidad eficaz de un polipéptido
inhibidor de la degeneración de la piel que comprende la secuencia
de aminoácidos LKKTET, o una variante conservativa de dicha
secuencia de aminoácidos que tiene actividad inhibidora de la
degeneración de la piel, para la fabricación de una composición para
estimular la inversión o para inhibir la degeneración de la piel
asociadas con el envejecimiento de la piel.
2. Uso según la reivindicación 1, para estimular
una mejora en el estado de la piel seleccionada entre el grupo
constituido por un aumento en la elasticidad de la piel, reducción
en el tamaño de un área de oscurecimiento de la piel relacionado
con la edad, iluminación de un área de oscurecimiento de la piel
relacionado con la edad y sus combinaciones.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que
dicho polipéptido comprende Timosina \beta4 (T\beta4), una
isoforma de Timosina \beta4 o Timosina \beta4 oxidada.
4. Uso según la reivindicación 3 junto con una
cantidad eficaz de al menos un agente que ayude o estimule la
reducción del envejecimiento de la piel, en el que dicho agente se
selecciona entre el grupo constituido por factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de queratinocitos
(KGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento
beta transformante (TGF-\beta), factor 1 de
crecimiento tipo insulina (IGF-1), factor 2 de
crecimiento tipo insulina (IGF-2), interleucina 1
(IL-1), protimosina \alpha y timosina \alpha1
(T\alpha1).
5. Uso según la reivindicación 4, en el que
dicho factor de crecimiento es TGF-\beta.
6. Uso según la reivindicación 1, en el que
dicha composición es para administración sistémica.
7. Uso según la reivindicación 1, en el que
dicha composición es para administración tópica.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que
dicha composición está en forma de una formulación en gel, crema,
pasta, loción, pulverización, suspensión, dispersión, pomada
balsámica, hidrogel o pomada.
9. Uso según la reivindicación 1, en el que
dicho polipéptido es recombinante o sintético.
10. Uso de una cantidad eficaz de un agente que
estimula la producción de un polipéptido inhibidor de la
degeneración de la piel que comprende la secuencia de aminoácidos
LKKTET, para la fabricación de una composición para estimular la
inversión o para inhibir la degeneración de la piel asociadas con el
envejecimiento de la piel, en el que dicho polipéptido es Timosina
\beta4 (T\beta4) y en el que dicho agente es un factor de
crecimiento seleccionado entre el grupo de factor de crecimiento
tipo insulina (IGF-1), factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento epidérmico
(EGF), factor de crecimiento beta transformante
(TGF-\beta), factor de crecimiento básico de los
fibroblastos (bFGF), timosina \alpha1 (T\alpha1) y factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF).
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