JP2007523932A

JP2007523932A - 皮膚美白剤、組成物及び方法

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Publication number: JP2007523932A
Application number: JP2007500107A
Authority: JP
Inventors: ハリチアン，ビジヤン; ローザ，ホセ・ギリエルモ; バラツト，マイケル・ジエイムズ; ボスコ，キヤロル・アネツト; ベジヨール，ジヨン・ステイーブン
Original assignee: ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ
Priority date: 2004-02-27
Filing date: 2005-02-16
Publication date: 2007-08-23
Anticipated expiration: 2025-02-16
Also published as: US20080039636A1; US20050191250A1; TW200531706A; EP1718594A1; ZA200607017B; NZ549358A; EP1718594B1; US7300646B2; AU2005219510B2; WO2005085169A1; BRPI0507222A; TWI391145B; US7723537B2; JP4855382B2; BRPI0507222B1; ES2543980T3; AU2005219510A1

Abstract

本発明は、単独で、又は他の皮膚有益剤と組み合わせた、及び化粧ビヒクル：式（Ｉ）と一緒の、皮膚美白剤としての、式（Ｉ）のクマリン由来化合物を提供する。式中、Ｒ_１及び／又はＲ_２の一方又は両方は、水素（Ｈ）；直鎖又は分岐の、飽和又は不飽和の、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、アルケニル、アシル又はヘテロアルキル（好ましくは、アルコキシ）基を表し；Ｒ_３は、直鎖又は分岐の、環式又は非環式の、飽和又は不飽和の、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロアルキル基を表し；Ｒ_５は、水素原子（Ｈ）、又はＲ_４を表し；Ｒ_４は、直鎖又は分岐の、環式又は非環式の、飽和又は不飽和の、複素原子含有又は非含有の、Ｃ_１−Ｃ_２２アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表す。該化合物、組成物及び方法は、効果的な皮膚美白特性を有し、皮膚に対する刺激がさらに低い場合があり、費用効果が高く、製造が比較的容易である。４−置換された−７−ヒドロキシクマリン誘導体から一般式（Ｉ）の化合物を作製する方法も提供される。

Description

本発明は、クマリン由来化合物及びクマリン由来化合物を含む化粧組成物、より具体的には、４−置換された７−ヒドロキシクマリン由来化合物、及びこれらの化粧的使用、例えば、皮膚美白剤としての使用に関する。

多くの人々が、皮膚の色素沈着の程度に関心を抱いている。例えば、染み又はそばかすを有する人々は、このような色素が沈着した斑点が目立たなくなればよいと望んでいるであろう。その他の者は、日光に曝露されることによって引き起こされた皮膚の黒ずみを軽減し、又は自然な皮膚の色を明るくしたいと望んでいるであろう。この要求を満たすために、メラニン形成細胞中での色素産生を軽減する製品を開発するための数多くの試みが行われてきた。しかしながら、これまでに同定されている物質は、効果が低かったり、又は、例えば毒性若しくは皮膚刺激などの望ましくない副作用を有したりする傾向がある。従って、総合的な有効性が改善された新しい皮膚美白剤及びそれらの製造における加工を容易にするのに役立つ薬剤に対する需要が常に存在する。

レゾルシノール誘導体は、皮膚及び毛髪の美容に利点を有する。ある種のレゾルシノール誘導体、特に４−置換されたレゾルシノール誘導体は、皮膚美白効果を与えるための化粧組成物において有用である。レゾルシノール誘導体は、Ｔｏｒｉｈａｒａら、米国特許第４，９５９，３９３号；Ｈｕら、米国特許第６，１３２，７４０号；Ｂｒａｄｌｅｙら，米国特許第６，５０４，０３７号；並びに日本国公開特許出願ＪＰ２００１−０１０９２５及びＪＰ２０００−３２７５５７など、多くの文献に記載されている。レゾルシノール誘導体は公知の化合物であり、塩化亜鉛の存在下で、飽和カルボン酸とレゾルシノールを縮合し、得られた縮合物を亜鉛アマルガム／塩酸で還元する方法（Ｌｉｌｌｅ，ｅｔａｌ．，Ｔｒ．Ｎａｕｃｈ−Ｉｓｓｌｅｄ．Ｉｎｓｔ．Ｓｌａｎｔｓｅｖ１９６９，Ｎｏ．１８：１２７−１３４）、又は、アルミナ触媒の存在下、２００から４００℃までの高温で、レゾルシノールと対応するアルキルアルコールを反応する方法（英国特許第１，５８１，４２８号）など、様々な手段によって、容易に取得することが可能である。クマリンから誘導され得る皮膚美白化合物が、米国特許公開第２００４／００４２９８３号に開示されている。これらの化合物の幾つかは、皮膚を刺激し得る。

出願人は、クマリン誘導体から誘導され得る化合物（但し、クマリン誘導体から誘導されるとは限らない。）の使用が、皮膚美白効果をもたらすことを、本発明において発見した。これらの化合物の一般的な化学式及び構造は、以下でさらに詳細に論述されている。レゾルシノール誘導体に似た、ヒドロキシクマリン由来化合物、及び特に４−置換された７−ヒドロキシクマリン由来誘導化合物は、効果的であり、おそらく皮膚に対する刺激が少なく、製造が比較的簡易であることが見出された。これらの化合物は、本明細書において、「クマリン由来レゾルシノール誘導体」と表記される。本発明のクマリン由来レゾルシノール誘導体は、個人的な手入れ、又は、特に皮膚美白のために、これまで使用されていない。

一般式Ｉの化合物及び該化合物を含む組成物は、刺激が低下し、且つ製造が比較的容易であり得る、美容上の利点、特に、皮膚美白効果をもたらす。本発明は、化粧として許容されるビヒクルに加えて、組成物の重量に対して、式Ｉ：

（Ｒ_１及び／又はＲ_２の一方又は両方が、水素（Ｈ）；直鎖又は分岐の、飽和又は不飽和の、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、アルケニル、アシル又はヘテロアルキル（例えば、好ましくは、アルコキシ）基を表す。）
の化合物を、０．０００００１ないし５０重量％含む組成物を使用する、皮膚美白の美容方法を提供する。好ましくは、Ｒ_１及び／又はＲ_２の一方又は両方が、水素（Ｈ）；直鎖又は分岐、飽和又は不飽和の、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル又はアシル基を表す。より好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２の両方が水素を表し、並びに
Ｒ^３は、直鎖又は分岐の、環式又は非環式の、飽和又は不飽和の、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロアルキル基を表す。好ましくは、Ｒ^３は、アルキル基を表す。より好ましくは、Ｒ_３は、Ｃ_１アルキル基（すなわち、メチル基）を表し；及び
Ｒ_５は、水素原子（Ｈ）又はＲ_４を表す。好ましくは、Ｒ_５は、水素を表す。

Ｒ_４は、直鎖又は分岐の、環式又は非環式の、飽和又は不飽和の、複素原子含有（例えば、フラン、ジヒドロフラン、ピラン）又は非含有の、Ｃ_１−Ｃ_２２アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表す。好ましくは、Ｒ_４は、直鎖又は分岐の、環式又は非環式の、飽和又は不飽和の、Ｃ_１−Ｃ_２２アルキル基を表す。

最も好ましい実施形態では、各Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_５はＨを表すのに対して、Ｒ_３はメチル基を表す。すなわち、本明細書の式ＩＩの化合物。

これらの４−メチル７−ヒドロキシクマリン由来化合物、又はクマリン由来レゾルシノール誘導体は、４−置換された７−ヒドロキシ−クマリンの触媒的（ニッケル又はパラジウム触媒）水素化後の加水分解によって調製することができる。ヒドロキシ基（Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_５の何れかが、Ｈを表す場合）は、さらに、エステル化によるなど、本分野で公知の方法によってさらに置換され得る。

このように、本発明は、

（Ｒ_３は、直鎖又は分岐の、環式又は非環式の、飽和又は不飽和の、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロアルキル基を表し；
Ｒ_４は、直鎖又は分岐の、環式又は非環式の、飽和又は不飽和の、複素原子含有又は非含有の、Ｃ_１−Ｃ_２２アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表す。）を含む、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びこれらの混合物からなる群から選択される一般式を有する化合物を作製する方法を提供する。

該方法は、さらに、一般式Ｉ：

（Ｒ_１及び／又はＲ_２の一方又は両方が、水素（Ｈ）；直鎖又は分岐の、飽和又は不飽和の、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、アルケニル、アシル又はヘテロアルキル基を表す。）
の化合物を与えるために、フェニル環の１，３−ヒドロキシ位の置換を含み得る。

組成物中には、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ酸、ヒドロキノン、ｔ−ブチルヒドロキノン、ビタミンＣ誘導体、二酸、レチノイド；レゾルシノール誘導体、及びこれらの混合物など、さらなる皮膚有益剤を含めることができる。有機及び無機日焼け止め剤も、含めることができる。

クマリン誘導体から誘導され得る化合物（但し、クマリン誘導体から誘導される化合物に限定されない。）の使用は、皮膚美白効果をもたらす。これらの化合物の一般的な化学式及び構造は、以下でさらに詳細に論述されている。４−置換された７−ヒドロキシクマリン由来化合物は、効果的な化粧剤、特に皮膚美白剤であることが見出され、製造が比較的簡易である。

本明細書において使用される「化粧組成物」という用語は、ヒトの皮膚に局所適用するための組成物を記載するものとする。

本明細書において使用される「皮膚」という用語には、顔、首、胸、背中、腕、脇、手、足及び頭皮上の皮膚が含まれる。

実施例を除き、又は反対の表示が明記されている場合を除き、材料の量又は反応の条件、材料の物理的特性及び／又は使用を表示する本明細書中の全ての数字は、「約」という用語によって修飾されているものと理解すべきである。全ての量は、別段の記載がなければ、組成物の重量に対する量である。

濃度の任意の範囲を指定する際には、ある上限濃度は、これより低い任意の濃度を伴い得ることに留意すべきである。

疑いを回避するために、「含む」という単語は、含むことを意味し、必ずしも、からなる、又はから構成されることを意味しない。換言すれば、列記されている工程又は選択肢が、排他的である必要はない。

皮膚美白剤
本発明は、一般式Ｉの化合物、該化合物を含む組成物、及び特に、皮膚美白剤としてのこれらの化粧的使用に関する。前記組成物及び方法の具体的な利点は、他の皮膚美白化合物より（類似の構造を有する皮膚美白化合物でさえ）、一般式Ｉの化合物が皮膚に対する刺激性を低くすることができ、比較的製造が容易であるということである。

最も好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物：

によって表される。

この最も好ましい実施形態（本明細書では、４−メチル７−ヒドロキシクマリン由来化合物又はクマリン由来レゾルシノール誘導体と称される。）は、４−メチル７−ヒドロキシ−クマリンの触媒的（ニッケル又はパラジウム触媒、好ましくは炭素基剤上のＰｄ、すなわち、Ｐｄ／Ｃ）水素化後の加水分解によって調製することができる。ヒドロキシ基は、エステル化によるなど、本分野で公知の方法によってさらに置換され得る。前記化合物を誘導する他の方法も利用することができ、本発明は、調製方法によって限定されない。

前記組成物は、一般的に、組成物の重量に対して、一般式Ｉのクマリン由来化合物を、０．０００００１ないし５０％含有する。式ＩＩの化合物が好ましい。クマリン由来化合物の量は、化粧組成物の総量の、好ましくは０．００００１重量％ないし１０重量％、より好ましくは０．００１ないし７重量％、最も好ましくは０．０１ないし５重量％の範囲である。

さらなる皮膚有益剤を、本方法にとって有用な組成物中に含めることができる。有機及び無機日焼け止め剤も、含めることもできる。

プロセス
合成の手順
１．４−置換された−７−ヒドロキシクマリンの水素化

一般的な手順
高圧反応容器に、適切な溶媒（例えば、酢酸、アルコール、有機溶媒及びこれらの混合物）中の、一般式Ａの化合物（４−置換された−７−ヒドロキシクマリン（好ましくは、４−アルキル−７−ヒドロキシクマリン））を充填し、触媒（例えば、適切なマトリックスに付着されたＰｄ及び／又はＮｉ及びこれらの混合物などの同種又は異種の触媒）を添加する。前記反応器を水素で加圧し（例えば、６９０ｋＰａないし５．５ＭＰａ［１００ないし８００ｐｓｉ］）、適切な分析方法（例えば、ＴＬＣ、ＧＣ、ＬＣ、水素消費及びこれらの組み合わせ）を用いてモニターした場合に、４−置換された−７−ヒドロキシクマリン（好ましくは、４−アルキル−７−ヒドロキシクマリン）の完全な消費が観察されるまで、２５℃以上（例えば、２５℃ないし６０℃）で撹拌する。不溶性支持体（例えば、Ｃｅｌｉｔｅ^ＴＭ、シリカゲル及びこれらの組み合わせ）を通して、反応混合物をろ過し、減圧下で溶媒を除去し、例えば、再結晶、蒸留及びこれらの組み合わせなどの精製方法を用いて生成物を精製する。

具体的な手順／好ましい実施形態：
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−メチルクマリン（Ｂ１）
Ｐａｒｒ水素添加装置（１Ｌ）に、７−ヒドロキシ−４−メチルクマリン、すなわち、式Ａ１の化合物、（６０ｇ、０．３４ｍｏｌ）及び酢酸（３５０ｍＬ）を充填した。酢酸（１５０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（６．０ｇ）の懸濁液を添加し、前記反応器を密封し、脱気し、窒素をパージ（４×）した。水素を用いて、２．２ＭＰａ（３２０ｐｓｉ）まで反応器を加圧し、３０℃で１６時間撹拌したが、この時点では、水素は全く消費されておらず、出発材料を消費して生成物がきれいに形成されることが、ＴＬＣ（４％メタノール：クロロホルム）によって示された。反応器を排気し、窒素をパージし、前記混合物をＣｅｌｉｔｅ^ＴＭに通してろ過した。溶媒を除去して、白色固体（６０．５ｇ、１００％）を得た。酢酸エチル：ヘキサンからの再結晶によって、純粋な生成物が白色固体として得られた。融点１０９−１１０℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ１．１９（ｄ，ＪＪ＝６．７，３Ｈ），２．５２（ｄｄ，ＪＪ＝１５．９，７．３，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，ＪＪ＝１５．９，５．５，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，ＪＪ＝２．４，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，ＪＪ＝８．２，２．４，１Ｈ），７．１０（ｄ，ＪＪ＝８．２，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ）；^１３Ｃ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ１９．８４，２７．８７，３６．４５，１０３．１７，１１１．３８，１１８．２９，１２７．１７，１５１．４５，１５７．１７，１６８．１１；ｍ／ｚ（ＥＩ；ＴＭＳ誘導化；Ｍ^＋）２５０；ＩＲ（ｎｅａｔ；ｃｍ^−１）３３７９．６，２９６９．２，２９３０．２，２８７１．５，１７４８．０，１６３０．７，１６０１．４，１５１８．４，１４５４．８９，１３５２．３，１２８３．９，１２４９．７，１２３９．９，１１５２．０，１１１７．８，１０７８．７，１０２０．１，９９５．７，９４２．０，８５４．０，８１４．９。

ＩＩ．４−置換された−３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシクマリンの加水分解

一般的な手順
一般式Ｂの化合物、すなわち、４−置換された−３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシクマリンを、水の中に懸濁し、水酸化物イオン均等物試薬（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ポリマー結合された炭酸塩及びこれらの組み合わせ）を添加する。出発材料が完全に消費されるまで、適切な分析方法（例えば、ＴＬＣ、ＧＣ、ＬＣ及びこれらの組み合わせ）を用いて、反応をモニターする。反応混合物を冷却し（例えば、０ないし１０℃の温度）、溶液のｐＨが１以下に達するまで、水素イオン均等物試薬（例えば、塩酸）で酸性化する。適切な有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル）を用いて溶液を抽出し、不溶性の乾燥剤（例えば、硫酸ナトリウム）を用いて有機層を乾燥し、ろ過し、溶媒を除去する。例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー又はこれらの組み合わせなどの精製方法を用いて、生成物を精製する。

具体的な手順／好ましい実施形態
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−酪酸（一般式ＩＩの化合物）
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−メチルクマリン（式Ｂ１の化合物）（８．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の水中（４０ｍＬ）懸濁液に、水酸化ナトリウム（５．０Ｍ、２７ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を室温（２０℃）で添加し、得られた溶液を２０分間撹拌した。この時点で、出発材料を消費して、生成物がきれいに形成されることが、ＴＬＣ（４％メタノール：クロロホルム）によって示された。溶液を５℃まで冷却し、添加全体を通じて、温度を常に１５℃未満に保ちながら、ｐＨが１未満になるように、濃ＨＣｌを用いて慎重に酸性化した。ジエチルエーテル（４×１００ｍＬ）で溶液を抽出し、飽和ＮａＣｌ（４×５０ｍＬ）で有機層を洗浄し、一つにまとめ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を除去して、薄いオレンジ色の油を得た。シリカゲルの短いパッドを通してろ過することによってさらに精製し、酢酸エチルで溶出することによって、純粋な生成物を白色固体として得た（８．３ｇ、９４％）。融点９２−９４℃；^１ＨＮＭＲ（（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ１．１３（ｄ，ＪＪ＝７．０，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，ＪＪ＝１５．０，８．９，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，ＪＪ＝１５．５，７．３，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，ＪＪ＝８．２，２．４，１Ｈ），６．２８（ｄ，ＪＪ＝２．４，１Ｈ），６．８４（ｄ，ＪＪ＝８．２，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ２０．３９，２８．９７，４１．０，１０２．５８，１０６．０１，１２２．５５，１２７．２７，１５５．１９，１５６．１８，１７３．７４；ｍ／ｚ（ＥＩ；ＴＭＳ誘導化：Ｍ^＋）４１２；ＩＲ（ｎｅａｔ；ｃｍ^−１）３３６０．１，２９７４．１，２９３５．１，２８７６．４，１７４８．０，１７１３．８，１６２５．９，１６０６．３，１５１８．４，１４５９．８，１３８１．６，１３４７．４，１２８３．９，１２５４．６，１２３９．９，１１５６．９，１１１７．８，１０２５．０，９８１．０，９３７．１，８４９．１，８１０．１。

ＩＩＩ．４−置換された−３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシクマリンのエステル化

一般的な手順
一般式Ｂの化合物、すなわち、４−置換された−３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシクマリンを、選択したアルコール中に溶解するか、又は該クマリンとアルコールを適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中に溶解する。酸触媒を添加し（例えば、硫酸、酸性樹脂又はこれらの組み合わせ）、出発材料が完全に消費されるまで、適切な分析方法（例えば、ＴＬＣ、ＧＣ、ＬＣ又はこれらの組み合わせ）を用いて、反応をモニターする。穏やかな塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液）を用いて、この反応混合物を（４ないし７のｐＨになるように）部分的に中和し、適切な有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル）と水の間に分配した。不溶性の乾燥剤（例えば、硫酸ナトリウム）を用いて、有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー及び／又はこれらの組み合わせなどの精製方法を用いて、生成物を精製する。

具体的な手順／好ましい実施形態：
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−酪酸メチル（Ｄ１）
メタノール（１Ｌ）中の７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−メチルクマリン（Ｂ１）（７５．８ｇ、４３０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（１．２ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、この溶液を１６時間撹拌した。この時点で、出発材料を消費して、生成物がきれいに形成されることが、ＴＬＣ（８％メタノール：クロロホルム）によって示された。７％ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）を用いて、溶液を中和し、溶媒（７５０ｍＬ）の大半を減圧下で除去した。溶液を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３：飽和ＮａＣｌ（１：１、２００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を除去して、オレンジ色の油を得た。シリカゲルの短いパッドを通してろ過することによってさらに精製し、クロロホルム中の５％メタノールで溶出することによって、純粋な生成物を薄いオレンジ色のゲルとして得た（８７ｇ、９８％）。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ１．１３（ｄ，ＪＪ＝７．０，３Ｈ），２．４２（ｄｄ，ＪＪ＝１５．０，８．９，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，ＪＪ＝１５．０，５．８，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），６．１５（ｄｄ，ＪＪ＝８．６，２．４，１Ｈ），６．２８（ｄ，ＪＪ＝２．４，１Ｈ），６．８４（ｄ，ＪＪ＝８．２，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ２０．１６，２９．０９，４０．７７，５１．００，１０２．５５，１０６．０２，１２２．０９，１２７．０４，１５５．１８，１５６．２７，１７２．５５；ｍ／ｚ（ＥＩ；ＴＭＳ誘導化；Ｍ^＋）３５４；ＩＲ（ｎｅａｔ；ｃｍ^−１）３３８４．５，２９６９．３，１７０８．９，１６２１．０，１６０６．３，１５１８．４，１４５４．９，１３６７．０，１３０３．５，１２２０．４，１１６６．７，１１０８．１，９７６．２，８３９．４，８１０．１。

必要に応じて使用される皮膚有益剤
好ましい化粧組成物は、本発明の方法に従って、ヒトの皮膚に適用するのに適している化粧組成物であり、該組成物は、必要に応じて、しかし、好ましくは、クマリン由来化合物に加えて皮膚有益剤を含む。

さらなる適切な皮膚有益剤には、老化防止剤、しわ減少剤、皮膚美白剤、にきび抑制剤及び皮脂抑制剤が含まれる。これらの例には、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ酸、ヒドロキノン、ｔ−ブチルヒドロキノン、ビタミンＣ誘導体、二酸、レチノイド；ベツリン酸；アラントイン、胎盤抽出物；及びその他のレゾルシノール誘導体が含まれる。

化粧として許容される担体
化粧として許容されるビヒクルは、組成物が皮膚に適用されたときに皮膚有益成分の配分を促進するために、前記組成物中の皮膚有益成分のための、希釈剤（ｄｉｌｕｔａｎｔ）、分散剤又は担体として作用し得る。

ビヒクルは、水性、無水又はエマルジョンとすることができる。好ましくは、前記組成物は水性又はエマルジョン、特に油中水又は水中油エマルジョン、好ましくは水中油エマルジョンである。水は、存在する場合、化粧組成物の重量に対して、５から９９％まで、好ましくは２０から７０％まで、最適には４０ないし７０％を変動し得る量であり得る。

水の他に、比較的揮発性の溶媒も、本発明の組成物内で担体としての役割を果たし得る。最も好ましいのは、一価のＣ_１−Ｃ_３アルカノールである。これらには、エチルアルコール、メチルアルコール及びイソプロピルアルコールが含まれる。一価のアルカノールの量は、化粧組成物の１から７０重量％まで、好ましくは１０から５０重量％、最適には１５ないし４０重量％の範囲であり得る。

皮膚軟化材料も、化粧として許容される担体として役割を果たし得る。これらは、シリコーン油及び合成エステルの形態であり得る。皮膚軟化剤の量は、化粧組成物の０．１から５０重量％まで、好ましくは１と２０重量％の任意の範囲であり得る。

シリコーン油は、揮発性及び不揮発性の種類に分けることができる。本明細書において使用される「揮発性」という用語は、常温で測定可能な蒸気圧を有する材料を表す。揮発性シリコーン油は、好ましくは、環状ポリジメチルシロキサン又は３から９個まで、好ましくは４から５個までのケイ素原子を含有する直鎖ポリジメチルシロキサンから選択される。直鎖揮発性シリコーン材料は、一般的には、２５℃で５センチストークス（５×１０^−６ｍ^２ｓ^−１）未満の粘度を有するのに対して、環状材料は、典型的には、１０センチストークス（１×１０^−５ｍ^２ｓ^−１）未満の粘度を有する。皮膚軟化剤の材料として有用な不揮発性シリコーン油には、ポリアルキルシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン及びポリエーテルシロキサン共重合体が含まれる。本発明において有用な実質的に不揮発性のポリアルキルシロキサンには、例えば、２５℃で、５００万から２，５００万センチストークス（約５×１０^−６ｍ^２／秒ないし２５ｍ^２／秒）までの粘度を有するポリジメチルシロキサンが含まれる。本発明の組成物において有用な好ましい不揮発性皮膚軟化剤としては、２５℃で１０から４００センチストークス（１×１０^−５ｍ^２／秒ないし約４×１０^−４ｍ^２／秒）の粘度を有するポリジメチルシロキサンがある。

エステル皮膚軟化剤としては、
（１）１０ないし２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニル又はアルキルエステルがある。その例には、ネオペンタン酸イソアラキジル、イソナノン酸イソノニル、ミリスチン酸オレイル、ステアリン酸オレイル及びオレイン酸オレイルが含まれる。

（２）エトキシル化された脂肪アルコールの脂肪酸エステルなどのエーテル−エステル。

（３）多価アルコールエステル。エチレングリコール一及び二脂肪酸エステル、ジエチレングリコール一及び二脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２００−６０００）一及び二脂肪酸エステル、プロピレングリコール一及び二脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール２０００モノオレエート、ポリプロピレングリコール２０００モノステアレート、エトキシル化されたプロピレングリコールモノステアレート、グリセリル一及び二脂肪酸エステル、ポリグリセロール多脂肪エステル、エトキシル化されたグリセリルモノステアレート、１，３−ブチレングリコールモノステアレート、１，３−ブチレングリコールジステアレート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、並びにポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが、優れた多価アルコールエステルである。

（４）蜜蝋、鯨蝋、ミリスチル酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル及びベヘン酸アラキジルなどの蝋エステル。

（５）ステロールエステル、コレステロール脂肪酸エステルがその例である。

１０から３０個までの炭素原子を有する脂肪酸も、本発明の組成物のための化粧として許容される担体として含めることができる。このカテゴリーの例は、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキドン酸、ベヘン酸及びエルカ酸である。

多価アルコール型の保湿剤は、本発明の組成物中で、化粧として許容される担体として使用することもできる。保湿剤は、皮膚軟化剤の有効性を増加させる上で役に立ち、落屑を減少させ、蓄積した鱗屑の除去を刺激し、皮膚感触を改善する。典型的な多価アルコールには、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びそれらの誘導体、ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、エトキシル化されたグリセロール、プロポキシル化されたグリセロール及びこれらの混合物など、グリセロール、ポリアルキレングリコール、より好ましくはアルキレンポリオール、及びこれらの誘導体が含まれる。最高の結果を得るために、保湿剤は、好ましくは、プロピレングリコール又はヒアルロン酸ナトリウムである。保湿剤の量は、化粧組成物の重量に対して、０．５から３０％まで、好ましくは１ないし１５％の任意の範囲であり得る。

本発明に係る組成物の化粧として許容される担体の一部として、濃縮剤も使用することができる。典型的な濃縮剤には、架橋されたアクリル酸エステル（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９８２）、疎水的に修飾されたアクリル酸エステル（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ１３８２）、セルロース誘導体及び天然のゴムが含まれる。有用なセルロース誘導体としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース及びヒドロキシメチルセルロースがある。本発明に適した天然のゴムは、グアー、キサンタン、スクレロチウム、カラギーナン、ペクチン及びこれらのゴムの組み合わせが含まれる。濃縮剤の量は、化粧組成物の重量に対して、０．０００１から５％まで、通常は０．００１から１％、最適には０．０１から０．５％の範囲であり得る。

総合して、水、溶媒、シリコーン、エステル、脂肪酸、保湿剤及び／又は濃縮剤は、化粧組成物の重量に対して、１から９９．９％まで、好ましくは８０から９９％までの量で、化粧として許容される担体を構成するであろう。

使用される乳化剤の平均親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）に大きく依存して、油中水エマルジョン又は水中油エマルジョンの何れかを与えるために、乳化剤と一緒に、油及び油性材料が存在し得る。

界面活性剤も、本発明の化粧組成物中に存在し得る。界面活性剤の総濃度は、組成物の重量に対して、０．１から４０％まで、好ましくは１から２０％まで、最適には１から５％までの範囲であり得る。界面活性剤は、陰イオン性、非イオン性、陽イオン性及び両性活性物質からなる群から選択され得る。特に好ましい非イオン性界面活性剤は、疎水性物質１モル当たりエチレンオキシド又はプロピレンオキシド２から１００モルまでと縮合されたＣ_１０−Ｃ_２０脂肪アルコール又は酸疎水性物質；アルキレンオキシド２から２０モルまでと縮合されたＣ_２−Ｃ_１０アルキルフェノール；エチレングリコールの一及び二脂肪酸エステル；脂肪酸モノグリセリド；ソルビタン、一及び二−Ｃ_８−Ｃ_２０脂肪酸；ブロック共重合体（エチレンオキシド／プロピレンオキシド）；及びポリオキシエチレンソルビタン並びにこれらの混合物を有する非イオン性界面活性剤である。アルキルポリグリコシド及び糖類脂肪アミド（例えば、メチルグルコンアミド）も、適切な非イオン性界面活性剤である。

好ましい陰イオン性界面活性剤には、石鹸、アルキルエーテル硫酸塩及びスルホン酸塩、アルキル硫酸塩及びスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル及びジアルキルスルホコハク酸塩、Ｃ_８−Ｃ_２０アシルイセチオン酸塩、アシルグルタミン酸塩、Ｃ_８−Ｃ_２０アルキルエーテルリン酸塩及びこれらの組み合わせが含まれる。

必要に応じて使用される成分
本発明の化粧組成物中には、可塑剤；カラミン；抗酸化剤；キレート剤；及び日焼け止め剤を必要に応じて添加することができる。

他の補助微量成分も、化粧組成物中に取り込むことができる。これらの成分は、着色剤、色素、乳白剤及び香料を含み得る。これらの他の補助微量成分の量は、前記組成物の重量に対して、０．００１％から最大２０％の任意の範囲とすることができる。

日焼け止め剤日焼け止め剤として使用する場合、金属酸化物を、単独で、又は混合物中で、及び／又は有機日焼け止め剤と組み合わせて使用することができる。有機日焼け止め剤の例には、下表に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。

化粧組成物中の有機日焼け止め剤の量は、好ましくは、０．１重量％ないし１０重量％、より好ましくは、１重量％ないし５重量％の範囲である。好ましい有機日焼け止め剤は、有効性及び市販性のため、ＰＡＲＳＯＬ^ＴＭＭＣＸ及びＰＡＲＳＯｌ^ＴＭ１７８９である。

組成物の使用
本発明の方法は、主として、皮膚の美白を行うため、皮膚中の色素沈着の程度を軽減するため、及び／又は肌の色合いを均一にするために、ヒトの皮膚に局所適用するためのパーソナルケア製品を使用することを目的とする。

使用時には、適切な容器又は塗布器から、組成物の少量、例えば、１から５ｍＬまでを、皮膚の露出された領域に適用し、必要であれば、次いで、手又は指又は適切な装置を用いて、皮膚の上に広げ、及び／又は皮膚の中に塗り込む。

製品形態及び梱包
本発明の化粧組成物は、４，０００から１０，０００ｍＰａｓまでの粘度（２０℃で）を有するローションとして、１０，０００から２０，０００ｍＰａｓまでの粘度（２０℃で）を有する液体クリームとして、又は２０，０００から１００，０００ｍＰａｓまで若しくはこれ以上の粘度（２０℃で）を有するクリームとして、調合することが可能である。その粘度及び消費者による意図した使用に適合させるために、組成物は、適切な容器中に梱包することが可能である。例えば、ローション又は液体クリームは、瓶又は回転ボール式塗布器又は噴射剤によって駆動されるエアロゾル装置又は指による操作に適したポンプが装着された容器中に詰めることが可能である。組成物がクリームである場合には、単に、チューブ又は蓋のあるジャーなどの変形しない瓶又は圧搾容器中に保存することが可能である。組成物が固体又は半固体のスティックである場合には、手動で又は機械的に組成物を排出し、又は押し出すための適切な容器中に詰めることができる。

本発明は、従って、本明細書に定義されている化粧として許容される組成物を含有する、密閉された容器も提供する。

以下の実施例は、本発明を実施する最良の形態を説明するために、本発明の原理を例示することを目的とし、限定を目的とするものではない。

（実施例１）
以下に記載されている実施例を通じて、本実施例に記載されている手順に従って調製された以下の化合物を使用した。

以下のように、本発明に係るクマリン由来レゾルシノール化合物を調製するための出発材料として、式Ａ１の化合物（本明細書では、４−メチル７−ヒドロキシクマリンと称される。）を使用した。

（実施例２）
本発明の範囲に属する化粧組成物を調製した。

撹拌しながら、相Ａ成分を７０ないし８５℃に加熱することによって、下表に示されている基礎製剤を作製した。撹拌しながら、７０ないし８５℃になるまで、別の容器中で相Ｂ成分を加熱した。次いで、両相を７０ないし８５℃に保ちながら、相Ａを相Ｂに添加した。該混合物を、少なくとも１５分間、７０ないし８５℃で撹拌した後、冷却した。

（実施例３）
本発明の範囲に属するさらなる化粧組成物を調製した。

実施例３の組成物は、以下のように調製した。

１．相Ａを８０℃まで加熱する
２．別の容器中で、相Ｂを７５℃まで加熱する
３．ＢをＡに添加し、加熱を停止して、３０分間混合する
４．５０℃で、相Ｃを添加し、１０分間混合する。

（実施例４−１１）
本発明の範囲に属する、本発明の方法において有用なさらなる組成物の群が調製され、下表に列記されている。本組成物は、実施例３に記載されている方法を用いて調製した。

（実施例１２）細胞に基づいたアッセイ
本実施例は、前記方法に従い、皮膚美白剤として、４−メチル７−ヒドロキシクマリン由来レゾルシノール化合物を使用することの皮膚美白効果を示す。本実験は、細胞に基づいたアッセイを用いて実施した。

皮膚美白剤の効果を評価するために、Ｂ１６マウス悪性黒色腫細胞を以下の実験で使用した。９６ウェルマイクロタイタープレート中に、５０００細胞／ウェルの密度で、Ｂ１６細胞を播種し、１０％のウシ胎児血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するダルベッコ変法イーグル培地（フェノールレッドなし）中、３７℃で、５％ＣＯ_２の存在下で、一晩培養した。２４時間後、この培地を、前記処置を含有する新鮮な増殖培地と交換した。全ての培養物を７２時間インキュベートし、この時点で、対照処理中にはメラニンを見ることができた。メラニン含有培地を、きれいな９６ウェルプレートに移し、５３０ｎｍでの吸光度を読み取ることによって定量した。メラニンの減少が細胞毒性の結果でないことを確かめるために、乳酸脱水素酵素レベルの測定によって、細胞の生存性を評価した。

上に一覧されている結果から、本発明のクマリン由来レゾルシノール化合物が、４−エチルレゾルシノールと概ね同じ程度まで、メラニン合成を抑制するように見える。

（実施例１３）マッシュルームチロシナーゼアッセイ
マッシュルームチロシナーゼ阻害は、メラニン合成の減少の指標であり、これによって、皮膚美白効果を示す。本実験は、本発明のクマリン由来レゾルシノール誘導体の効力を示す。

リン酸緩衝液１５０μＬ（１００ｍＭ、ｐＨ７．０）、Ｌ−ＤＯＰＡ１０μＬ（Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、１０ｍＭ）、及び皮膚美白剤２０μＬ（対照であるエタノール中に溶解された。）を、９６ウェルプレートの各ウェル中に添加した。４７５ｎｍのバックグラウンド吸光度の最初の測定に続き、マッシュルームチロシナーゼ２０μＬ（ＳｉｇｍａＴ−７７５５；６０５０単位／ｍＬ）を添加し、室温でインキュベートした。

以下の時点：０、２、４及び６．５分に、４７５ｎｍで、吸光度を読み取った。このデータを、４７５ｎｍ吸光度対時間（分）としてプロットし、線の勾配を算出する（ΔＡｂｓ４７５ｎｍ／分）。値は、それぞれの非処理エタノール対照反応のパーセントとして表されている。

データは、式ＩＩ及びＤ１のクマリン由来化合物が、４−エチルレゾルシノールと実質的に同程度に効果的であり、両化合物が優れた皮膚美白効果を有することを示している。本発明の化合物をそれから得ることができる７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−メチルクマリン（Ｂ１）化合物は、マッシュルームチロシナーゼアッセイによって測定したところによれば、皮膚美白にあまり効果的でない。

Claims

一般式Ｉ

（Ｒ_１及び／又はＲ_２の一方又は両方が、水素（Ｈ）を表し；直鎖又は分岐の、飽和又は不飽和の、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、アルケニル、アシル又はヘテロアルキル基を表し；
Ｒ_３は、直鎖又は分岐の、環式又は非環式の、飽和又は不飽和の、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロアルキル基を表し；
Ｒ_５は、水素原子（Ｈ）又はＲ_４を表し：
Ｒ_４は、直鎖又は分岐の、環式又は非環式の、飽和又は不飽和の、複素原子含有又は非含有の、Ｃ_１−Ｃ_２２アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表す。）
の化合物。
Ｒ_１及びＲ_２の両方が水素を表す、請求項１に記載の化合物。
前記化合物が、式ＩＩ：

の化合物である、請求項２に記載の化合物。
前記化合物が、４−メチル７−ヒドロキシクマリン由来レゾルシノール誘導体である、請求項１ないし３の何れかに記載の化合物。
ａ．請求項１ないし４の何れか一項に記載の化合物の０．０００００１ないし５０重量％と、
ｂ．化粧として許容される担体と、
を含む、化粧組成物。
前記化合物が前記組成物の０．００００１％ないし１０重量％を占める、請求項５に記載の化粧組成物。
前記化合物が前記組成物の０．００１％ないし７重量％を占める、請求項６に記載の化粧組成物。
前記化合物が前記組成物の０．０１％ないし５重量％を占める、請求項７に記載の化粧組成物。
前記組成物が日焼け止め剤をさらに含む、請求項５ないし８の何れか一項に記載の化粧組成物。
前記日焼け止め剤が微粉化された金属酸化物である、請求項９に記載の化粧組成物。
前記日焼け止め剤が、ベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４、ベンゾフェノン−８、ＤＥＡ、メトキシ桂皮酸エステル、ジヒドロキシプロピル−ＰＡＢＡエチル、ＰＡＢＡグリセリル、ホモサラート、アントラニル酸メチル、オクトクリレン、ジメチルＰＡＢＡオクチル、メトキシ桂皮酸オクチル（ＰＡＲＳＯＬ^ＴＭＭＸＣ）、サリチル酸オクチル、ＰＡＢＡ、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸、サリチル酸ＴＥＡ、３−（４−メチルベンジリデン）−ショウノウ、ベンゾフェノン−１−、ベンゾフェノン−２、ベンゾフェノン−６、ベンゾフェノン−１２、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、ブチルメトキシジベンゾイルメタン（ＰＡＲＳＯＬ^ＴＭ１７８９）、エトクリレン及びこれらの混合物からなる群から選択される有機日焼け止め剤である、請求項９に記載の化粧組成物。
前記組成物が、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ酸、ヒドロキノン、ｔ−ブチルヒドロキノン、ビタミンＣ誘導体、二酸、レチノイド、レゾルシノール誘導体及びこれらの混合物からなる群から選択される皮膚有益剤をさらに含む、請求項５ないし１１の何れか一項に記載の化粧組成物。
請求項５ないし１２の何れか一項に記載の組成物を皮膚に適用することを含む、皮膚美白の美容方法。
皮膚美白のための、請求項１ないし４の何れか一項に記載の化合物の使用。
一般式Ａ

（Ｒ_３は、直鎖又は分岐の、環式又は非環式の、飽和又は不飽和の、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロアルキル基を表す。）の化合物を、触媒の存在下で、水素と反応させる工程を含む、
一般式Ｂ

の化合物を作製する方法。
（ｉ）請求項１５に記載の方法によって、式Ｂの化合物を作製する工程と；次いで、
（ｉｉ）前記式Ｂの化合物を、水酸化物イオン均等物と反応させる工程と；次いで、
（ｉｉｉ）水素イオン均等物で酸性化する工程と；
を含む、一般式Ｃ

の化合物を作製する方法。
（ｉ）請求項１５に記載の方法によって、式Ｂの化合物を作製する工程と；次いで、
（ｉｉ）前記式Ｂの化合物を、式Ｒ_４ＯＨ（Ｒ_４は、直鎖又は分岐の、環式又は非環式の、飽和又は不飽和の、複素原子含有又は非含有の、Ｃ_１−Ｃ_２２アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表す。）を有する化合物と反応させる工程と；
を含む、一般式Ｄ

の化合物を作製する方法。
（ｉ）請求項１６に記載の方法によって一般式Ｃを有する化合物を作製する工程、又は請求項１７に記載の方法によって一般式Ｄを有する化合物を作製する工程と；次いで、
（ｉｉ）前記一般式Ｃ又はＤを有する化合物のフェニル環の１−ヒドロキシ位、３−ヒドロキシ位、又は１及び３−ヒドロキシ位の両方を置換する工程と、
を含み、
Ｒ_１及びＲ_２の両方が、直鎖若しくは分岐の、飽和若しくは不飽和の、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、アルケニル、アシル若しくはヘテロアルキル基を表し、又はＲ_１及びＲ_２の一方が水素原子（Ｈ）を表し、Ｒ_１及びＲ_２の他方が、直鎖若しくは分岐の、飽和若しくは不飽和の、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、アルケニル、アシル又はヘテロアルキル基を表す、
一般式（Ｉ）

（Ｒ_５は、水素原子（Ｈ）又はＲ_４を表す。）
の化合物を作製する方法。